瑞格列奈片的制备和质量标准研究

1、瑞格列奈片的制备和质量标准研究【关键词】瑞格列奈片;正交试验;HPL;含量测定;质量标准Keyrds:repaglinidetablets;rthgnalarraytest;HPL;ntentdeterinatin;qualitystandard瑞格列奈(repaglinide,RG)是由德国诺和诺德公司于1998年在美国率先上市的治疗型糖尿病的一线口服降糖药1，可在患者体内模拟生理性胰岛素分泌，有效控制餐后血糖，具有吸收快、起效快、作用时间短、不增加患者体重、平安性高的特点。瑞格列奈具有广阔的市场前景，据文献报道其用药频度占据降糖药中的第二位2，用药频率增速在常用口服降糖药中居首位3。由于瑞

2、格列奈的专利保护刚刚到期，市场长期被进口的瑞格列奈片主导，国内仅有一家药厂在我国受理瑞格列奈专利前抢先仿制。目前国内还没有瑞格列奈剂型研究的文献报道。瑞格列奈在水中几乎不溶，药物体外溶出度差，导致其生物利用度低4。本文采用正交试验以溶出度为主要指标，挑选瑞格列奈片的最正确处方组成，同时由于瑞格列奈片的规格为0.5g片-1，按照中国药典要求，以含量、含量均匀度、溶出度为指标，建立其质量标准。1仪器与试药1.1仪器1.2试药2方法与结果2.1片剂制备将辅料(硬脂酸镁除外)，分别过100目筛，混匀，再与原料药等量递增混匀，参加适量的水制软材，过24目筛制粒，60枯燥3h，再参加质量分数0.5%的硬脂

3、酸镁，混匀、整粒，采用直径为6.5的平冲压片，片重100g。每片含瑞格列奈0.5g。广东药学院学报第25卷第6期丁钢,等.瑞格列奈片的制备和质量标准研究2.2处方设计5在预试验的根底上，选择填充剂(A)、黏合剂(B)、崩解剂()为考察因素，采用L9(34)正交表设计试验，以硬度(x1)、溶出度(x2)及外观(x3)为考察指标进展综合评分，评分标准：5分(硬度2.93.2kg，溶出度90%，外观比拟光洁)，4分(硬度2.62.9kg或3.23.5kg，溶出度75%90%，外观光洁)，3分(硬度2.32.6kg或3.53.8kg，溶出度60%75%，外观平整)，2分(硬度2.02.3kg或3.84

4、.1kg，溶出度45%60%，外观稍显粗糙)，1分(硬度1.72.0kg或4.14.4kg，溶出度30%45%，外观比拟粗糙)，0分(硬度1.7或4.4kg，溶出度30%，外观非常粗糙);综合各因素权重得到综合分y=0.2x1+0.6x2+0.2x3。验证试验：按正交试验挑选出的最正确处方压制片剂，经溶出度试验，测得3个批号的瑞格列奈片的30in时的累积溶出率为(98.251.78)%，确定该处方为瑞格列奈片的处方。2.3含量测定方法学的建立2.3.1溶液的制备2.3.1.1对照品溶液精细称取瑞格列奈对照品20g，置100L容量瓶中，加甲醇超声溶解并稀释至刻度，摇匀，得对照品储藏液。取对照品储

5、藏液2.5L，置10L容量瓶中，参加流动相稀释至刻度，摇匀，即得对照品溶液。2.3.1.2供试品溶液取瑞格列奈片20片，精细称定，研细，精细称取适量(相当于瑞格列奈2.5g)置50L容量瓶中，加流动相至刻度，超声15in溶解，0.45微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液即得。2.3.3标准曲线及线性范围精细吸劝2.3.1.1项中的对照品储藏液0.5、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0L，分别置10L容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，按上述色谱条件测定峰面积，以峰面积(A)为纵坐标，以质量浓度()为横坐标进展线性回归，得回归方程：A=0.1828+0.0544，r=1.0000，说明

6、瑞格列奈质量浓度在9.90599.05gL-1范围内与峰面积呈良好线性关系。2.3.4精细度试验取对照品溶液(50gL-1)，连续进样6次，记录峰面积。结果峰面积的RSD值为0.30%，说明仪器精细度良好。2.3.5稳定性试验劝2.3.1.2项的供试品溶液(50gL-1)分别于日内测定5次和连续5d测定，结果日内RSD值为0.28%,日间RSD值为0.51%，说明供试品溶液稳定。转贴于论文联盟.ll.2.3.6回收率试验分别精细称取瑞格列奈原料药40.0、50.0、60.0g及按处方配比量相当于瑞格列奈50g相应的辅料，置100L容量瓶中，用流动相稀释至刻度，超声15in溶解，精细移取上清液5

7、L至50L容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，0.45微孔滤膜滤过，分别得质量浓度为40.0、50.0、60.0gL-1的供试品溶液，每个浓度分别平行做3份;另取瑞格列奈对照品同法配制对照品溶液(50gL-1)。按“2.3.2项下色谱条件进样测定，按外标法以峰面积计算回收率，结果见表4。表4瑞格列奈的回收率试验结果2.3.7最低检测限与定量限取空白基线一段，计算其噪音的平均峰高，再将瑞格列奈对照品溶液用流动相稀释至适当浓度，进样20L，使其峰高为噪音的3倍，得最低检测限为2.00ng;使其峰高为噪音的10倍，得定量限为8.00ng。2.4样品含量测定分别取3个不同批号的瑞格列奈各20片，按“2

8、.3.1.2项方法配制供试品溶液;劝2.3.1.1项的对照品溶液;分别测定，按外标法以峰面积分别计算样品中的瑞格列奈的含量，结果测定3个批号样品含量分别为99.32%、101.05%和98.78%，符合规定。2.5样品的含量均匀度测定取瑞格列奈片10片，分别置10L容量瓶中，加流动相至刻度，超声15in，使瑞格列奈溶解，0.45微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液测定含量。按外标法以峰面积分别计算样品中的瑞格列奈的含量，结果含量均匀度A+1.8S=6.8415，符合规定。2.6溶出度测定取瑞格列奈片6片，照溶出度测定法(中国药典2022年版二部附录第三法)，以0.1lL-1盐酸溶液100L为溶出

9、介质，转速50rin-1，依法操作，30in时取样，滤过得供试品液;取瑞格列奈对照品适量，加0.1lL-1盐酸溶液配制对照品溶液(5gL-1);按照“2.3.2色谱条件测定，计算瑞格列奈片30in的溶出度。同时，进展自制瑞格列奈片与上市产品(孚来迪)分别在2、5、8、11、15、30in时取样，测定含量，进展溶出曲线的比照，结果见图2。自制瑞格列奈片与上市产品有相似的溶出曲线，并且自制瑞格列奈片对应时间点的累积溶出量高于上市品。3讨论3.1辅料挑选3.2流动相的选择由上可见流动相缓冲盐的pH值对测定结果有较大影响。原因可能是瑞格列奈为弱酸性化合物，其pKa1为4.16，pKa2为6.0110。

10、流动相的缓冲盐的pH值在pH2.5时，瑞格列奈以H2R+形式存在;在pH4.0时，以H2R+和HR2种形式存在;在pH值6.5时，以HR和R-2种形式存在10。而以2种形式存在时，由于极性不同，保存时间不同，随着流动相的洗脱，2种存在形式在色谱柱中被别离，原来的解离平衡被打破，2种存在形式在各自谱带区里再建立新的解离平衡，导致峰拖尾11，造成测定结果重现性差。根据上述分析，本文采用pH2.5的缓冲盐为流动相要优于文献7.8中所用的pH4.0和pH6.5缓冲盐。3.3含量测定溶剂选择试验过程中曾采用国家新药转正标准所用的0.1lL-1盐酸为溶剂溶解提取辅料中的药物，通过回收率试验发现0.1lL-

11、1盐酸难以将药物提取完全(回收率为91.3%)，后改用本文色谱条件中的流动相为溶剂，回收率可到达100.83%(n=9)，原因可能是因为流动相中含70%的甲醇，对溶解度小的瑞格列奈有比拟好的溶解度的缘故。【参考文献】1徐晖，李中东，王宏图.餐时血糖调节剂-瑞格列奈J.中国新药杂志，2001，56(10)：711-713.2王珩洪.2002年2022年我院降糖药利用分析J.中国医院,2022,11(8):72-74.3李文举，姚晖.2001年与2022年常用口服降糖药使用情况比照分析J.国际医药导报，2022，12(7)：72-74.4SUNILKJ,AASTHIA,JAINNK,etal.al

12、iusiliatebasedirspheresfrepaglinidefrflatingdrugdelivery:PreparatinandinvitrharaterizatinJ.JntrllReleas,2022,107:300-309.5龙晓英，杨帆，陈立豪，等.布洛芬口腔崩解片的制备及质量检查J.中国医药工业杂志，2022，35(7)：407-409.6罗R，舍斯基PJ.药用辅料手册.4版.郑俊民，译.北京：化学工业出版社，2022.7国家食品药品监视管理局.S1-(X-318)-2022Z国家药品标准瑞格列奈片S.8姚静，张起明，李桌荣，等.高效液相法测定瑞格列奈片的含量J.药物分析杂志，2022，27(5)：728-729.9TheUnitedStatesPharapEialnventin.TheUnitedStatesPharapEIa31theditinRepaglinideTabletsS.TheBardfTrusteesf