二甲双胍治疗子宫内膜癌的研究进展

1、二甲双胍治疗子宫内膜癌的研究进展 子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）已经成为世界女性第六大好发肿瘤1。在西方国家，EC是最常见的妇科恶性肿瘤，约占女性肿瘤的6%2-3子宫内膜癌患者中约80%诊断时处于期，通常这些病人也通过全子宫切除术治疗4。然而，由于肥胖、月经不规律、慢性无排卵以及多囊卵巢综合症（polycystic ovarian syndrome， PCOS）这些导致子宫内膜癌的因素在年轻女性中的多发，使得子宫内膜癌的发病年龄也逐年下降。Amant F等5的数据表明大约25%的EC患者为绝经前女性，并且有5%的患者发生于40岁之前。子宫切除对于年轻未生育的女性而言意

2、味着完全丧失生育能力6，鉴于年轻女性的生育要求，对于年轻女性子宫内膜癌的治疗，妇产科医生面对一个两难的局面。保留生育功能的治疗对于这部分患者十分的重要。与此同时，随着EC患者的增多，治疗后出现肿瘤复发及远处转移（如盆腔外转移）的患者也逐年增多。再次手术治疗对于这部分患者并不适用，放化疗的有效性有限且预后较差7。这部分患者又该如何治疗？迫切地需要EC治疗的新方法来解决这些问题。EC患者中有75%85%为型子宫内膜样腺癌，其多与内膜长时间无孕激素拮抗的雌激素刺激有关8。孕激素治疗型EC得到了较广泛的应用，也有很多研究证实了孕激素治疗的有效性9-10。然而近年，孕激素治疗子宫内膜癌出现抵抗的现象多有

3、报到且孕激素极少用于治疗非雌激素依赖的型EC。Session等11 2003年报到了经孕激素治疗无效，孕激素抵抗患者，应用胰岛素增敏药物（二甲双胍）后，内膜病变逆转的个案。有研究推荐二甲双胍作为用于年轻有生育要求的内膜癌患者另一长期治疗的药物12。胰岛素增敏剂（二甲双胍）用于EC的保守治疗得到关注，其在多囊卵巢综合症患者子宫内膜癌预防中的应用也有报道，但各研究报道的治疗有效性各异且二甲双胍治疗EC的治疗机制未明。二甲双胍对EC治疗的有效性需要进一步验证，其用于治疗及预防时所用的剂量需要进一步明确，且其治疗机制需要进一步研究，从而有利于二甲双胍在EC治疗中的进一步应用并有利于EC靶向治疗的新方法

4、的开发。一、二甲双胍治疗及预防子宫内膜癌的有效性高胰岛素血症是子宫内膜癌的一个高危因素，尤其在肥胖患者中，由于胰岛素抵抗，为了抑制高血糖，过多的胰岛素被分泌入血。与此相对应的流行病学证据证明至少40%的EC缘于过度的肥胖13。胰岛素本身通过激活胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1 ，IGF-1）促进肿瘤细胞的生长14。双胍类药物改善胰岛素抵抗、降低血胰岛素浓度，因此它的预防和治疗肿瘤的作用引起了重视。Emily等15对2005至2010年间用二甲双胍治疗的患有子宫内膜癌的糖尿病患者与未用二甲双胍治疗的患者开展了一个多中心队列研究，并对二甲双胍治疗的结局

5、，包括：复发间隔（time to recurrence,TTR）、无复发生存期（recurrence free survival，RFS）、总生存期（overall survival，OS），进行了单因素及多因素模型分析。两组患者肿瘤的分期，分级以及辅助治疗的情况均相似。运用二甲双胍治疗的患者RFS及OS得到改善。在对年龄、肿瘤分期、分级、肿瘤组织学及辅助治疗情况进行调整后，Emily等得出以下结论：未用二甲双胍治疗的患者疾病进展及死亡的可能为用二甲双胍治疗者的1.8倍（95% CI: 1.12.9, p = 0.02）并且未用二甲双胍者由于各种原因死亡的总概率为用药者的2.3倍（95%CI:

6、 1.34.2, p = 0.005）；二甲双胍的应用与TTR无关。此项研究表明二甲双胍作为EC治疗的辅助用药以改善患者预后，降低总死亡率。但Emily等的研究是针对糖尿病患者的研究，是否适用于非糖尿病的EC患者需要进一步研究。Nicole等16对蒙蒂菲奥里医疗中心(MMC)/爱因斯坦医学院1999年1月至2009年12月之间的985名子宫内膜癌患者进行了单中心的回顾性队列研究。其中114（12%）名EC患者合并有糖尿病并用二甲双胍治疗，136（14%）名患者合并糖尿病但未用二甲双胍治疗，其余735（74%）名患者未被诊断为糖尿病。结果表明，患有糖尿病并用二甲双胍治疗的患者与其它两组患者比有较

7、好的总生存期（overall survival，OS）。在多因素分析中，对年龄、临床分期、分级、放化疗、血脂水平进行调整后发现，二甲双胍的应用仍与较好的OS显著相关（HR=0.54，95% CI: 0.300.97, p0.04）。因此，进一步提示二甲双胍作为EC辅助治疗的可行性。二甲双胍不仅能改善型EC的预后，而且Rive Sarfstein等17的体外实验证实对于型EC，子宫内膜浆液性癌（Uterine serous carcinoma,USC），二甲双胍作用于IGF通路，诱导USC细胞系的凋亡，抑制该细胞系的增生及迁徙。该研究提示，二甲双胍可能作为USC这类高度侵袭性内膜癌的一种新的有吸

8、引力的治疗方法。二甲双胍用于子宫内膜癌的预防得到了动物实验及个案报到的支持。Erdemoglu等18用二甲双胍成功逆转了小鼠由雌激素诱导的子宫内膜增生。Tas等19证实二甲双胍显著降低了代表内膜增生的各项指标。Shen Z.Q.等20、 Session等11对经孕激素治疗无效，孕激素抵抗的子宫内膜增生患者，应用胰岛素增敏药物（二甲双胍）后，内膜病变逆转的个案报到也证实了二甲双胍用于预防EC的有效性。虽然二甲双胍用于预防和治疗EC的有效性得到了多数回顾性研究、个案报到及体外实验的证实，但仍缺乏临床随机对照实验对该治疗方法的有效性加以证实。二、二甲双胍治疗EC的可能机制 虽然很多学者都在研究二甲双

9、胍治疗EC的机制，但至今没有明确的分子机制得到证实，该治疗机制的明确有利于寻找二甲双胍治疗EC有效性的生物标记物，同时有利于EC靶向治疗的开展。现将二甲双胍治疗子宫内膜癌的可能机制做如下的简述及预测。 1、激活AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase , AMPK）继而抑制mTOR通路过度活化，上调孕激素受体（progesterone receptor, PR） AMPK是一系列生理过程，包括：脂肪酸过氧化；脂肪、蛋白质、胆固醇合成；细胞周期抑制及细胞凋亡等，的主要能量平衡调节因子21。AMPK活性的改变与肿瘤的发生有关。Ya Xie等22用Ishikawa

10、及HEC-1B两个子宫内膜癌细胞系进行了二甲双胍抗肿瘤作用机制的研究。结果表明二甲双胍通过增加AMPK磷酸化，从而显著促进PR的表达；同时检测到二甲双胍降低了p70S6K的磷酸化；这一过程可被AMPK抑制剂阻断。此项研究结果表明二甲双胍促进子宫内膜PR的表达，从而增加孕激素对子宫内膜的作用，这一过程通过激活AMPK继而抑制mTOR通路的过度活化而完成。 2、降低端粒酶活性肿瘤细胞的增生需要通过端粒酶来维持端粒的长度，组织中hTERT mRNA的水平代表了端粒酶的水平及细胞的增生活性23。Cantrell 等23的研究表明在应用二甲双胍后ECC-1及Ishikawa 细胞系中hTERT mRNA

11、的水平均下降，即二甲双胍的使用抑制了端粒酶的活性。然而，是二甲双胍的直接作用使得hTERT mRNA表达下调，还是由于二甲双胍使得细胞周期停滞于G1期，从而使hTERT mRNA水平下降需要进一步的研究证实。 3、诱导带环指域的细胞生长调节因子1（cell growth regulator with ring finger domain 1 , CGRRF1）表达。CGRRF1 在子宫内膜中的存在早有报到，但至今对它的作用仍知之甚少，它可能参与了抑制细胞增生及蛋白泛素华的过程。Qian Zhang 等24通过RT-qPCR及MTT、Western blot技术，对正常及癌变子宫内膜的CGRRF

12、1 mRNA表达及CGRRF1对子宫内膜癌细胞增殖和凋亡的作用进行了研究。结果表明二甲双胍显著诱导CGRRF1在子宫内膜细胞中的表达。细胞实验表明CGRRF1过表达抑制子宫内膜癌细胞增生，CGRRF1的表达缺失与癌变相关。由此可推断，CGRRF1可作为二甲双胍治疗子宫内膜病变有效性的一个新的组织标记物。4、下调乙二醛酶（glyoxalase I，GloI）的表达GloI几乎存在于所有的哺乳动物细胞中，在肿瘤组织中常常存在GloI的过表达。许多研究表明升高的GloI 与肿瘤细胞的化疗抵抗有关。Zhenbo Zhang等25通过MTT、实时PCR、Western blot等方法检测了分别经孕激素、

13、二甲双胍及二者共同处理的不同子宫内膜癌细胞中GloI的表达以及细胞的增生和凋亡情况。结果表明，孕激素抵抗的Ishikawa细胞经过GloI基因敲除后恢复了孕激素敏感性；二甲双胍下调Ishikawa细胞中GloI的表达，抑制肿瘤细胞的增生并促进肿瘤细胞凋亡。该研究提示，子宫内膜癌细胞中GloI的表达失调可能是引起孕激素抵抗的原因，也是二甲双胍逆转肿瘤细胞孕激素作用的靶点。三、展望胰岛素抵抗和高胰岛素血症是导致EC的高危因素，因此二甲双胍可用于EC的预防和治疗。虽然二甲双胍用于内膜癌的治疗得到了很多研究的支持15-20，且近年来对于二甲双胍在治疗和预防EC的可能分子机制上的研究也有显著的进展，但是

14、目前仍有一些研究认为二甲双胍的应用与EC患者的总体生存期无关29,与此同时有研究表明二甲双胍的应用并不能降低患EC的风险30。因此在二甲双胍成为临床常规治疗EC的选择前，二甲双胍抗肿瘤活性的有效性及其调控机制仍需更多的研究来说明和证实，需要更多的基础研究和大型的临床病例研究来评估二甲双胍在EC治疗中的作用。参考文献1Ahmedin Jemal, DVM, Freddie Bray, Melissa M. Center. Global Cancer StatisticsJ.CA CANCER J CLIN 2011;61:6990.2D.M. Purdie,A.C.Green,D.M.Purdi

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