慢性心力衰竭的研究现状

1、慢性心力衰竭的研究现状【摘要】慢性充血性心力衰竭在标准治疗的根底上，又出现了一些药物和非药物治疗新方法，前者包括他汀类、依普利酮、内皮素受体拮抗剂、钙增敏剂等；后者包括细胞治疗和心脏再同步治疗。本文将这些方法的治疗现状综述如下。【关键词】充血性心力衰竭；药物治疗；细胞移植；再同步治疗慢性充血性心力衰竭HF是各种心脏病的终末阶段，尽管近年来HF的治疗有了很大进展，但其疗效并不令人满意，于是，又出现了一些新的治疗方法，现综述如下。1药物治疗1.1他汀类statin多个临床研究1证实，他汀类可以减少缺血性和非缺血性HF的发生率，改善心功能，降低死亡率。其机制可能主要在于多效非降脂作用：增强N合酶，促

2、进N生成；降低ET-1表达，改善血管内皮；影响凝血纤溶系统、稳定动脉粥样斑块；降低炎症因子，减少炎症反响；调节免疫应答；抑制氧自由基，减轻氧化应激损伤；抑制基质金属蛋白酶P-1、3、9的表达，改善心室重构；协调自主神经功能、调节神经内分泌；可能延缓主动脉狭窄和血管钙化等。Dariush等2利用PRAISE的资料，研究1153例严重缺血性和非缺血性HF患者EF40%,NYHA分级为B级服用他汀类的治疗效果，随访1.3年，结果显示他汀类使总死亡率下降62，猝死危险性降低57，泵衰竭发生率减少70，再发室性心律失常的危险性下降60。HgnestadA等3利用PTIAAL的资料，对5301例急性心梗开

3、展为早期HF的患者研究发现，他汀类与-受体阻滞剂结合应用于HF可能起到更好的效果，优于单用一种药物，与两药都不用相比，全因死亡率和校正死亡率分别下降72.7和48.3，优于单用他汀类和-受体阻滞剂的46.1和55.2、26.1和30.6，同时心源性死亡、住院、心肺复苏或心脏猝死、卒中、再发心梗等发生率也呈相似的下降趋势。提示他汀类与受体阻滞剂结合可能为另一有效的HF治疗策略。目前，两项大规模的前瞻性研究GISSI-HF4和RNA正在进展，届时将为他汀类在HF中的应用提供更好的证据。1.2选择性醛固酮拮抗剂-依普利酮eplerne早有研究发现醛固酮程度升高与心梗后心衰的发生率和死亡率增加严密相关

4、，而且心衰时即使醛固酮程度未显著升高，心肌细胞外表的盐皮质激素受体也过度活化，AEi、ARB、-受体阻滞剂此时可能不能降低血醛固酮程度，而醛固酮拮抗剂可能通过不依赖AT2的抗醛固酮作用发挥治疗作用5。相比螺内酯而言，依普利酮选择性作用于盐皮质激素受体，潜在抑制雄激素活性的作用只有螺内酯的1/370，无拟孕激素效应，故耐受性好；且直接以原形发挥作用，半衰期更短，与蛋白结合率更低，因此对肝功能异常和低白蛋白血症的心衰患者可能更有益，是FDA于2022年10月批准的第一个用于改善稳定性左室收缩功能不全和急性心梗后有HF临床表现患者生存状况的选择性醛固酮拮抗剂6。EPUESUS7是有关依普利酮临床应用

5、的迄今最大样本的随机双盲多中心研究，入选6629例急性心梗后413天伴左室收缩功能不全和有HF表现的稳定性患者，依普利酮起始25g/d,渐增至50g/d,随访16个月，结果显示，在标准治疗根底上，依普利酮使全因死亡率降低15,心血管死亡或心血管首次住院结合事件发生率下降13,心脏猝死率下降21，且显著降低骨桥蛋白促进心梗后心肌重构和纤维化的重要细胞因子程度，但不改变型胶原、NT-prBNP和ET-1程度；使心衰住院率降低，住院时间缩短，且对伴高血压、糖尿病的患者同样有效。与抚慰剂相比，不增加副作用，胃肠功能紊乱发生率略高16.1vs20.0%，而呼吸系统病症咳嗽、呼吸困难、肺炎发生率低(21.

6、8%vs24.5%)，不增加男性性功能低下和女性乳房胀痛的发生率；代谢紊乱和营养失衡发生率总体偏低，高血钾发生率23.9不等，但可预测、可控制，为非致死性的。鉴于以上研究，A/AHA治疗指南建议发生ST段抬高心梗、LVEF40或有心衰病症、无明显肾功能异常或高钾血症的HF患者，要长期使用醛固酮拮抗剂，禁忌证为根底血钾5.5l/L或基线肌酐去除率1.8L/h。1.3内皮素受体拮抗剂ETRA研究发现HF患者血浆ET-1浓度显著升高，且与HF严重程度，心功能分级、射血分数和运动耐量有关，并对断定预后有一定价值。动物实验显示ETRA治疗HF的机制可能在于通过阻断ET与受体的结合，有效阻抑ET对心肌的毒

7、性作用；阻止ET的促心肌肥厚作用；降低心肌收缩，减少心能量消耗，改善心肌代谢；抑制ET-1的致心律失常作用；拮抗ET的缩血管作用，减轻HF的左室后负荷；改善HF所致的肺高压而不影响左室功能；从分子机制上可能为抑制-肌球蛋白重链(-H)转变为肌球蛋白重链-H。根据其受体亚型的不同可分为非选择性ETA/ETB受体拮抗剂、选择性ETA、选择性ETB受体拮抗剂。目前用于临床研究的是前两种，前者包括波生坦bsentan和替唑生坦tezsentan,后者包括达卢生坦darusentan、司他生坦sitaxsentan等。目前临床研究结果不完全一致：小规模临床研究报道短期应用ETRA，可改善HF患者的血流动

8、力学；而较大规模的长期研究未见明显的有利效果。Kiski等报道波生坦首剂100g，60in后再给200g，与抚慰剂相比，可使平均动脉压AB、肺动脉压PAP、右房压RAP、肺毛细血管楔压PP分别降低7.7%、13.7%、18.2%、8.6%、使体循环阻力SVR和肺循环阻力PVR分别下降16.5%和33.2%，心脏指数I增加13.6%，心率(HR)无变化；tterG8等对较严重的HF患者进展替唑生坦短期静脉应用的研究中也得出类似结论；iH等发现HF患者静滴司他生坦，PAP、PAR、RAP、PET下降，而HR、AB、PP、I无明显变化。而较大规模的ENABLE试验发现波生坦未能降低HF总死亡率及因心

9、衰恶化需要住院的患者比例，并使心衰恶化，水钠潴留，故提早中止。AnandI等9选择642例HF患者进展口服达卢生坦的随机分组研究也发现，随访24周，各组左室收缩末容积的变化量与抚慰剂组无显著差异，治疗期间11.171例心衰恶化，4.730例死亡，各组间无差异，没有改善心室重构、临床病症和预后，提示达卢生坦对这些患者可能没有效果。由于ETRA选择性扩张肺血管、抑制血管增生和重构、缓解肺纤维化、降低血管炎症反响，可显著降低PAP和PVR，越来越多的研究证实其在肺动脉高压中的效果，因此对伴有肺动脉高压的HF可能更为有利。最近Paker10等选择370例静息或细微活动后出现病症及LVEF35%的心衰患

10、者进展随机双盲对照临床研究26周发现，与抚慰剂相比，波生坦短期1个月使心衰的危险性增加，但长期应用4、5、6个月危险性降低，早期174例患者中波生坦组心功能改善者占的比例高，而心功能恶化者占的比例低。在不久前的ES会议上，对其在肺动脉高压中的应用进一步予以了肯定。1.4钙增敏剂aliusensitizer钙增敏剂是治疗HF的新一代强心药，直接作用于心肌细胞内收缩蛋白，增强肌丝对钙的敏感性来增强心肌收缩力，不增加细胞内钙超载，使能量和氧的消耗维持在正常或接近正常程度；不影响电生理，心律失常和猝死的危险性低，可用于急性心衰，特别是有肺水肿征象者。常用的有匹莫苯达pibendan和左西孟旦levsi

11、endan，前者可显著降低炎性细胞因子的产生，但临床应用剂量具有磷酸二酯酶PDE抑制作用，后者临床应用剂量时PDE抑制作用不明显，而且可以作为血管平滑肌的ATP依赖性钾通道的开放剂，使冠状动脉和外周血管扩张，利于改善顿抑心肌的功能，减轻缺血并纠正血流动力学紊乱，临床应用更加广泛11。FllathF13等研究203例严重低心排心衰患者发现，静脉滴注左西孟旦24h可使至少增加30，PP减少25；与多巴酚丁胺相比，血流动力学改善明显达标者所占比例为28vs15，用药后1个月和6个月的死亡率显著下降死亡率分别为7.8vs17和26vs38，心肌缺血和心律失常发生率低。LillebergJ14等分析50

12、0例静脉应用左西孟旦的HF患者持续一天EKG记录发现，与抚慰剂相比，Levsiendan不显著增加心律失常的发生率，房颤、室上速、室速的发生率分别为12%vs13%、28%vs30%、41%vs44%,室速事件的发生次数根本一样，未发生尖端改变型和持续性室速。最近，Kyrazpuls15等选择12例平均年龄564.4岁，NYHA级，LVEF25.2%的HF患者，持续静脉滴注左西孟旦24h，发现左西孟旦在改善血流动力学的同时，也显著降低N端脑钠肽前体(NTpr-BNP)和IL-6程度，可能有抗炎症反响和调节神经激素作用，且NTpr-BNP下降程度与PP下降程度相一致Erikssn12等研究左西孟旦对离体灌注荷兰猪心脏缺血前和再灌注后ATP生成和消耗的影响发现：0.1左西孟旦可使缺血前后左室压力分别增加16和18，dp/dt分别增加16和19，尽管缺血后药物加量时心率增加13和耗氧量增加10，但缺血前1105/和缺血后0.2105/浓度下对磷酸化电位无影响，这与RUSSLAN临床研究结果相似：不诱发左室衰竭并发急性