高尿酸血症与肾损害课件

1、高尿酸血症与肾脏损害 高尿酸血症与肾脏损害 高尿酸血症的概述高尿酸血症的病因和危害高尿酸血症肾损害肾功能不全与高尿酸血症治疗内 容 提 要高尿酸血症的概述内 容 提 要高尿酸血症（HUA）定义：正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸（SUA ）水平：男 性420 mol/L，女性360 mol/L。高尿酸血症不能等同于痛风 高尿酸血症定义高尿酸 血症痛风高尿酸血症（HUA）定义：正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹高尿酸血症的流行病学HUA 的流行总体呈现逐年升高的趋势男性多女性年轻化有一定的地区差异高尿酸血症的流行病学HUA 的流行总体呈现逐年升高的趋势2012台湾痛风与高尿酸血症诊疗指引患

2、病率方圻等：中华内科杂志 1983；22：434 杜蕙等：中华风湿病学杂志 1998；2（2）患病率高尿酸血症的流行病学2012台湾痛风与高尿酸血症诊疗指引患病率方圻等：中华内科杂高尿酸血症的流行病学2013高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识 患病率高尿酸血症的流行病学2013高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识2013高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识 患病年龄高尿酸血症的流行病学2013高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识 患病年龄高尿酸血症高尿酸血症的概述高尿酸血症的病因和危害高尿酸血症肾损害肾功能不全与高尿酸血症治疗内 容 提 要高尿酸血症的概述内 容 提 要食物核蛋白核苷酸嘌呤尿酸核酸PNO体细

3、胞核蛋白食物核蛋白核苷酸嘌呤尿酸核酸PNO尿酸的形成机理5-磷酸核糖+ATP5-磷酸核糖焦磷酸+谷氨酰胺1-氨基-5-磷酸-核糖（PRA)次黄嘌呤核苷酸(IMP)腺苷酸(AMP)核酸次黄嘌呤核苷次黄嘌呤黄嘌呤尿 酸腺苷鸟苷酸(GMP)鸟苷鸟嘌呤核酸E3甘氨酸甲酸盐E7E5E6E6E8E8腺嘌呤E4E1PRPPE2尿酸的合成XOPRPPHGPRT尿酸的形成机理5-磷酸核糖+ATP5-磷酸核糖焦磷酸+谷氨酰尿酸在人体的转运外源性尿酸肾脏排泄600mg/日内源性尿酸80%20%每天产生750mg尿酸池(1200mg)肠内分解200mg/日每天排泄约5001000mg尿酸在人体的转运外源性尿酸肾脏排泄

4、600mg/日内源性尿酸8高尿酸血症与肾损害课件尿酸合成增多因素特发性次黄嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏PRPP合成酶活性溶血淋巴增殖性疾病骨髓增生性疾病真性红细胞增多症银屑病Pagets病III、V、VII型糖原累积病横纹肌溶解运动饮酒肥胖高嘌呤饮食尿酸合成增多因素特发性Pagets病尿酸排泄减少因素特发性肾功能不全多囊肾隐匿性糖尿病高血压酸中毒饥饿性酮症甲旁亢甲减Bartter综合征Down综合征药物饮酒结节病尿酸排泄减少因素特发性甲旁亢高尿酸血症的危害血 尿 酸 升 高沉积于关节沉积于肾脏刺激血管壁损伤胰腺B细胞痛风性关节炎尿酸性肾病尿酸结石动脉粥样硬化诱发或加重糖尿病关节变形尿 毒 症加重冠心

5、病高血压高尿酸的危害高尿酸血症的危害血 尿 酸 高尿酸血症的概述高尿酸血症的发病机制和危害高尿酸血症肾损害肾功能不全与高尿酸血症治疗内 容 提 要高尿酸血症的概述内 容 提 要大量研究证实，随着 SUA 的增高，慢性肾 病（CKD）、糖尿病肾病的患病率显著增加，而生存率显著下降SUA 也是急慢性肾衰竭发生及预后差的强有力的预测因素降低 SUA 对肾脏疾 病的控制有益日本，对于CKD 3 级以上的合并高尿酸血症患者，常规治疗方案推荐使用别嘌呤醇及 苯溴马隆，通过降尿酸治疗延缓CKD 进展，预防心血管事件发生高尿酸血症对肾的损害2013高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识 大量研究证实，随着 SUA

6、的增高，慢性肾 病（CKD）、糖尿酸与肾动脉性高血压 相关，尤其是使用利尿剂者。SUA 水平每增加 60 mol/L，高血压发病相对危险增加 13%。HUA显著增加心血管死亡风险，更是心力衰竭、缺血性卒中发生及死亡的独立危险因素。降低 SUA 可以显著改善冠状动脉血流及扩张型心肌病 的左室功能，减少高血压肾病患者心血管及全因死亡的风险。 增加CKD的危险因素2013高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识 尿酸与肾动脉性高血压 相关，尤其是使用利尿剂者。SUA 水平 1、尿酸和尿酸盐沉积可导致小管萎缩和肾单位毁损。 2、尿酸盐沉积引起的间质炎症反应。 3、高尿酸血症引起的肾脏血管病变。 4、尿酸形成肾

7、内小钙化易引发继发性细菌感染。高尿酸血症肾损害的机制 1、尿酸和尿酸盐沉积可导致小管萎缩和肾单位毁损。高尿酸血高尿酸血症致肾脏疾病的分子机制 Richard J et al.Is There a Pathogenetic Role for Uric Acid in Hypertension and Cardiovascular and Renal Disease? Hypertension. 2003;41:1183-1190. Kang，DH et al. A Role for Uric Acid in the Progression of Renal Disease. J Am Soc N

8、ephrol 2002; 13: 28882897尿酸RASnNOS高血压肾小球硬化肾间质纤维化 尿酸MAP KinasesErk,p38NF-BAP-1COX2 (TXA2)MCP-1 PDGF 细胞增殖炎症OAT高尿酸血症致肾脏疾病的分子机制 Richard J et a尿酸性肾病类型急性病变-急性肾功能衰竭 尿酸盐结晶梗阻 药物导致的间质性肾炎慢性改变 慢性间质性肾炎 结石梗阻 感染 药物相关性肾病尿酸性肾病类型急性病变-急性肾功能衰竭急性高尿酸性肾病短期内出现少尿、无尿，血肌酐升高和血尿酸迅速增高，尿中有结晶、血尿、白细胞尿。这些损害大多数呈一过性改变，如果得到恰当的治疗，肾功能可恢复

9、正常。急性高尿酸性肾病短期内出现少尿、无尿，血肌酐升高和血尿酸迅速慢性尿酸性肾损害慢性高尿酸血症肾病：早期蛋白尿和镜下血尿，逐渐出现夜尿增多，尿比重下降。最终由氮质血症发展为尿毒症。尿酸性肾结石：2025并发尿酸性尿路结石，患者可有肾绞痛、血尿及尿路感染症状。慢性尿酸性肾损害慢性高尿酸血症肾病：早期蛋白尿和镜下血尿，逐肾动脉硬化痛风石沉积肾小球硬化尿酸盐结晶肾动脉硬化痛风石沉积肾小球硬化尿酸盐结晶高尿酸血症的概述高尿酸血症的发病机制和危害高尿酸血症肾损害肾功能不全与高尿酸血症治疗内 容 提 要高尿酸血症的概述内 容 提 要慢性肾病及高血压患者发生高尿酸血症的机制饮 酒高嘌呤饮食血管内皮损伤组织

10、缺血、缺氧肾小球硬化入球小动脉收缩 胰岛素抵抗（高胰岛素血症）肾小球滤过率组织ATP合成降解腺苷、次黄嘌呤嘌呤氧化酶局部乳酸产生血乳酸水平尿酸产生尿酸分泌尿酸/阴离子转运蛋白尿酸滤过肾小管Na+-H+交换Na+重吸收尿酸重吸收Na+偶联转运系统利尿剂使用细胞外液浓缩肾小管上皮细胞重吸收体液慢性肾病及高血压 血尿酸水平慢性肾病及高血压患者发生高尿酸血症的机制饮 酒血管内皮损伤鉴 别 诊 断尿酸性肾病引起的慢性肾衰 慢性肾衰引起的继发性高尿酸血症先有反复发作的痛风史及高尿酸血症后有肾功能不全先有肾病史或肾功不全后有高尿酸血症血尿酸/尿尿酸0.35血尿酸/血肌酐2.5血尿酸/血肌酐420 mol/L

11、（男性），360 mol/L（女性）控制目标：SUA360 mol/L（对于有痛风发作的患者，SUA300 mol/L）2013高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识 HUA 控制治疗切点及目标2013高尿酸血症和痛风治疗中国专2013高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识 2013高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识 高尿酸血症的治疗改善生活方式降尿酸治疗2013高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识 高尿酸血症的治疗改善生活方式2013高尿酸血症和痛风治疗中国1 健康饮食：已有痛风、HUA、有代谢性和心血管危险因素及中老年人群，饮食应以低嘌呤食物为主。2 多饮水，戒烟限酒：每日饮水量保证尿量在每天1500 ml

12、以上，最好在每天2000 ml以上。同时提倡戒烟，禁啤酒和白酒，红酒适量。3 坚持运动，控制体重：每日中等强度运动30 min以上。肥胖者应减体重，使体重控制在正常范围。改善生活方式2013高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识 1 健康饮食：已有痛风、HUA、有代谢性和心血管危险因素及中高尿酸血症的治疗改善生活方式降尿酸治疗避免应用使血尿酸升高的药物碱化尿液：将尿pH维持在6.2-6.9评估和治疗与HUA相关的危险因素：降压、降脂、降糖，改善胰岛素抵抗，保护肾功能降尿酸药物2013高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识 高尿酸血症的治疗改善生活方式避免应用使血尿酸升高的药物201降尿酸药物分类拉布立酶培

13、戈洛酶降尿酸药物分类起始剂量100mg/d，中、重度慢性肾功能不全的患者起始剂量 50mg/d每周可递增50100mg，一日最大量 600mg肌酐清除率检查肾功能： - Ccr60ml/min，推荐剂量为50mg-100mg/d - Ccr15ml/min， 禁用 别嘌呤醇起始剂量100mg/d，中、重度慢性肾功能不全的患者起始剂非布司他作用机制 对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制 不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢 不良反应 同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶(XO) 高效抑制，具有强力降低尿酸的作用； 小剂量即可发挥较高活性，相对安全。非布司他不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂非布

14、司他作用机制 对黄嘌呤氧化酶(XO)高度选择性抑制非别嘌呤醇（活性体）活性本体不活性体非布司他（活性体）肾脏尿中排泄粪中排泄尿中排泄肾脏排泄路径：别嘌呤醇是在肝脏代谢后成为活性产物-羟基嘌呤，只通过肾脏排泄，是单途径排泄。所以，肾功能不全的患者需要调整剂量。排泄路径：非布司他是在肝脏代谢后成为非活动产物，通过胆汁和肾脏排泄，是多途径排泄。包括粪便和尿，所以轻、中度肾功能不全患者，无需调整剂量。肝脏肝脏非布司他肾功能不全患者无需调整剂量别嘌呤醇（活性体）活性本体不活性体非布司他（活性体）肾脏尿中降尿酸至6.0mg/dl达标率：苯溴马隆30%别嘌呤醇 50%非布司他：80%非布司他 更强效、更安全

15、、达标率高降尿酸至6.0mg/dl达标率：苯溴马隆20 ml/min的肾功能不全患者。对于Ccr60 ml/min的成人无需减量，每日50100 mg。用药13周检查血尿酸浓度，在后续治疗中，成人及14岁以上患者每日50100 mg。长期治疗年以上（平均13.5个月）可以有效溶解痛风石。该药与降压、降糖和调脂药物联合使用没有药物相互影响。注意事项：治疗期间需大量饮水以增加尿量（治疗初期饮水量不得少于15002000 ml），以促进尿酸排泄，避免排泄尿酸过多而在泌尿系统形成结石。在开始用药的前2周可酌情给予碳酸氢钠或枸橼酸合剂，使患者尿液的pH调节在6.26.9之间。定期测量尿液的酸碱度。禁忌证

16、：严重肾功能损害者（肾小球滤过率低于20 ml/min）及患有严重肾结石的患者。孕妇、有可能怀孕妇女以及哺乳期妇女禁用。苯溴马隆可用于Ccr20 ml/min的肾功能不全患者。对丙磺舒用法及用量：成人一次0.25 g，每日2次，一周后可增至一次0.5 g，每日2次。 根据临床表现及血和尿尿酸水平调整药物用量，原则上以最小有效量维持。注意事项：不宜与水杨酸类药、阿司匹林、依他尼酸、氢氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖药同服。服用本品时应保持摄入足量水分（每日2500 ml左右），防止形成肾结石，必要时同时服用碱化尿液的药物。定期检测血和尿pH值、肝肾功能及血尿酸和尿尿酸等。禁忌证：对本品及磺胺类

17、药过敏者。肝肾功能不全者。伴有肿瘤的高尿酸血症者，或使用细胞毒的抗癌药、放射治疗患者，均不宜使用本品，因可引起急性肾病。有尿酸结石的患者属于相对禁忌证。丙磺舒用法及用量：成人一次0.25 g，每日2次，一周后可尿酸酶尿酸酶可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降低SUA水平。生物合成的尿酸氧化酶主要有：重组黄曲霉菌尿酸氧化酶（Rasburicase），又名拉布立酶，粉针剂，目前适用于化疗引起的高尿酸血症患者；聚乙二醇化重组尿酸氧化酶（PEG-uricase），静脉注射使用。二者均有快速、强力降低SUA的疗效，主要用于重度HUA、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者；培戈洛酶（Peglotica

18、se），一种聚乙二醇化尿酸特异性酶，已在美国和欧洲上市，用于降尿酸及减少尿酸盐结晶的沉积，在欧洲获得治疗残疾的痛风石性痛风患者。目前在中国尚未上市。尿酸酶尿酸酶可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降低SUA联合治疗如果单药治疗不能使SUA控制达标，则可以考虑联合治疗。即XOI与促尿酸排泄的药物联合，同时其他排尿酸药物也可以作为合理补充（在适应证下应用）。如果仍不能达标，还可以联合培戈洛酶。2013高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识 联合治疗如果单药治疗不能使SUA控制达标，则可以考虑联合治疗降尿酸治疗的疗程降尿酸治疗是连续、长期的必须使血尿酸维持在稳定状态建议在 SUA 达标后应持续使用，定期监测2013高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识 降尿酸治疗的疗程降尿酸治疗是连续、长期的建