多巴反应性肌张力不全课件

1、多巴反应性肌张力不全anDopa-responsive Dystonia, DRD 主要内容0102030405概况临床表现及辅助检查基因及临床表型诊断及鉴别诊断治疗概况1976Segawa首次报道1996199819881993Nygaard正式命名为DRDNygaard确定DRD致病基因GCH1Furukawa发现TH基因为DRD致病基因首次提出DRD-plus概念肌张力障碍晨轻暮重左旋多巴有效概况多巴反应性肌张力不全(Dopa-responsive dystonia, DRD)是 以肌张力障碍为主要症状、具有晨轻暮重特点及多巴制剂 有戏剧性疗效的一种疾病选择性的黑质纹状体多巴胺能缺陷的遗

2、传病，不伴有神经 元的退变、脱失多巴合成途径中相关基因变异 酶活性降低 多巴胺 生成减少 DRDDRD是一种可治的遗传病，早期治疗，预后良好J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141概况肌张力障碍帕金森病表现症状具有晨轻暮重特点小剂量多巴制剂有显著疗效临床表现及辅助检查临床表现DRD肌张力障碍临床表现及辅助检查临床表现DRD儿童期或青春期前起病(4-8岁多见)单侧下肢肌张力障碍(步态异常、走路不稳、下肢僵硬、足内翻) 双侧肢体 头颈部及躯干(斜颈、脊柱侧弯)肌张力增高、腱反射亢进、病理征阳性帕金森病症状症状具有晨轻暮重特点(67-80%)临床表现及辅助检查临床表现DRD可见于疾病

3、早期或在其他症状出现后多年发生表现为肢体强直、运动减少、震颤、前冲步态等在早晨或白天午睡后症状减轻或消失，上午后或运动后加重随年龄增大逐渐变得不明显小剂量多巴制剂有显著疗效临床表现及辅助检查临床表现DRD多巴制剂是所有DRD病人最有效的药物一般从小剂量开始，多数在1周内显效，少数显效缓慢，可逐渐增加剂量，症状约2-3月缓解临床表现及辅助检查临床表现DRD-plus发病时间早，甚至在新生儿期起病严重的运动性症状：吸吮困难、吞咽困难、严重肌张力低下非运动性症状：惊厥(全面强直阵挛发作、肌阵挛发作)、精神运动及智力发育迟缓、嗜睡、易激、反复非感染性高热和睑下垂Curr Neurol Neurosci

4、 Rep.2014.14:461临床表现及辅助检查临床表现DRD-plusCurr Neurol Neurosci Rep.2014.14:461DRDDRD-plus起病年龄儿童期-青春期 婴儿期肌张力障碍+/-帕金森病表现+/-+/-非运动性症状-+系统性症状-+晨轻暮重症状+/-多巴反应小剂量显著疗效部分有效，需增加剂量多巴诱导运动障碍罕见可能出现JKMS.1997.12:269临床表现及辅助检查辅助检查PET/SPECT头颅CT/MRI正常用于鉴别DRD与青少年型帕金森(JPD)DRD患者正常非神经退行性病变JPD患者异常神经元脱失及萎缩临床表现及辅助检查辅助检查CSF及血液代谢分析区

5、分DRD不同类型J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141临床表现及辅助检查辅助检查苯丙氨酸负荷试验L-苯丙氨酸100mg/kg稀释至100毫升1、2和4小时苯丙氨酸酪氨酸7.5TH缺陷所致DRD苯丙氨酸负荷试验为正常Pract Neurol.2015.0:1基因检查临床表现及辅助检查辅助检查J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141基因遗传方式染色体编码蛋白GCH1AD/AR14q22.1q22.2 三磷酸鸟苷环化水解酶THAR11p15.5酪氨酸羟化酶SPRAR2p14p12墨蝶呤还原酶PTSAR11q23.16-丙酮酰四氢蝶呤合成酶Pract Neurol.2

6、015.0:1Curr Neurol Neurosci Rep.2014.14:461三磷酸鸟苷环化水解酶1-DRD(GTPCH1-DRD)AD遗传AR遗传酪氨酸羟化酶-DRD(TH-DRD)墨蝶呤还原酶-DRD(SR-DRD)其他： PTS-DRD基因及临床表型J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141Curr Neurol Neurosci Rep.2014.14:461基因及临床表型J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141GTPCH1-DRD致病基因GCH1遗传方式AD发病年龄2月-48岁，平均8.5岁起病部位下肢晨轻暮重显著多巴疗效小剂量即有显著疗效极少出

7、现多巴诱导的运动障碍临床症状肌张力障碍、帕金森病表现；下肢腱反射亢进；脊柱侧突；焦虑、抑郁及睡眠障碍；起病前运动发育正常基因及临床表型J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141GTPCH1-DRD(AD)Curr Neurol Neurosci Rep.2014.14:461基因及临床表型J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141GTPCH1-DRD致病基因GCH1遗传方式AR发病年龄6月起病部位下肢晨轻暮重有，但不显著多巴疗效有显著疗效，但常需大剂量临床症状肌张力障碍、帕金森病表现；痉挛状态；流涎；动眼危象；睡眠障碍及新生儿高苯丙氨酸血症基因及临床表型J.Nat.

8、Rev.Neurol.2015.11:141GTPCH1-DRD(AR)Curr Neurol Neurosci Rep.2014.14:461三磷酸鸟苷环化水解酶1-DRD(GTPCH1-DRD)AD遗传AR遗传酪氨酸羟化酶-DRD(TH-DRD)墨蝶呤还原酶-DRD(SR-DRD)其他： PTS-DRD、DYT14基因及临床表型J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141Curr Neurol Neurosci Rep.2014.14:461基因及临床表型J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141TH-DRD致病基因TH遗传方式AR发病年龄生后数周-5岁起病部位下

9、肢晨轻暮重显著多巴疗效可改善症状，但起效缓慢或有部分疗效常出现多巴诱导的运动障碍临床症状进行性肌张力障碍；脑病症状；震颤；自主神经症状；肌张力低下；睑下垂；智力运动障碍；高催乳素血症基因及临床表型J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141TH-DRDCurr Neurol Neurosci Rep.2014.14:461三磷酸鸟苷环化水解酶1-DRD(GTPCH1-DRD)AD遗传AR遗传酪氨酸羟化酶-DRD(TH-DRD)墨蝶呤还原酶-DRD(SR-DRD)其他： PTS-DRD、DYT14基因及临床表型J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141Curr Neur

10、ol Neurosci Rep.2014.14:461基因及临床表型J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141SR-DRD致病基因SPR遗传方式AR发病年龄生后-6岁起病部位下肢及躯干晨轻暮重显著多巴疗效可改善症状，但常仅有部分疗效可能出现多巴诱导的运动障碍临床症状肌张力低下；帕金森病表现；动眼危象(75%)；自主神经症状；生长发育迟滞；小头畸形；智力障碍；构音障碍基因及临床表型J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141SR-DRDCurr Neurol Neurosci Rep.2014.14:461三磷酸鸟苷环化水解酶1-DRD(GTPCH1-DRD)AD遗传A

11、R遗传酪氨酸羟化酶-DRD(TH-DRD)墨蝶呤还原酶-DRD(SR-DRD)其他： PTS-DRD、DYT14基因及临床表型J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141Curr Neurol Neurosci Rep.2014.14:461基因及临床表型J.Nat.Rev.Neurol.2015.11:141PTS-DRD致病基因PTS遗传方式AR发病年龄生后-儿童期起病部位下肢晨轻暮重显著多巴疗效有显著疗效几乎无多巴诱导的运动障碍临床症状肌张力障碍、帕金森病表现；儿童早期惊厥发作；痉挛状态；轻度认知障碍；高苯丙氨酸血症基因及临床表型J.Nat.Rev.Neurol.2015.1

12、1:141PTS-DRDPract Neurol.2015.0:1诊断及鉴别诊断青少年型帕金森病肝豆状核变性其他：脊髓小脑共济失调、 遗传性痉挛性截瘫、脑性瘫 痪等诊断及鉴别诊断鉴别诊断1.对小剂量多巴胺反应较差2.早期常出现多巴诱导的运动障碍及症状波动3.为神经退行性疾病4.PET/SPECT可见单侧或双侧基底核摄取下降5.Parkin基因变异1.肝脏受累；角膜K-F环2.症状无晨轻暮重3.多巴治疗无效4.铜蓝蛋白降低、尿铜增高5.MRI示基底节异常改变6.ATP7B基因变异1.多巴治疗无效2.症状无晨轻暮重3.基因检查首选治疗左旋多巴 小剂量开始口服0.7-2.9mg/kg.d 50-100mg/d 300mg/d 诊断正确？苄丝肼0.2-0.7mg/kg.d减少左旋多巴用量及其不良反应不良反应：恶心、呕吐、多动、幻觉等，大剂量可诱发运动障碍左旋多巴(200mg)+苄丝肼(50mg)抗胆碱药物其他治疗安坦 小剂量开始口服4mg/d 20mg/d 5-羟色胺0.14-6mg/kg.dJ.Nat