中国无血清培养基市场分析报告

1、 14/14中国无血清培养基市场分析报告 中国无血清培养基市场分析报告 目录 第一章无血清培养基产品概述 (1) 第一节产品定义、性能及应用特点 (1) 第二节发展历程 (2) 第二章无血清培养基行业环境分析 (4) 第一节我国经济发展环境分析 (4) 第二节行业相关政策、法规、标准 (6) 第三章无血清培养基行业上、下游产业链分析 (13) 第一节上游行业发展状况分析 (13) 第二节下游产业发展情况分析 (14) 第四章无血清培养基技术工艺发展趋势分析 (20) 第一节产品技术发展现状 (20) 第二节产品工艺特点或流程 (21) 第三节国内外技术未来发展趋势分析 (24) 第五章无血清培

2、养基国内市场综述 (26) 第一节无血清培养基市场现状分析及预测 (26) 第二节无血清培养基产品产量分析及预测 (27) 第三节无血清培养基市场需求分析及预测 (28) 第四节无血清培养基消费状况分析及预测 (29) 第五节无血清培养基价格趋势分析 (30) 第六节无血清培养基进出口量值分析 (30) 第六章无血清培养基主要生产厂商、经销商介绍 (32) 第一节国内主要生产厂商介绍 (32) 第二节国内主要经销商介绍 (34) 第三节国外生产商进口商概述 (37) 第七章无血清培养基国内拟在建项目分析及竞争对手动向 (40) 第一节国内主要竞争对手动向 (40) 第二节国内拟在建项目分析 (

3、41) 第八章无血清培养基国外市场分析 (43) 第一节概述 (43) 第二节亚洲地区主要国家市场概况 (44) 第三节欧洲地区主要国家市场概况 (44) 第四节美洲地区主要国家市场概况 (44) 第九章无血清培养基行业未来发展预测及投资前景分析 (45) 第一节当前行业存在的问题 (45) 第二节行业未来发展预测分析 (45) 第三节行业投资前景分析 (46) 第十章无血清培养基行业投资风险及防范措施 (47) 第一节政策风险 (47) 第二节技术风险 (48) 第三节市场风险 (48) 第四节财务风险 (49) 第五节经营管理风险 (49) 第六节防范措施 (50) 图表 有血清培养基与无

4、血清培养基的比较 (2) 2003-2007年国内生产总值及增长速度（亿元） (4) 2007年规模以上工业增加值及其增长速度 (5) 2003-2007年化学原料药产量及增速变化（单位：万吨，%） (15) 2004-2007年化学原料药行业销售收入和利润变化（单位：亿元，%） (16) 2004-2010年我国无血清培养基销售规模及预测（亿人民币） (27) 2004-2010年我国无血清培养基销售规模及预测增长图（亿人民币） (28) 2004-2010年我国无血清培养基市场需求及预测（亿人民币） (28) 2004-2010年我国无血清培养基市场需求及预测增长图（亿人民币） (29)

5、第一章无血清培养基产品概述 第一节产品定义、性能及应用特点 无血清培养基(serum free medium,SFM)是不需要添加血清就可以维持细胞在体外较长时间生长繁殖的合成培养基。但是它们可能包含个别蛋白或大量蛋白组分。 无血清培养基能支持动物细胞在体外生长的不含血清的培养基。通常由基础培养基和取代血清的添加剂成分组成。添加剂成分主要包括纤连蛋白一类附着因子,胰岛素一类调节细胞生长和分化的肽类、矿物质、维生素、脂肪酸和中间代谢物等必需营养物质。 培养基是医学卫生研究、医药工业生产、临床细菌检验、流行病学调查和生物制品制造等的重要基础。培养基的研制是微生物学领域中的一项重要内容。 培养基属生

6、物科学范畴，在国家统计局行业划分到专项化学用品制造行业。 培养基是细胞培养的重要因素之一，根据培养基的来源及成分的明确程度来划分，其发展大致可分为三个阶段:即天然培养基阶段(直接采用某些组织凝块、生物性液体和组织提取液等作为细胞的培养基)，合成培养基阶段(如MEM、DMEM、RPMll64o、F12等)和无血清培养基阶段。 无血清培养基的优势很大程度上体现在避免了血清的缺点。近年的实践表明，使用无血清培养基，在细胞的生长速率和细胞密度及蛋白的表达水平都不亚于血清培养，甚至在某些方面超过血清培养，而这正是评价细胞培养基的几个重要的指标。无血清培养基尚存在不足的方面，但其显著的优势将使无血清培养技

7、 术逐步取代含血清细胞培养。 有血清培养基与无血清培养基的比较 有血清培养基无血清培养基 存在批间差异，需要大量的验证工作避免批间差异和不明的血清组分对细胞培养 的影响 避免血清的外源性污染和对细胞毒性作用含促进生长的活性成分和抑制生长的成分， 需测试才知对细胞生长的净作用 使产品易于纯化，提高回收率 血清中蛋白含量超过45g/1，成分复杂，不下 于150种，不利于下游的分离纯化 常被病毒和支原体污染成分明确，有利于研究细胞的生理调节机制; 可根据不同细胞株设计和优化出适合其高密 度生长或高水平目的产物表达的培养基在产业化时，难以建立SOP,成本高适用的细胞系谱窄，对特定的细胞株有时需 自己摸

8、索新配方或最优条件 血清的来源可能受到来源地区的气候及牛群 粘度小，细胞易受搅拌等机械因素的影响疾病影响而影响生产 保存和应用方便 第二节发展历程 从培养基的发展历程来看，细胞培养基从1903年开始发展到现在，从最初的天然的组织液到1950年国外设计出第一个199细胞培养基，再到上个世纪60年代设计出无血清培养基，培养基和培养技术革新进展非常迅猛。但在国内，细胞培养基技术却一直保持在一个低水平上停滞不前。 在培养基方面，从50年代初，Parke、Eagle等设计出合成培养基后，从纯天然培养基到合成培养基、从鸡胚浸出液发展到动物血清（促细胞生长物），直至60年代设计出无血清培养基。 细胞培养是生

9、产基因工程产品下游工作中的重要环节。由于传统的含有血清的细胞培养会给生产及科研带来许多不利因素，自50年代起人们即开始无血清培养基的研究，80年代后，无血清培养基的研制与开发得到了迅速的发展，80 年代末90年代初有商业应用价值的无血清培养基纷纷上市。无血清培养基显著的优势使其在细胞培养领域中得到了重要的应用，并推动基因工程产品及其产业的发展。 第二章无血清培养基行业环境分析 第一节我国经济发展环境分析 2007年国民经济保持高速平稳增长的态势。2007年国内生产总值246619亿元，比上年增长11.4%。分产业看，第一产业增加值28910亿元，增长3.7%；第二产业增加值121381亿元，增

10、长13.4%；第三产业增加值96328亿元，增长11.4%。第一产业增加值占国内生产总值的比重为11.7%，与上年持平；第二产业增加值比重为49.2%，上升0.3个百分点；第三产业增加值比重为39.1%，下降0.3个百分点。分季度看，一季度增长11.1%，二季度增长11.9%，三季度增长11.5%，四季度增长11.2%。 20032004200520062007 2003-2007年国内生产总值及增长速度（亿元） 2007全年全部工业增加值107367亿元，比上年增长13.5%。规模以上工业增加值增长18.5%，其中国有及国有控股企业增长13.8%；集体企业增长11.5%，股份制企业增长20.

11、6%，外商及港澳台投资企业增长17.5%；私营企业增长26.7%。分轻重工业看，轻工业增长16.3%，重工业增长19.6%。 全年规模以上工业中，煤炭开采和洗选业增加值比上年增长18.1%，石油和天然气开采业增长3.9%，纺织业增长16.2%，农副食品加工业增长16.9%，通用设备制造业增长24.2%，交通运输设备制造业增长26.2%，通信设备、计算机及其他电子设备制造业增长18.0%，电气机械及器材制造业增长21.5%。6大高耗能行业比上年增长18.9%，其中，非金属矿物制品业增长24.7%，黑色金属冶炼及压延加工业增长21.4%，化学原料及化学制品制造业增长21.0%，有色金属冶炼及压延加

12、工业增长17.8%，电力热力的生产和供应业增长13.8%，石油加工炼焦及核燃料加工业增长13.4%。高技术产业增加值比上年增长17.8%。 2007年规模以上工业增加值及其增长速度 单位：亿元 指标比上年增长% 规模以上工业18.5 其中：国有及国有控股企业13.8 其中：集体企业11.5 股份制企业10.6 外商及港澳台投资企业17.5 其中：私营企业26.7 其中：轻工业16.3 重工业19.6 2008年前三季度国内生产总值201631亿元，按可比价格计算，同比增长9.9%，比上年同期回落2.3个百分点。其中，第一产业增加值21800亿元，增长4.5%，加快0.2个百分点；第二产业增加值

13、101117亿元，增长10.5%，回落3.0 个百分点；第三产业增加值78714亿元，增长10.3%，回落2.4个百分点。 前三季度，社会消费品零售总额77886亿元，同比增长22.0%（9月份增长23.2%），比上年同期加快6.1个百分点。分地区看，城市社会消费品零售额53165亿元，增长22.7%；县及县以下零售额24721亿元，增长20.6%。分行业看，批发和零售业消费品零售额65573亿元，增长22.0%；住宿和餐饮业消费品零售额11055亿元，增长24.8%。 前三季度，全社会固定资产投资116246亿元，同比增长27.0%。其中，城镇固定资产投资99871亿元，增长27.6%；农村

14、投资16375亿元，增长23%。在城镇投资中，国有及国有控股投资41360亿元，同比增长21.8%；房地产开发完成投资21278亿元，增长26.5%。从项目隶属关系看，中央项目投资9856亿元，同比增长27.2%；地方项目投资90015亿元，增长27.7%。从产业看，第一、二、三产业投资分别为1527亿元、44945亿元和53398亿元，同比分别增长62.8%、30.2%和24.8%。 第二节行业相关政策、法规、标准 培养基所处的行业为专项化学用品制造行业。但培养基主要用于医药、食品、动植物检验行业。 因此，无血清培养基主要属于国家食品药品监督管理局作为行业药品监管部门，负责对全国药品及医药市

15、场进行监督管理，包括市场监管，药品注册审批（包括进口药品），药品GMP及GSP认证，推行OTC制度，药品安全性（不良反应）评价等。省一级设立食品药品监督管理局，负责本行政区域内的食品药品监督管理工作，省以下包括地（州，盟），地级市食品药品监督管理局，系省药监局的 直属机构。 国家发改委对医药行业的发展规划，技改投资项目立项，医药企业的经济运行状况进行宏观指导和管理，对药品的价格进行监督管理，负责制订甲类制剂药品全国零售价格。其他产品由企业根据市场情况决定。 行业管理体制 1、药品生产许可证制度 开办药品生产企业，须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给药品生产许可证，

16、凭药品生产许可证到工商行政管理部门办理登记注册。药品生产许可证应当标明有效期和生产范围，到期重新审查发证。无药品生产许可证的，不得生产药品。 研发和生产新药，须经国务院药品监督管理部门对新药临床试验审批通过后，方可进行临床试验；完成临床试验并通过新药生产审批的，发给药品注册批件和新药证书；已持有药品生产许可证并具备该药品相应生产条件的，同时发给药品批准文号。药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品。 2、药品生产质量管理规范 药品生产企业必须按照药品生产质量管理规范组织生产，国家食品药品监督管理局主管全国药品生产质量管理规范认证（GMP认证）工作，按照规定对药品生产企业是否符合药品生产

17、质量管理规范的要求进行认证；对认证合格的，发给认证证书。未取得认证的企业，不能进行药品生产。药品生产质量管理规范（GMP）的内容包括；机构与人员、厂房与设施、设备、物料、卫生、验证、文件、生产管理、质量管理产品销售与回收、投诉与不良反应报告以及自检等。在硬件方面要有符合要求的环境、厂房、设备；在软件方面要有可靠的生 产工艺、严格的制度、完善的验证管理。国家食品药品监督管理局新修订的药品GMP认证检查评定标准共计有259条，其中关键项目92条（即一票否决项），一般项目167条。 3、国家药品标准 国家药品标准是指国家食品药品监督管理局颁布的中华人民共和国药典、药品注册标准和其他药品标准，其内容包

18、括质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求。中药饮片必须按照国家药品标准炮制；国家药品标准没有规定的，必须按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范炮制。省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的炮制规范应当报国务院药品监督管理部门备案。 4、处方药与非处方药的分类管理制度 我国实行处方药和非处方药分类管理制度。处方药和非处方药分类管理，是国际通行的药品管理模式。通过加强对处方药和非处方药的监督管理，规范药品生产、经营行为、引导公众科学合理用药，减少药物滥用和药品不良反应的发生、保护公众用药安全。 5、药品定价 2000年7月20日，国家计委发布关于改革药品价格管理的意

19、见，改革药品价格管理方式，药品价格实行政府定价和市场调节价。实行政府定价的药品仅限于列入国家基本医疗保险药品目录的药品及其他生产经营具有垄断性的少量特殊药品（包括国家计划生产供应的精神、麻醉、预防免疫、计划生育等药品）。政府定价药品，由价格主管部门制定最高零售价格。政府定价以外的其他药品，实行市场调节价，取消流通差率控制，由经营者自主定价。医疗机构药品集中 招标采购试点工作若干规定、关于集中招标采购药品有关价格政策问题的通知等文件规定，县及县以上医疗机构参照价格主管部门公布的最高零售价格和市场实际购销价格进行药品集中招标采购。 相关政策、法规 1、专项整治医疗购销商业贿赂活动 自2006年3月

20、28日召开整治医疗购销商业贿赂工作会议以来，卫生部陆续下发有关规定。2007年1月19日卫生部下发关于建立医疗购销领域商业贿赂不良记录的规定的通知，表明政府解决医疗商业贿赂问题的决心和力度。 从长期来看，这项举措会促进医疗行业的健康发展，给企业提供公平竞争的机会，但是我国医药企业研发能力较弱，品种主要以仿制药为主，与外资拥有自主知识产权品牌竞争的情况下，带金销售的情况依然会存在，但方式会更加隐蔽和多样化，使得国内企业面临相应的法律风险。 2、“一药多名”和“一品两规” 2006年6月1日开始施行的药品说明书和标签管理规定规定所有制药企业必须使用新包装，要求淡化生产厂家的商品名，突出通用名，以解

21、决存在多年的一药多名现象。虽然这一举措对于规范医药市场是必要的，但给医药企业带来的成本增加却不可忽视。由于所有药品包装和标签必须更换，企业必须投入相应的资金，同时也会弱化企业利用包装所进行的品牌宣传。 2007年5月1日开始实施的处方管理办法规定“医疗机构必须经药品监督管理部门批准并公布的药品通用名称购进药品。同一通用名称药品的药品品种，注射剂型和口服剂型均不得超过两种”，也就是说同一通用名称下的同一剂型的药品，药品使用单位最多只能购进两个厂家的药，这就是“一品两规”。这 一举措的实施无疑将使普要生产企业的竞争更加激烈，可以说是雪上加霜。一些拥有品牌知名度和价格优势的企业将会继续在竞争中存活下

22、来，并发展壮大，而不具备这些优势的企业生存将更加困难，药品销路大受其影响。 3、GMP认证标准的修订 2008年1月1日开始施行新的药品GMP认证检查评定标准，国家对药品生产环节的监管将更加严格。 我国医药工业企业都经历了GMP的全面改造和认证，耗费了大量的人力、物力和财力，一些企业因GMP的改造和认证，几乎耗尽了自身的“元气”，而新的认证标准的出台，对药品生产企业在人员资质、生产过程、质量控制、验证文件等软件管理方面提出了更高标准的技术要求。一些不符合生产质量标准、没有认证的企业将会被无情的淘汰出市场。 4、环保政策的出台 制药工业污染物排放标准于2008年1月1日开始实施，原料药企业的排污

23、标准大为提高，短期来看，对原料药企业带来了较大的成本压力。 许多中小企业在认证之后的短短的几年时间里，因资金的困难的尴尬，还没有进行生产，获得利益，马上又面临新的问题，又要投入大量的资金，进行全面的改造，达到制药工业污染物排放标准才能进行生产。由此看来，医药原料药生产企业，不可避免地面临又一次新的整合和洗牌，有的企业也将在这次洗排中被“洗掉”和被“整合掉”。这是我国医药原料药行业面临的又一个无法回避的严峻现实。 为了达到国家环保总局颁发的制药工业污染物排放标准，维持企业的生存和发展，随之而来的是，企业马上就着手进行改造，将会大量占用生产企业的 时空资源，从资金和生产场地两个层面上来看，都会严重

24、影响医药原料药的正常生产。2007年，国家对于污染严重的医药原料药生产企业和品种实行了停产限产的强制措施，使得部分品种的生产和市场供求关系出现了“小牛拉大车”的状况，医药原料药的总体行情基本是维持在供应紧张的大环境条件下。 5、药品降价政策 与化学药品有关的降价政策主要有：自2006年6月对抗肿瘤300多个剂型的药物进行23%的大幅度降价以来，2007年1月又对心脑血管等10类354个品种的药品进行20%幅度的降价，2007年5月再次调整260多个西药品种药物的最高零售价格，并对其中70%品种的价格进行下调。 如此密集的降价监管措施，从短期来看，如果没有相应的配套改革措施，利益真正受到损害的是

25、医药生产企业，而消费者收益并不大。医药企业一次次降价，而到老百姓手中依然是居高不下的药价，关键就在药品流通渠道。在这个深不见底的大洞中吸走了药品的利润，甚至将国家有关部门对药价的多次发力一一化解于无形，或是恶毒地转嫁到药厂身上。只是一味地让药企降价，药企将无利可图，显然不利于创新发展。而在以仿制药为主（占97%）的医药市场上，外资类和合资类产品的降幅远远未及国产仿制药。这将进一步拉大国内外制药企业在同类药品中的价格差，使国内制药企业的竞争力进一步降低。 6、我国在2002年8月颁布了实验室认可准则在微生物检测实验室的应用说明，明确要求实验室应建立和保持有效的适合试验范围的培养基质量控制程序，对

26、自备和商品培养基都需要评估，不得使用不符合要求的培养基。国家卫生部2002年4月发布了“商业性微生物培养基质量检验规程”WS/T2322002行业标准，规定了制造商和用户对商品微生物培养基质量检验的实验过程。2003 年以国家标准的形式规范了食品微生物检验中所用培养基的成分、制法、实验方法和结果等内容。2004年国家食品和药品监督管理局将用于医院化验室培养细菌的微生物诊断鉴定培养基作为类医疗器械管理，并将商品胰酪胨大豆肉汤等22种培养基质量标准的起草制定列于2004年医疗器械强制性行业标准项目计划中，利用510年的时间完成各种商品培养基质量标准的研制和质量保证工作。我国商品培养基生产、经营和使

27、用的管理将日趋严格，并且逐步纳入标准化、规范化和法制化管理体系。 第三章无血清培养基行业上、下游产业链 分析 第一节上游行业发展状况分析 无血清培养基通常由基础培养基和取代血清的添加剂成分组成。 基础培养基含有细菌生长繁殖所需的基本营养物质，可供大多数细菌生长。在牛肉浸液中加入适量的蛋白胨、氯化钠、磷酸盐，调节 pH7.27.6，经灭菌处理后，即为基础液体培养基；如再加入0.3%0.5%的琼脂，则为基础半固体培养基；加入2%3%的琼脂，则为基础固体培养基。 基础培养基的主要原材料是蛋白胨、维生素、牛肉浸液、浸出物、组织浸液、糖、醇类、血液、血清、无机盐、抑制剂、指示剂等。 蛋白胨是微生物培养基

28、的主要基础成分，蛋白胨是由蛋白质经酶、酸、碱水解而获得的一种眎、胨、肽、氨基酸组成的水溶性混合物。主要作用提供氮源,其来源由：动物组织蛋白、植物组织蛋白、微生物蛋白质。 蛋白胨是一种外观呈淡黄色的粉剂，具有肉香的特殊气息。它作为微生物培养基的主要原料，在抗生素，医药工业，发酵工业，生化制品及微生物学科研等领域中的用量均很大；在国际市场上，蛋白胨也属于货紧价昂的短线品种之一。Conda提供的PRONADISA蛋白胨在严格的质控条件下生产。不同的生物体需要特定的氨基酸和多肽，因此存在各种蛋白胨，一般来说，用于蛋白胨生产的蛋白包括动物蛋白（酪蛋白、肉类）和植物蛋白（豆类）两种。 第二节下游产业发展情

29、况分析 1、医药行业 近四年来，我国医药行业消费保持高速增长，销售收入增速保持在17以上，平均增速为21.4。2006年医药行业销售收入达到4737亿元，2007年111月达到了5207亿元，同比增长了24.56。 目前,我国已是世界第二大化学原料药的生产国，从事化学原料药出口的企业已达7000多家，出口竞争力不断增强。据统计，我国现有的化学原料药及医药中间体达1300多个品种，年产量超过80万吨，其中近1/2出口，占全球化学原料药贸易总额的1/4左右。 2007年化学原料药生产企业共有1046家，其中大型企业22家，中型企业150家，小型企业874家，以中小型企业居多，企业规模较小。 从目前

30、的发展趋势来看，原料药企业的制剂化是一个发展趋势。原料药企业的制剂化有利于避免上下游产业之间的无序竞争和利润空间的剧烈分割，同时也会改变行业内部中小企业居多、行业集中度不高的状况。 同时，随着全球一批专利药物保护期满，仿制药物将主导全球市场，也为原料药的产业升级提供了发展机遇。 从资产绝对数量上看，资产规模呈不断扩张趋势，截止到2007年11月，该行业资产达1622.7亿元，相比于2004年增加了300多亿元。 从增长速度来看，经过2005年10.97%得较高增速之后，2006年和2007年，该子行业的资产增速逐渐放缓，明显低于前几年的水平。 从化学原料药的生产来看，2003年的产量为80.3

31、5万吨，2004年为93.44万吨，2005年突破100万吨大关，达到123.83万吨，2007年产量至183.84万吨， 呈不断增长态势。 从增长速度来看，2005年和2006年为产量大扩张时期，产量增幅都在30%以上。2007年虽然行业效益较好，但由于政府宏观调控力度加强，对一些高污染企业和品种明令限产，导致原药产量增速急剧下降，2007年的产量增速为7.81%，已经较往年大幅度回落。 从销售收入来看，销售收入总量一直呈不断增长态势，2007年原料药的收入达1496.67亿元，这也反映了该子行业的需求总量的不断增加。从增长速度来看，除2006年有较大幅度下降外，其余各年均在均在20%左右。

32、2007年的收入增速已基本回复到2006年以前水平。 2003-2007年化学原料药产量及增速变化（单位：万吨，%） 2004-2007年化学原料药行业销售收入和利润变化（单位：亿元，%） 2008年4月末，国家发改委公布的一季度主要工业行业运行情况显示，医药行业效益大幅提高，实现增加值同比增长18.6%，增幅同比提高3.7个百分点。其中，化学药品原药产量78.3万吨，同比增长11.7%；中成药产量27.3万吨，同比增长10.2%。前两个月，医药行业实现利润94.1亿元，同比增长50.1%。 2008年一季度，我国化学原料药出口金额41.33亿美元，同比增长335.88。中国医药保健品进出口商

33、会预计全年原料药出口价格将保持高位运行，全年出口额有望增长20。 2008年1-3月，原料药进出口延续了去年较好的发展势头。化学原料药进出口额57.35亿美元，同比增长29.98，占医药保健品类商品同期进出口总额的52.72。其中，进口金额为16.02亿美元，同比增长16.89，占医药保健品类商品进口总额的41.6；出口金额41.33亿美元，同比增长35.88，占医保产品出口总额的58.8。 2、疫苗行业 21世纪的医学模式从治疗疾病转向以预防疾病为主，接种疫苗是预防疾病的一个重要途径。疫苗免疫是最经济、有效、安全和方便的疾病预防方式。统计数字表明，每年有近600万人的生命因疫苗而获救。其经济

34、性表现在利用疫苗预防麻疹的成本效益比为1：12，即每投入元用于疫苗接种可为国家和个人节省12元。其有效性表现在老年人接种流感疫苗后，老年人肺炎和呼吸道疾病的住院率分别下降了39和32，而老年人死亡率下降了50左右。 目前，全球疫苗市场都处在一个快速增长期。有数据显示，全球疫苗市场，过去20年增长了10倍，是处方药市场增幅的2倍。疫苗工业在经历了上世纪80年代一段衰退后，又以震撼的力量在世界药物市场重新兴起，这是由新的和改良的联合疫苗技术创新驱动的。这次复兴将会继续下去，疫苗将不只针对传染病，DNA疫苗、HIV（艾滋病病毒）疫苗、心血管疾病及癌症疫苗的开发都可能取得突破。据统计，全球预防性疫苗市

35、场规模超过100亿美元，年增长率在911，因此疫苗生产已成为很多制药企业业务中最有希望的领域。 在医药这一“朝阳产业”中，全球拥有100亿美元市场的疫苗是当今制药业最热门的产品之一，年增长幅度约为40%。2006年全球疫苗市场的“容量”约为100亿美元，其中增长最快的是流感疫苗。如果抗肿瘤疫苗和抗艾滋病疫苗能够获得成功，整体疫苗市场规模和增速会比预计的更大。潜力巨大的疫苗市场已经吸引了全球医药巨头们的目光。 我国的疫苗市场也是潜力巨大。虽然疫苗市场还处于萌芽状态，但市场增长率已达到15，高于全球10的增长率。这主要是因为：一是由于禽流感和SARS 流行的威胁以及生物恐怖袭击的风险增大；二是百姓

36、对疾病预防的重新认识和重视，以及我国人口老龄化和国家免疫规划扩大都将导致疫苗市场需求增大，经费 增加；三是政策支持。生物产业发展“十一五”规划明确提出要以提高重大传染病预防能力为目标，加快预防性疫苗研制和产业化发展，降低毒副反应，提高免疫效率，为有效控制艾滋病、病毒性肝炎等重大传染病流行，防止局部或大范围爆发提供技术和产品支撑；加快治疗性疫苗研发和产业化进程，形成一批临床治疗癌症及其他疾病的新药。并强调要求积极推进疫苗生产企业战略性重组，形成疫苗产业良性发展的产业链条。迅速扩大我国疫苗产业规模，大幅度提高自主创新能力和国际竞争力，保障人民生命健康安全。另外，医药行业近期发展导向中也明确了要加快

37、计划免疫产品的GMP（药品生产质量管理规范）改造，如百白破疫苗、乙脑疫苗、麻疹疫苗等。发展具有较好市场前景的新型疫苗，如适用于全人群的流感病毒疫苗、多价肺炎球菌多糖疫苗、轮状病毒疫苗、痢疾疫苗、肿瘤疫苗、艾滋病疫苗等。国家财政在资金投入上对疫苗行业也有所倾斜。四是新的疫苗开发技术和产品不断涌现；五是疫苗的价格不断上涨，在上世纪80年代，疫苗的价格仅为13美元/支，自从重组DNA技术实现了产业化后，疫苗价格陆续提高到现在735美元/支，高效多价的疫苗及肿瘤疫苗每支甚至可以卖到几百美元；六是疫苗产业的进入壁垒高，没有仿制捷径可走，不像化学药制剂。七是消费结构的改变使疫苗市场扩大。疫苗的购买权力将逐

38、步由省市级防疫站下放到县级防疫站。疫苗的使用将由现在的卫生防疫系统扩大到防疫和医院系统。产品不再依赖国家统一和定点采购，而是直接销往最终客户。所有这些原因推动了疫苗产业近几年的快速发展。 3、单克隆抗体 我国从80年代中开始独立研制单克隆抗体，早期以仿制国外畅销单抗产品为主，近年来逐步开始进行新型产品研发，现已形成13亿元人民币左右的生产 规模。 国内抗体药物市场是三资品牌产品纷争的战场，唯一有国产品种上市的是鼠抗人T淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体，国内企业生产的该产品在整个抗体药物市场所占的份额不足1%，其他竞争产品均为进口品种。从国内单抗销售额来看，单抗市场分布在抗肿瘤和抗移植后排异反应两大

39、领域，抗肿瘤药物占比61.2%，其中利妥昔单抗是领军人物，占所有单抗销售额49.1%的份额；抗排异反应药物占比38.8%；其中达克珠单抗和巴利昔单抗占比较高。但在全球市场上风头胜过利妥昔单抗的英利昔单抗并未见踪迹，这与其治疗病种有关，英利昔单抗治疗类风湿关节炎，由于抗体药物价格高昂，强生公司认为类风湿关节炎等病种的销售额主要与国民收入相关，他们并未进入中国市场。 第四章无血清培养基技术工艺发展趋势分 析 第一节产品技术发展现状 组织培养已经历了约一百年的发展历史，但开始发展比较缓慢，没有引起更多科学者的重视。直到本世纪50年代后期，细胞培养技术才广泛应用于生物学研究的各个领域，使这项技术得到飞

40、速发展。 我国商品培养基的生产起步较晚，与发达国家在技术上有一些差距。发达国家如美国、日本及英国等国早在20世纪80年代就对培养基制造商建立了生产条件要求。 虽然我国的生物技术水平在整体上与世界先进水平仍有较大差距,但是在细胞培养基方面，我国有生物技术企业已经开发出了一系列产品，全部指标达到国际先进水平，有个别指标甚至超过了美国一流的产品，而且价格比进口产品便宜1/3以上。 无血清培养基的发展大致经过了三代，第四代培养基的研制开发并投入市场将成为发展趋势。 第一代无血清培养基虽然不含有血清，但含有大量的动物或植物蛋白，如BSA或激素等，虽然它所含的总体蛋白要低于血清，但蛋白的含量依然很高，八十

41、年代末，九十年代初，研究人员开发出了第二代无血清培养基，它完全不用动物来源的蛋白，如 LTI公司生产的 CH0SSFM I，它采用悬浮的CHO表达蛋白，培养基蛋白含量很低(少于100g/m1)，使重组蛋白的纯化简单，目前市 售的无血清培养基主要是这一类。第三代无血清培养基现在已经出现，它完全不含有蛋白或含量极低，如 LTI公司最近推出的CHOIPFM，培养基不含任何蛋白质，没有任何动物、人类蛋白或多肽，为表达产品的下游处理工作提供极大方便。随着生物工程产品的开发和推广，它的应用愈来愈广泛，相信在将来的生物制药行业它将具有广阔的市场前景和应用空间。 第二节产品工艺特点或流程 无血清培养基的基本配

42、方:基本成分为基础培养基及添加组分两大部分。 用于生物制药和疫苗生产的细胞在体外培养时，多数呈贴壁生长或兼性贴壁生长；而当其在无血清、无蛋白培养基中生长时，由于缺乏血清中的各种粘附贴壁因子如纤粘连蛋白、层粘连蛋白、胶原、玻表粘连蛋白，细胞往往以悬浮形式生长。 添加组分包括以下几大类物质：(1）促贴壁物质：许多细胞必须贴壁才能生长，这种情况下无血清培养基中一定要添加促贴壁和扩展因子，一般为细胞外基质，如纤连蛋白、层粘连蛋白等。它们还是重要的分裂素以及维持正常细胞功能的分化因子，对许多细胞的繁殖和分化，起着重要作用。纤连蛋白主要促进来自中胚层细胞的贴壁与分化，这些细胞包括成纤维细胞、肉瘤细胞、粒细

43、胞、肾上皮细胞、肾上腺皮质细胞、CHO细胞、成肌细胞等。(2）促生长因子及激素：针对不同细胞添加不同的生长因子。激素也是刺激细胞生长、维持细胞功能的重要物质，有些激素是许多细胞必不可少的，如胰岛素。(3）酶抑制剂：培养贴壁生长的细胞，需要用胰酶消化传代，在无血清培养基中必不可少须含酶抑制剂，以终止酶的消化作用，达到保护细胞的目的。最常用的是大豆胰酶；抑制剂。(4） 结合蛋白和转运蛋白：常见如转铁蛋白和牛血清白蛋白。牛血清白蛋白的添加比较大，可增加培养基的粘度，保护细胞免受机械损伤。许多旋转式培养的无血清培养基都含有牛血清白蛋白。(5)微量元素：硒是最常见的。 使用方法:目前，血清仍是动物细胞培

44、养中最基本的的添加物，尤其是在原代培养或者细胞生长状况不良时，常常会先使用有血清的培养液进行培养，待细胞生长旺盛以后，再换成无血清培养液。细胞转入无血清培养基培养要有一个适应过程，一般要逐步降低血清浓度，从10%减少到5%，3%，1%，直至无血清培养。在降低过程中要注意观察细胞形态是否发生变化，是否有部分细胞死亡，存活细胞是否还保持原有的功能和生物学特性等。在实验后这些细胞一般不再继续保留，很少有细胞能够长期培养于无血清培养基而不发生改变的。细胞转入无血清培养之前，要留有种子细胞，种子细胞按常规培养于含血清的培养基中，以保证细胞的特性不发生变化。 为了使细胞适应无血清培养，关键的是使所培养细胞

45、： 处于对数生长中期 大于90%活细胞率 适应时以较高的起始细胞接种 有两种方法使细胞适应无血清培养基（SFM）: 1.直接适应细胞从添加血清的培养基转换到无血清培养基（SFM）中。 一些类型细胞可直接从包含血清的培养基适应无血清培养基。对于直接适应，接种细胞密度应该:2.51053.5105细胞/ml。当细胞密度达到11063106细胞/ml时，传代培养细胞。当细胞密度在培养4到7天后达到21064106细胞/ml时，细胞完全适应了无血清培养基。每隔35天，当细胞密度达 到11063106细胞/ml，细胞活率在90时，贮备的适应了无血清培养基的细胞培养物应该再次传代培养。 2.连续适应分好几

46、步把细胞从添加血清的培养基转换到无血清培养基（SFM）中，与直接适应相比较，连续适应趋向对于细胞更加温和一些。 以2倍正常接种密度接种生长活跃的细胞培养物到75%有血清培养基：25SFM 混合培养基中，传代培养。 当细胞密度5105细胞/ml时，以2105到3105细胞/ml细胞密度，在有血清培养基：SFM为5050的混合培养基中传代培养。 以2106到3106细胞/ml细胞密度，25有血清培养基和75% SFM中传代培养。 当细胞密度达到1106到3106细胞/ml（接种后4到6天），在100SFM培养基中传代培养。 每隔3到5天，当细胞密度达到1106到3106细胞/ml，细胞活率在90时

47、，贮备的适应了无血清培养基的细胞培养物应该再次传代培养。 建议备份前一次混合培养的培养物，直到每一次细胞适应了新的混合培养基。每一次减少血清前，可能需要在SFM/有血清混合培养基中进行几次传代。 在适应过程中，最好不要让细胞生长过度。这将增加选择亚群的可能性。需要注意，与有血清培养基相比，大部分SFM包含非常少的蛋白质，因而更易于受外界因素的影响。 细胞培养适应替代血清：许多细胞利用连续适应方法能很好的适应，用包含FBS的的培养基和包含有替代血清的培养基11（vv）的混合培养基培养细胞。通过下列的混合培养基的方式，连续几代减少当前培养基的量：12，14， 116和100替代培养基。每次适应改变

48、血清比例时，传代细胞2到3次。 培养可以直接从FBS转换到替代血清。一开始就使用相同于FBS的浓度的替代物或血清，生长的延迟可能会发生，4允许进行2到3次的传代，使生长率恢复到以前的水平。 特别需要强调的是：配制无血清培养液必须使用高质量的水，如石英玻璃蒸馏器经三次蒸馏或超纯水净化装置制备的水。因为无血清培养基缺乏了血清中天然成分中和毒素、保护细胞的大分子，既便水中的有毒物质含量甚微，也可能对细胞产生致死性损害。这是无血清培养能否成功的关键因素之一。 第三节国内外技术未来发展趋势分析 早期常用的CHO细胞的无血清培养基为DMEM/Fl2，现国外的许多厂家都在研究开发适用于CHO细胞高密度生长及高水平目的产物表达的无血清培养基，国内的一些单位在DMEM/F12培养基的基础上进行优化，取得了较大的进展，另有研究，在培养基中添加BSA对促进细胞生长的影响显著，丙酮酸钠、腐胺、丁酸钠等有利于表达目的产物。不同的CHO工程细胞其培养基添加成分可能存在差异，一般需要自己进行摸索最优条件。CHO细胞传统培养的方法是贴壁培养，但贴壁介质(如微载体)具有成本高和由于流体力学效应和细