基础策略的核心价值和剂量调节

1、（优选）基础策略的核心价值和剂量调节第一页，共五十四页。基础胰岛素治疗策略的核心价值Balance MEM topic 1第二页，共五十四页。主要内容基础高血糖的重要性控制基础血糖改善整体血糖水平基础胰岛素治疗策略的核心价值第三页，共五十四页。控制血糖水平，降低并发症风险控制HbA1c水平，可有效降低心血管疾病风险对UKPDS、PROactive、ADVANCE、VADT、ACCORD等5项大型临床研究（共包含33040例患者）的Meta分析显示：降低HbA1c水平有助于降低心血管疾病风险Ray KK, et al. Lancet 2009,373(9677):1765-1772HbA1c下降

2、0.9%非致死性心肌梗死风险17%冠心病风险15%卒中风险7%第四页，共五十四页。2型糖尿病患者的血糖主要由三部分构成：正常基础血糖、基础高血糖和餐后高血糖；餐后高血糖是在基础高血糖之上的进一步增高整体血糖的组成Monnier L, et al. Diabetes Technol Ther 2011,13(Suppl 1):S25-S32葡萄糖浓度mmol/L早餐午餐晚餐餐后4h时间（h）餐后4h餐后4h正常基础血糖基础高血糖餐后高血糖第五页，共五十四页。基础高血糖对整体血糖贡献更大Peter R, et al. Diabetes Metab. 2013, 39(4):337-342与餐后高血

3、糖相比，基础高血糖对HbA1c的贡献更大，其贡献度可高达82.2%对52例未接受治疗的2型糖尿病患者的血糖进行监测，并分析基础高血糖、餐后高血糖对HbA1c的贡献情况HbA1c9.0%HbA1c7.0%第六页，共五十四页。Monnier研究：A1C越高，空腹高血糖对整体血糖/A1C的贡献越大 290名未使用胰岛素和阿卡波糖治疗的T2DM,男139/女151,糖尿病病史6个月 给予饮食治疗或二甲双胍(1700mg/日)或格列本脲5-15mg/日或两药联用，至少治疗3个月 检测8:00AM,11:00AM,2:00PM,5:00PM四点血糖HbA1c806040200空腹高血糖的贡献率(%)贡献率

4、(%)餐后高血糖的贡献率(%)10.2从A1C最低五分位到最高五分位，PPG的相对作用逐渐降低；FPG的影响逐渐增大Monnier L, et al. Diabetes care 2003;26:881-885.第七页，共五十四页。Riddle研究：OAD控制不佳的患者空腹高血糖的贡献超过75%6项治疗达标设计的研究，1699名应用饮食控制及OAD治疗而血糖控制不佳（A1C7%）的T2DM患者，平均糖尿病病程9年。平均A1C 8.69%，FPG 10.7 mmol/L(193 mg/dL)，监测7点SMBG情况，以5.6mmol/L作为高血糖标准计算在接受OAD治疗控制不佳拟起始胰岛素治疗的患

5、者中，不论A1C水平如何，空腹高血糖对A1C具有显著贡献Riddle MC, et al. Diabetes Care published online October 25, 2011第八页，共五十四页。HbA1c越高，基础高血糖对总体血糖贡献度越大Monnier及Riddle的研究均显示：基础高血糖对总体血糖贡献度随HbA1c增高而增大，提示大多数经OAD治疗而血糖控制不佳的2型糖尿病患者应优先控制基础高血糖Monnier L, et al. Diabetes care 2003,26:881-885Riddle M, et al. Diabetes Care 2011,34(12):25

6、08-2514HbA1c（%）HbA1c（%）Monnier L研究Riddle M研究第九页，共五十四页。基础高血糖与HbA1c明显相关日本研究：当HbA1c8时，HbA1c与基础高血糖的相关性明显，而与餐后高血糖相关性减弱 Kikuchi K, et al. Endocrine Journal 2010, 57 (3):259-266HbA1c（%）HbA1c（%）餐后高血糖-血糖曲线下面积（mghr/dL）基础高血糖-血糖曲线下面积（mghr/dL）基础高血糖与A1C的关系 餐后高血糖与A1C的关系 第十页，共五十四页。基础高血糖可预测餐后血糖升幅Carroll MF, et al. D

7、iabetes Care. 2002, 25(7):1247-1248基础高血糖与餐后血糖密切相关108位糖尿病患者和110位非糖尿病患者的餐前与餐后 血糖监测显示：基础高血糖与餐后血糖及其增幅有关，相关系数分别高达0.9和0.7基础血糖与餐后血糖的相关系数30分钟1h2h3h4h基础高血糖与餐后血糖水平的相关系数0.86(P0.001)0.9(P0.001)0.89(P0.001)0.84(P0.001)0.89(P0.001)基础高血糖与餐后血糖增幅的相关系数 0.55(P=0.01)0.7(P0.001)0.59(P=0.005)0.6(P=0.004)第十一页，共五十四页。基础高血糖成

8、因相对简单，易于管理2型糖尿病患者FPG升高主要源于基础肝糖输出增加Defronzo RA, et al. Diabetes 2009,58(4):773-795空腹血糖 (FPG, mg/dL)对照组2型糖尿病对照组 2型糖尿病基础肝糖输出(mg/kg分钟)基础肝糖输出(mg/kg分钟)P0.001r=0.85,P7%）的2型糖尿病患者，在主餐前追加1针谷赖胰岛素，研究为期3个月，研究结束时，午餐后、晚餐后血糖均显著降低第二十一页，共五十四页。积极优化剂量实现基础胰岛素最佳疗效Balance MEM topic 3第二十二页，共五十四页。主要内容基础胰岛素治疗的血糖控制目标基础胰岛素疗效与剂

9、量优化密不可分门诊患者基础胰岛素剂量调整方案第二十三页，共五十四页。血糖控制目标的设定需考虑多类因素血糖控制目标的设定，需综合考虑多类因素心理社会经济情况积极主动，支持，自我保健能力强、支持系统全面不够主动，不支持，自我保健能力差、支持系统有限低高低血糖风险无其他合并情况年龄（年）40病程（年）中755102015少或轻多或严重确定的血管并发症无无心血管疾病微血管病变早期微血管病变加剧456055506570HbA1c 6%HbA1c 7%HbA1c 8%严格宽松较严格Ismail-Beigi F, et al. Ann Intern Med 2011, 154(8):554-559第二十四页

10、，共五十四页。设定血糖控制目标的原则Pozzilli P, et al. Diabetes Metab Res Rev 2010,26(4):239-244AACE. Endocr Pract. 2013，19(2):327-336血糖控制目标设定“ABCDE”原则: A B C D E Age年龄Body weight 体重-BMIComplications并发症Duration of disease糖尿病病程Episodes of hypoglycemia低血糖第二十五页，共五十四页。血糖控制目标AACE. Endocr Pract. 2013, 19(2):327-336CDS. 中国2

11、型糖尿病防治指南（征求意见稿） 2013对于大部分T2DM患者，血糖目标为：HbA1c 7%，空腹/餐前血糖6.1mmol/L，并且无低血糖发生HbA1c：7%FPG：mmol/LPPG： 10.0mmol/L采用基础胰岛素方案治疗时，推荐血糖控制目标：HbA1c 7%，FPG6.1mmol/L，PPG10.0mmol/L第二十六页，共五十四页。研究显示，基础胰岛素类似物可以设定更严格的FPG控制目标Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28:2549.LAPTOP研究：入组371例口服药控制不佳的2型糖尿病患者，随机分组接受甘精胰岛素+OADs和预混胰岛素治疗

12、24周，对比疗效与安全性 *P 0.05血糖 (mmol/L)46810121416终点空腹早餐后午餐午餐后晚餐晚餐后睡前03.00*基线甘精胰岛素 + OADs预混胰岛素1天2次 时间 每名患者每年发生低血糖的平均次数1086420所有低血糖事件p0.00014.079.87预混胰岛素组甘精胰岛素+OADs组59%基础胰岛素将FPG控制在6左右，相比预混胰岛素将FPG控制在7左右，低血糖更少第二十七页，共五十四页。主要内容基础胰岛素治疗的血糖控制目标基础胰岛素疗效与剂量优化密不可分门诊患者基础胰岛素剂量调整方案第二十八页，共五十四页。生理性基础胰岛素分泌约占全天胰岛素分泌总量的50%中华医学

13、会糖尿病学分会. 中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范 2011基础胰岛素分泌（约18-32U/24h）餐时胰岛素分泌50%50%正常人胰岛素生理分泌总量第二十九页，共五十四页。胰岛素治疗时，剂量没有上限Insulin can, when used in adequate doses, decrease any level of elevated A1C to, or close to, the therapeutic goal. 胰岛素，当使用到合适的剂量时，可以将任何水平的糖化血红蛋白降到或接近治疗目标Unlike the other blood glucose-lowering medi

14、cations, there is no maximum dose of insulin beyond which a therapeutic effect will not occur.与其他降糖疗法不同，为达到疗效，胰岛素的剂量没有上限2009ADA/EASD共识由于T2DM存在胰岛素抵抗等诸多因素，生理剂量不是基础胰岛素的剂量上限Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203第三十页，共五十四页。积极剂量调整，改善FPG水平2273例血糖控制不佳的2型糖尿病患者，转为甘精胰岛素治疗，并进行积极的剂量调整，研究为期24周，结果显示：随剂量的不

15、断优化，患者FPG显著降低剂量调整方案FPG控制目标：5.5mmol/L每3天调整一次，若连续3天：5.5FPG6.7mmol/L：增加0-2UFPG6.7mmol/L：增加2U0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24504540253530209.48.37.26.15.0时间（周）FPG（mmol/L）胰岛素剂量（U）6.045FPG胰岛素剂量治疗期间FPG与胰岛素剂量关系Davies M, et al. Diabetes Care 2005,28(6):1282-1288第三十一页，共五十四页。积极剂量调整，改善HbA1c水平一项随机、多中心、平行组研究中，12

16、8例OAD控制不佳（HbA1c 7-12%）的T2DM患者，随机分配至个体组或群体组，起始甘精胰岛素治疗，研究为期24周，研究结果显示：治疗后两组HbA1c均显著降低剂量调整方案FPG控制目标：每天监测FPG，当连续三天：FPG5.5mmol/L时，增加2-4UFPG4.0mmol/L，发生未知原因的症状性低血糖时，减少2U治疗后HbA1c改善情况研究结束时甘精胰岛素剂量0.64U/(kgd)0.60U/(kgd)Yki-Jrvinen H, et al. Diabetes Care 2007,30(6):1364-1369第三十二页，共五十四页。积极剂量调整，同时改善FPG和HbA1c将10

17、0例使用口服降糖药而血糖控制不佳的2型糖尿病患者入组使用甘精胰岛素联合口服降糖药治疗，研究为期24周，结果显示：随着基础胰岛素剂量的不断优化调整，患者的FPG、HbA1c均得到明显改善Kawamori R, et al. Diabetes Res Clin Pract 2008, 79(1):97-102FPG控制目标：4.0-5.6mmol/L每3天调整一次FPG6.1mmol/L，增加2U5.6FPG6.1mmol/L，增加1-2U4.0FPG5.6mmol/L，不调整3.3FPG4.0mmol/L，减少1UFPG3.3mmol/L，减少2U剂量调整方案治疗期间基础胰岛素剂量与FPG、A1

18、C的相关性剂量HbA1cFPG胰岛素剂量第三十三页，共五十四页。血糖达标时基础胰岛素的需要量达到良好血糖控制时，基础胰岛素剂量通常需要调整至0.4-0.5 U/(kgd)INSIGHTTreat-to-TargetATLAS基线FPG水平（mmol/L）10.611.08.94基线HbA1c水平（%）8.68.618.56终点时基础胰岛素剂量（U/(kg*d)）0.410.4822.7（U/d）终点FPG水平（mmol/L）6.76.55.94终点HbA1c水平（%）7.056.967.22Gerstein HC, et al. Diabet Med 2006, 23(7):736-742Ri

19、ddle Mc, et al. Diabetes Care 2003, 26(11):3080-3086Pan CY, et al. Efficacy and safety of physician- vs. patient-led insulin glargine titration in type 2 diabetic patients in China全球有报道的甘精胰岛素的最大使用剂量达到194IU （LANMET研究）中国有报道的最大使用剂量超过90IU （LEAD研究）第三十四页，共五十四页。Meta分析显示基础胰岛素的平均剂量0.48U/kg对以HbA1c7%为血糖控制目标的29

20、项临床研究（共涉及17588例使用基础胰岛素的2型糖尿病患者）进行Meta分析HbA1c达标的患者比例这些研究结束时，基础胰岛素平均剂量为：0.48U/kgGiugliano D,et al. Diabetes Res Clin Pract. 2011,92(1):1-10 第三十五页，共五十四页。剂量调整需注意低血糖风险ADA. Standards of Medical Care in Diabetes 2014Wild D, et al. Patient Educ Couns. 2007, 68(1):10-15低血糖低血糖是接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者血糖管理的首要限制因素影响血糖控制

21、和患者健康结局，有19.2%的患者为了避免低血糖放弃血糖达标进行剂量调整时需注意低血糖风险第三十六页，共五十四页。长效胰岛素类似物符合理想基础胰岛素要求长效胰岛素类似物符合理想基础胰岛素的要求中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范 2011药代动力学曲线相对平缓无峰、变异性低作用时间长保证一天一次注射药物吸收稳定，无明显的血药峰值出现作用时间长达24h 一天一次注射理想基础胰岛素长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物可很好地模拟生理基础胰岛素的分泌，且低血糖（特别是夜间低血糖）的发生率明显低于传统的中、长效胰岛素第三十七页，共五十四页。2013AACE指南推荐使用长效胰岛素类

22、似物AACE. Endocr Pract. 2013，19(2):327-336长效胰岛素类似物优于中效胰岛素（NPH），因为长效胰岛素类似物24小时内作用平稳，对不同个体和同一个体均具有更好的再现性和稳定型，可显著降低低血糖发生风险第三十八页，共五十四页。使用长效胰岛素类似物治疗的患者发生低血糖的风险低于预混胰岛素及NPH长效胰岛素类似物减少低血糖发生风险LAPTOP研究低血糖发生情况DURABLE研究Treat-to-Target研究中国研究发生率（次/人年）发生率（次/人年）发生率（%）发生率（%）57.1%51.8%71.7%46.8%Janka HU. et al. Diabetes

23、 Care 2005,28(2):254-259Buse JB, et al. Diabetes Care 2009,32(6):1007-1013Riddle MC, et al. Diabetes Care 2003, 26(11):3080-3086吕朝晖,等.中华内分泌代谢杂志. 2009,26(6):617-621P0.0001P0.01P8%时，起始剂量可以考虑0.20.3U/(kgd)2012 ADA/EASD建议：严重高血糖患者可以考虑较大起始剂量，如0.30.4U/(kgd)，当患者的BMI较高时，可选择更高的起始剂量，如0.250.35U/kg第四十四页，共五十四页。指南推

24、荐患者自我调整剂量Most patients can be taught to uptitrate their own insulin dose based on several algorithms, each essentially involving the addition of a small dose increase if hyperglycemia persists. 可以教育大部分病人根据几种方案调整其自身的胰岛素剂量，一旦高血糖存在即少量增加胰岛素剂量2012年ADA/EASD共识第四十五页，共五十四页。自我调整剂量，FPG改善更明显自我调整剂量的患者经基础胰岛素治疗后的F

25、PG下降更多Davies M, et al. Diabetes Care 2005,28(6):1282-1288患者自我调整医生调整P0.001第四十六页，共五十四页。自我调整剂量，HbA1c下降更多AT.LANTUS研究中，血糖控制不佳的2型糖尿病患者转为甘精胰岛素治疗，分别由患者自已、医生进行胰岛素剂量调整，治疗24周，结果显示：患者自我调整胰岛素剂量组的HbA1c降低更明显Davies M, et al. Diabetes Care 2005,28(6):1282-1288P0.001HbA1c降幅（%）比较第四十七页，共五十四页。自我调整剂量，不增加低血糖风险与医生调整胰岛素剂量的方

26、案相比，自我调整的患者严重低血糖、夜间低血糖发生率无明显增加Davies M, et al. Diabetes Care 2005,28(6):1282-1288各组低血糖发生情况（%）P=NSP=NS第四十八页，共五十四页。3-2-1方案，简单易行的剂量调整策略推荐患者在医生的授权和指导下，采用3-2-1方案进行剂量调整，同时进行自我血糖监测3-2-1方案每3天调整基础胰岛素2 U，直至FPG6.1mmol/L3：连续3天监测早餐前血糖（FPG）2：如果3天的FPG均未达标，增加基础胰岛素2U1：重复以上步骤直至FPG达标（FPG6.1mmol/L）Owens DR. Diabet Med 2013, 30(3):276-288第四十九页，共五十四页。3-2-1方案，实现自我调整剂量3-2-1方案便于患者进行自我调整，改善HbA1c水平的效果与医生调整的相当Pan CY, et al. Efficacy and safety of physician- vs. patient-led insulin