垂体生长激素瘤的诊断与治疗课件

1、肢端肥大症的诊治进展 肢端肥大症的诊治进展 内容:1、生长激素的调控2、肢端肥大症流行病、危害及临床特征3、肢端肥大症的诊断指标分析4、肢端肥大症的治疗选择5、肢端肥大症的随访策略内容:1、生长激素的调控2、肢端肥大症流行病、危害及临床 N ENGL J MED 2019;355:2558-73J C I 2009;119(11):3189-3202生 长 激 素 的 调 控 N ENGL J MED 2019;355:2558-73J C I 2009;119(11):3189-3202J C I 2009;119(11):3189-3202 N ENGL J MED 2019;355:25

2、58-73生 长 激 素 异 常 分 泌 N ENGL J MED 2019;355:2558-73J C I 2009;119(11):3189-3202生 长 激 素 瘤 发 生 的 分 子 机 制J C I 2009;119(11):3189-3202生J C I 2009;119(11):3189-3202生 长 激 素 瘤 发 生 的 相 关 基 因J C I 2009;119(11):3189-3202生内容:1、生长激素的调控2、肢端肥大症流行病、危害及临床特征3、肢端肥大症的诊断指标分析4、肢端肥大症的治疗选择5、肢端肥大症的随访策略内容:1、生长激素的调控2、肢端肥大症流行病

3、、危害及临床J C I 2009;119(11):3189-3202J C I 2009;119(11):3189-3202肢端肥大症流行病学发病率：3/百万人年（Melmed S ，2019） 3-4/百万人年（Cook DM，2019）患病率：60/百万 95% 为生长激素瘤 Melmed S. N ENGL J MED 2019,355;24:2558-2573COOK D M,et al.ENDOCR PRACT 2019;10(3):214-225肢端肥大症流行病学发病率：3/百万人年（Melmed S ，肢端肥大症流行病学延误诊断 7-10 年 诊断科室: 内科医生 40% 眼科

4、口腔科 妇科 风湿科 呼吸科 N ENGL J MED 2019;355:2558-73肢端肥大症流行病学延误诊断 7-10 年N ENGL J M肢端肥大症的危害高致病率和致死率 生长激素（GH） 过度分泌导致的代谢后果生长激素瘤体直接压迫作用肢端肥大症的危害高致病率和致死率肢端肥大症的危害高致病率头颅局部受压：头痛、视野缺失、颅神经麻痹 （80%）骨骼畸形：大关节和骨关节病(70%) 心脏结构和功能变化：心律失常、高血压、瓣膜病（60%）呼吸功能障碍：睡眠呼吸暂停综合征（50%）肿瘤：有争议 患结肠癌风险增加2倍N ENGL J MED 2019;355:2558-73肢端肥大症的危害高致

5、病率N ENGL J MED 2019;肢端肥大症的危害高致死率 1.48 高血压高血糖或糖尿病心脏病睡眠呼吸暂停高GH（2-2.5ug/L)、大龄、长病程、高血压 死亡率高高IGF-1死亡率高 独立预测因素： GH IGF-1N ENGL J MED 2019;355:2558-73肢端肥大症的危害高致死率 1.48 N ENGL J M肢端肥大症临床特征 N ENGL J MED 2019;355:2558-73肢端肥大症临床特征 N ENGL J MED 2019;35肢端肥大症诊断显著的临床特征生长激素异常分泌所致生化改变病变定位肢端肥大症诊断显著的临床特征内容:1、生长激素的调控2、

6、肢端肥大症流行病、危害及临床特征3、肢端肥大症的诊断指标分析4、肢端肥大症的治疗选择5、肢端肥大症的随访策略内容:1、生长激素的调控2、肢端肥大症流行病、危害及临床生化诊断指标生长激素（GH）正常人脉冲式分泌，昼夜节律 0.6ng/ml 60ng/ml肢端肥大症患者 多数显著升高 ,节律缺失 范围大 1ng/ml 100ng/ml部分患者 GH水平低，但IGF-1水平仍高，提示肿瘤存在 术后1/3 患者最低GH1ng/ml， IGF-1水平高GH 0.04ug/L(0.04ng/ml) 可除外肢端肥大症 COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。

7、 ENDOCR PRACT 2019;10(3):214-225 Melmed shlomo Acromegaly pathogenesis and treatment。 J C I 2009;119(11):3189-3202中国肢端肥大症诊治规范 中华医学会内分泌和神经外科学分会生化诊断指标生长激素（GH）COOK D M , et al生长激素测定影响因素生长激素脉冲式分泌的特性及对睡眠的敏感性年龄和营养状态的影响生长激素测定方法的差异、缺乏统一的质控标准 重复性差 方法间差异大推荐用重组的人生长激素作为校正的参照 N ENGL J MED 2019;355:2558-73生长激素测定影

8、响因素生长激素脉冲式分泌的特性及对睡眠的敏感性生化诊断指标胰岛素样生长因子-1(IGF-1)筛选肢端肥大症的敏感指标 同性别、年龄段正常人群水平做标准 绝大部分肢端肥大症患者升高，不升高者罕见 稳定、与24小时平均GH水平显著相关 GH高到一定水平（20ug/L）呈现平台 预后观察的有效指标 COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2019;10(3):214-225 Melmed shlomo Acromegaly pathogenesis and treatment。 J C I 2009;119(11):318

9、9-3202生化诊断指标胰岛素样生长因子-1(IGF-1)COOK D 生化诊断指标口服葡萄糖抑制GH试验(75 g OGTT)应用40余年，诊断的金标准 口服75 g 葡萄糖 0，30，60，90，120 分钟采血 测定GH水平 判定标准：有争议 常用 GH 1ng/ml 提示肢端肥大症 需结合IGF-1水平 GH 应 3次/日 皮下注射）最大抑制作用在2小时内，持续6小时50-70% 患者GH和IGF-1 水平下降 41-67% 患者IGF-1 水平恢复正常 长效制剂（1次/14-28天 肌肉注射）作用与短效相似，更稳定，顺应性提高奥曲肽对致密颗粒型生长激素瘤效果更佳COOK D M ,

10、et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2019;10(3):214-225 生长抑素类似物-有效性和副作用有效性COOK D M ,生长抑素类似物-有效性和副作用葡萄糖抑制后GH 1ng/ml，IGF-1水平正常1年后随访改善受损的心脏功能，未完全恢复部分患者前列腺缩小睡眠呼吸暂停改善肢端肥大症症状改善 头痛、出汗、关节痛 75%垂体肿瘤缩小 30-50% COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2019;10(3):214-225 垂体术后未缓解用药控制肿瘤

11、首选？生长抑素类似物-有效性和副作用葡萄糖抑制后GH 900ng/ml） 生长抑素类似物治疗后糖代谢紊乱加重COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2019;10(3):214-225 药物治疗生长激素受体拮抗剂Prgvisomant培维索孟多巴胺受体激动剂作用机制N ENGL J MED 2019;355:2558-73多巴胺受体激动剂作用机制N ENGL J MED 2019;药物治疗多巴胺受体激动剂Cabergoline卡麦角林 35%患者IGF-1水平下降300ng/ml合并泌乳素高分泌者效果更佳，50% I

12、GF-1水平低于300ng/ml半数患者肿瘤显著缩小作用效果较生长抑素类似物和GH受体拮抗剂弱与生长抑素类似物合用较单药好不良反应： 胃肠道不适 体位性低血压 COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2019;10(3):214-225 国内只有溴隐亭可供药物治疗多巴胺受体激动剂Cabergoline卡麦角林 治疗药物特征比较COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2019;10(3):214-225 治疗药物特征比较COOK D M ,

13、et al. AACE放射治疗垂体瘤术后常规治疗方法常规治疗显效时间 10-20年近年热点-立体聚焦放射治疗 伽码刀(Gamma knife) 质子束(proton beam) 直线加速器(Linear accelerator)缺乏不同方法间比较，但聚焦放射治疗较常规放疗生化缓解时间早COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2019;10(3):214-225 放射治疗垂体瘤术后常规治疗方法COOK D M , et a放射治疗适应症垂体GH瘤术后，残留瘤体组织者与药物联用，控制GH和 IGF-1生成 注意：每6-1

14、2个月停药物，评估GH分泌（IGF-1、OGTT）及垂体功能COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2019;10(3):214-225 放射治疗适应症垂体GH瘤术后，残留瘤体组织者COOK D 放射治疗注意的问题非一线治疗方法依据残存瘤体的体积和位置 立体聚焦发射治疗不适用于肿瘤距离视交叉或视神经 5mm以内者放射治疗可能影响生育 治疗前患者知情同意 COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2019;10(3):214-225 放射治疗注

15、意的问题非一线治疗方法COOK D M , et放射治疗方式选择缺乏相应的比较研究（常规Vs 立体聚焦）立体聚焦放疗较常规分割放疗缓解早 常规分割放疗评估标准欠统一 以往GH5-10ng/ml ， 现在GH 1ng/ml IGF-1正常 15年 GH5ng/ml 77%(87例) 5年 GH2.5ng/ml 25%(28例) 6.8年 IGF-1正常 2%(38例) 伽码刀(Gamma knife) 2年 IGF-1正常 45%(31例) 3.5年 IGF-1正常 42%(26例) 2.2年 IGF-1正常 36%(64例)COOK D M , et al. AACE Acromegaly G

16、uidelines。 ENDOCR PRACT 2019;10(3):214-225 放射治疗方式选择缺乏相应的比较研究（常规Vs 立体聚焦）C放射治疗国内资料伽码刀(Gamma knife) 2019-2019 41例(同济医学院附属协和医院) 症状改善 90.9%(30/33) GH正常(正常范围) 48.4%(16/33) GH下降 36.3%(12/33) 问题: 观察平均时间 GH正常标准 IGF-1未列入观测指标林伟标,等. 立体定向和功能性神经外科杂志 2009;22(2):94-97放射治疗国内资料伽码刀(Gamma knife)林伟标,等放射治疗并发症、复发预防可能的并发症垂

17、体功能低下 常规分割放疗 长期随访 100% 伽码刀 新发 28%（63例）失明放射性坏死放射区域内肿瘤复发预防？复发率2-14%。若手术完整切除，不用放疗预防复发COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2019;10(3):214-225 放射治疗并发症、复发预防可能的并发症COOK D M , N ENGL J MED 2019;355:2558-73不同治疗方法特点比较N ENGL J MED 2019;355:2558-73不J C I 2009;119(11):3189-3202J C I 2009;119

18、(11):3189-3202COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2019;10(3):214-225 治疗流程COOK D M , et al. AACE Acromeg监测与随访目的: 严格控制生化指标(GH和IGF-1)以降低并发症,减少死亡率时间及项目:术后1天及出院时，测定GH和IGF-1水平生化和临床显示疾病非进展者 复查生化功能试验和垂体MRI 1次/年生化显示疾病进展，临床无进展者 开始治疗，已治疗者需调整治疗方案 复查垂体MRI 1次/年有临床症状者 开始或调整治疗至症状消失N ENGL J MED 2019;355:2558-73中国肢端肥大症诊治规范 中华医学会内分泌和神经外科学分会监测与随访目的:N ENGL J MED 2019;355:J C I 2009;119(11):3189-3202中国肢端肥大症诊治规范 中华医学会内分泌和神经外科学分会根据生化结果指导治疗我国指南：*术后3个月复查OGTT 抑制GH试验*术后半年复查MRI、OGTT抑制GH试验，评估并发症J C I 2009;119(11):3189-3202根监测与随访合并症 垂体储备功能：垂体-肾