鼻咽癌免疫治疗

1、鼻咽癌免疫治疗浅谈吴波台州市中心医院（台州学院从属医院）11月30日第1页国际癌症研究中心（ International Agency for Research on Cancer，IARC）公布 Globocan2012数据显示，2012年全球鼻咽癌新发病例86691例，死亡病例50831例，粗发病率为1.210万，粗死亡率为0.710万。约92新发病例出现在发展中国家，我国鼻咽癌发病率和死亡率高于全球平均水平，死亡病例约占全球鼻咽癌全部死亡病例40。依据20全国肿瘤登记中心数据显示：年中国鼻咽新发病例预计为4.46万例，死亡病例2.42万例。IMRT年代鼻咽癌治疗现实状况复发约10%，转移

2、仍有20%30%。第2页免疫治疗发展史第3页鼻咽癌免疫治疗基础及方法1第4页鼻咽癌免疫治疗基础1、未分化型癌伴EB病毒感染；肿瘤组织仍存在浸润淋巴细胞；PD-L1表示高达89%-95%2、EB病毒感染鼻咽癌细胞表示CD4, CD8阳性T细胞靶蛋白3、鼻咽癌细胞表示多个调整T细胞激活关键免疫分子（CD40，CD70，CD80，和CD86)4、鼻咽癌细胞表示EBV抗原：LMP1、LMP2、EBNA1鉴于EB病毒是鼻咽癌致病原因之一且鼻咽癌PD-L1呈高表示，免疫治疗或可改进鼻咽癌患者预后。第5页鼻咽癌免疫治疗方法1、单克隆抗体类免疫检验点抑制剂-PD-1/PD-L1抗体2、细胞免疫治疗：-EBV抗

3、原特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）-肿瘤浸润T淋巴细胞（TIL）-NK细胞-肿瘤抗原特异性TCR转基因T细胞（TCR-T）3、癌症疫苗：-DC疫苗-EBV DNA疫苗第6页PD-1抑制剂在复发/转移性鼻咽癌研究- 化疗后进展治疗 -2第7页复发转移性鼻咽癌NCCN指南推荐63 Delord JP, Hollebecque A, de Boer JP, et al. An open-label, multicohort, phase I/II study to evaluate nivolumab in patients with virus-associatedtumors (CheckMa

4、te 358): Efficacy and safety in recurrent or metastatic (R/M) nasopharyngeal carcinoma (NPC). abstract. Presented at theASCO Annual Meeting. 6025.64 Ma BBY, Lim WT, Goh BC, et al. Antitumor activity of nivolumab in recurrent and metastatic nasopharyngeal carcinoma: an international, multicenter stud

5、y of the Mayo Clinic Phase 2 Consortium (NCI-9742). J Clin Oncol ;36:1412-1418.65 Hsu C, Lee SH, Ejadi S, et al. Safety and antitumor activity of pembrolizumab in patients with programmed death-ligand 1-positive nasopharyngeal carcinoma: results of the KEYNOTE-028 study. J Clin Oncol ;35:4050-4056.第

6、8页复发转移性鼻咽癌CSCO指南推荐NO15.Robert L. Ferris, George Jr. Blumenschein, Jerome Fayette,et al. Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and NeckJ. New England Journal of Medicine, , 375(19):1856.16.Harrington, Kevin J, Ferris, Robert L, Blumenschein, George, et al. Nivolumab versus stand

7、ard, single-agent therapy of investigators choice in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (CheckMate 141): health-related quality-of-life results from a randomised, phase 3 trialJ. Lancet Oncology:S1470204517304217.17.Cohen EEW, Soulieres D,Le Tourneau C. et al. Pembr

8、olizumab versus methotrexate, docetaxel, or cetuximab for recurrent or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): a randomised, open-label, phase 3 studyJ. Lancet (London, England).近年来，PD-抑单抗显示了一定挽救治疗能力，但仍需要更大样本或随机研究验证。第9页多项临床研究对比PD-1单抗治疗复发/转移鼻咽癌研究对比临床研究KEYNOTE-028（TaiWan）NCI-97

9、42（HK）GuangZhou 1GuangZhou 2GuangZhou 3治疗方案PembrolizumabNivolumabCamrelizumabJS001Camrelizumab+GP病例数2745935723入组标准标准治疗无效PD-L1阳性复发/转移患者最少一线化疗后复发/转移患者最少一线化疗复发/转移患者最少一线化疗复发/转移患者初治复发/转移患者ORR,n(%)6(22.2)9(20.5)31（34）12(30.8)20(91)PD-L1阳性率1%6(22.2)6(33.3)N/A8(42.1)N/APD-L1阳性率=1%N/A3(13.0)N/A4(20.0)N/A完全缓解

10、,n(%)0(0)1(2.3)2(2)0(0)1(5)部分缓解,n(%)6(22.2)8(18.2)29(32)12(30.8)19(86)病情稳定,n(%)15（55.6）15（34.1）23(25)13(33.3)2(9)疾病进展,n(%)6(22.2)18(40.9)37(41)14(35.9)0(0)疾病控制率,n(%)21(77.8)24(54.5)54(59.3)29(64.1)22(100)中位无进展生存3.7个月2.8个月5.6个月N/ANR中位起效时间,月1.9N/A1.92.51.6第10页NCI-9742研究（香港）-NivolumabMa Brigette B Y,Li

11、m Wan-Teck,Goh Boon-Cher et al. Antitumor Activity of Nivolumab in Recurrent and Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: An International, Multicenter Study of the Mayo Clinic Phase 2 Consortium (NCI-9742).J .J. Clin. Oncol., , 36: 1412-1418.临床研究期别：II期入组标准：不适于根治治疗局部复发和/或远处转移鼻咽癌患者，最少接收一线以上含铂方案化疗。治疗方案：入组

12、患者接收每2周3mg/kgNivolumab治疗，直到疾病进展。6个月内每8周复查一次，之后每12周一次。生物标志物：石蜡包埋鼻咽癌组织进行PD-L1检测（IHC 22C3），肿瘤细胞和免疫细胞PD-L1表示1%为阳性，1%为阴性。同时检测肿瘤组织HLA-A、HLA-B和血浆EBV DNA水平。主要研究终点：ORR（RECIST 1.1）次要研究终点：OS、无进展生存时间（PFS）、连续缓解时间（DOR）和毒性分级（CTCAE 4.0）。Nivolumab 3mg/kg q2w疾病进展不适于根治治疗局部复发和/或远处转移鼻咽癌患者，最少接收一线以上含铂方案化疗。6个月内每8周复查一次，之后每1

13、2周一次第11页NCI-9742研究（香港）-NivolumabMa Brigette B Y,Lim Wan-Teck,Goh Boon-Cher et al. Antitumor Activity of Nivolumab in Recurrent and Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: An International, Multicenter Study of the Mayo Clinic Phase 2 Consortium (NCI-9742).J .J. Clin. Oncol., , 36: 1412-1418.中位OS为17.1月，

14、1年OS率为59%(95%CI: 44.3%78.5%)中位PFS为2.8月(95%CI: 1.87.4月)，1年PFS率为19.3%(95%CI: 10.1%37.2%)。OS/PFS：PD-L1 +/-之间差异无统计学意义。应答率：PD-L1 +患者(6/18，33%)PD-L1 -患者(3/23，13%)但未到达统计学意义描述性分析：PD-L1 +患者反应率高于PD-L1 -患者。Spider plot of changes in the sum of unidimensional tumor measurements over time. The dotted blue line re

15、presents responders (according to Response Evaluation Criteria inSolid Tumors); solid gold line represents nonresponders. CR, complete response; PR, partial response.第12页KEYNOTE-028研究-PembrolizumabHsu Chiun,Lee Se-Hoon,Ejadi Samuel et al. Safety and Antitumor Activity of Pembrolizumab in Patients Wi

16、th Programmed Death-Ligand 1-Positive Nasopharyngeal Carcinoma: Results of the KEYNOTE-028 Study.J .J. Clin. Oncol., , 35: 4050-4056.临床研究期别：IB期入组标准：标准治疗失败或不适合接收标准方案治疗。治疗方案：Pembrolizumab 10 mg/kg，每2周1次，用药24个月或直至确认疾病进展，不可耐受不良事件，患者拒绝，或研究者决定停顿用药。生物标志物：肿瘤组织PD-L1表示检测，PD-L1阳性定义为膜染色1%主要研究终点：ORR次要研究终点：PFS，OS

17、，疗效连续事件（DoR），安全性和耐受性。Pembrolizumab 10 mg/kg q2w用药24个月/疾病进展/不可耐受/患者拒绝等标准治疗失败或不适合接收标准方案治疗局部晚期或转移性PD-L1表示阳性鼻咽癌患者。第13页KEYNOTE-028研究-PembrolizumabLongitudinal change from baseline in tumor size (n = 27). Hsu Chiun,Lee Se-Hoon,Ejadi Samuel et al. Safety and Antitumor Activity of Pembrolizumab in Patients

18、With Programmed Death-Ligand 1-Positive Nasopharyngeal Carcinoma: Results of the KEYNOTE-028 Study.J .J. Clin. Oncol., , 35: 4050-4056.全部患者中位PFS为6.5月(95%CI: 3.613.4)，6月和12月PFS率分别为50.0%和33.4%。独立评定委员会评定中位PFS为3.7月(95%CI: 2.113.4)6月和12月PFS率分别为38.8%和34.0%。中位OS为16.5月(95%CI: 10.1NR)(NR：未到达)6月和12月OS率分别为85.2

19、%和63.0%。第14页POLARIS-02研究-概况多中心、开放标签期注册研究，评定了特瑞普利单抗治疗难治性/转移性鼻咽癌疗效及安全性。特瑞普利单抗3 mg/kg，q2w，直至出现疾病进展或无法耐受毒性，或自愿退出试验。年4月19日202月19日，17个研究中心入组了191例NPC患者。临床特征安全性分析：3度或以上TRAE患者共48例(25.1%)Recombinant Humanized Anti-PD-1 Monoclonal Antibody Toripalimab (JS001) in patients with refractory/metastatic nasopharynge

20、al carcinoma: Interim results of a phase II clinical study POLARIS-02. ASCO, abs6017.第15页POLARIS-02研究-疗效分析截至年5月10日，共165例患者最少进行过1次治疗后评定。4例CR38例PR48例为SDORR为25.5%DCR为47.1% (图1、2)。平均至起效时间为3.4个月因为42例治疗有响应患者，22例仍连续有效，所以中位疗效连续时间还未到达。第16页POLARIS-02研究-生物标志物和亚组评定基线EBV 滴度10000 IU/mL、基线LDH水平2xULN, 肿瘤细胞PD-L1表示阳性

21、和更少治疗线数患者，更有可能从特瑞普利单抗治疗中获益。PD-L1表示阴性NPC患者也取得了23.4%ORR。在治疗有响应患者中，血浆EBV DNA拷贝数平均下降47倍，且在影像学确认临床获益前，能够提前观察到EBV DNA拷贝数下降。第17页PD-1抑制剂在复发/转移性鼻咽癌研究- 一线治疗 -3第18页免疫治疗+化疗SHR-1210 两项I期研究PD-1抗体单药治疗：纳入93名一线或以上治疗失败鼻咽癌患者，接收卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)单药治疗(1mg/kg，3mg/kg，10mg/kg及200mg固定剂量)。联合化疗一线治疗：纳入23名复发或转移后未经系统治疗鼻咽癌患者，接收

22、200mg固定剂量卡瑞利珠单抗联合GP方案一线治疗鼻咽癌。Camrelizumab (SHR-1210) alone or in combination with gemcitabine plus cisplatin for nasopharyngeal carcinoma: results from two single-arm, phase 1 trials.第19页SHR-1210 两项I期研究联合化疗组：在可评定22例患者中，1例患者经历了完全缓解CR，19例患者到达了部分缓解(PR为86%)，总体缓解率ORR为91%，另外2例患者疾病稳定，总疾病控制率DCR到达100%！中位随访10

23、.2个月时间内，中位PFS还未到达。6个月及12个月无进展生存率分别到达了86.4%和61.4%。第20页免疫治疗+化疗JUPITER-02研究（NCT03581786，III 期）研究对象：亚太地域NPC患者治疗方案：特瑞普利单抗+GP主要研究终点：无进展生存期(PFS)，次要研究终点为总生存期(OS)、客观缓 解率(ORR)、疗效连续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)等。现已完成方案计划 280 例患者入组。第21页免疫治疗+化疗NCT03924986研究双盲、随机、多中心III期注册临床研究。该研究在中国30个研究中心展开，纳入约 256例复发或转移鼻咽癌患者。研究于年04月入组第1例

24、患者。第22页PD-1抑制剂在局部晚期鼻咽癌研究攻城掠地，更深入？4第23页局部晚期鼻咽癌治疗指南推荐You, Rui, Sun, Rui, Hua, Yi-Jun,et al. Cetuximab or Nimotuzumab plus Intensity-modulated Radiotherapy Versus Cisplatin plus Intensity-modulated Radiotherapy for Stage II-IVb Nasopharyngeal CarcinomaJ. International Journal of Cancer.IMRT时代，鼻咽癌经综合治疗后

25、，仍有10%复发率，20-30%远处转移率。第24页局部晚期鼻咽癌治疗不足一、同期放化疗+辅助化疗：NPC-9901/9902 十年长久随访结果证实，对比单纯放疗，同期放化疗+辅助化疗能够带来更高局部控制率和无瘤生存率,然而却未能实现更高远处转移控制率1。只有在同期放化疗期间与辅助化疗期间可耐受2轮化疗患者才可实现显著生存获益。原因：事患者在接收同时放化疗后，需要从急性治疗毒性中恢复，能够深入接收辅助化疗可能性较低2。远处转移率：20%30%，主要死亡原因。NPC-9901/9902研究1.Lee AWM, et al. Cancer. Nov 1;123(21):4147-4157.2.Ng

26、 WT, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. Aug 1;101(5):1078-1086.第25页局部晚期鼻咽癌治疗不足二、局部晚期鼻咽癌患者存在差异性哪些是高危复发转移人群？EBV DNA？（NCT02135042）三、靶向治疗RTOG0615研究：在同期放化疗+辅助化疗基础上加用贝伐珠单抗可实现90.9%2年无远处转移生存率，然而总体2年无瘤生存率只有74.7%。西妥昔单抗与放疗同期及序贯化疗（2项研究）：未与基于顺铂同期放化疗标准方案做比较。当前共识（指南）：VEGF与EGFR靶向治疗不作为优先治疗方案。1.Lee AWM, et al. Canc

27、er. Nov 1;123(21):4147-4157.2.Ng WT, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. Aug 1;101(5):1078-1086.第26页局部晚期鼻咽癌治疗突破可能性？现有针对鼻咽癌免疫治疗注册临床研究，多集中在复发/转移性鼻咽癌，PD-1抑制剂价值正在展现。PD-1/PD-L1抑制剂怎样参加局部晚期鼻咽癌治疗？鼻咽癌现阶段治疗概览及评定免疫治疗价值潜在临床研究参会教授就局部晚期鼻咽癌研究人群达成一致，认为应该无偏倚将IIIIVA期全部患者，及30%失败率或5年无瘤生存率70%患者纳入研究考量范围。应考虑纳入 T3N2,T4N1-

28、3，或者T1-3N3分期患者（AJCC/UICC第8版分期），高危原因：肿瘤负荷大于30cm3，LDH150U/L，EBV DNA1500拷贝数/ml 。第27页局部晚期鼻咽癌治疗突破可能性？对于PD-1/PD-L1单抗临床研究价值给出了三个考查方向：ICRT：在总体局部晚期鼻咽癌患者中验证同期放化疗+ PD-1/PD-L1单抗 vs 单纯同期放化疗价值。CRT+I：在高危患者（如诱导化疗后EBV DNA阳性患者，T4N2-3患者） 完成治疗后，给予PD-1/PD-L1单抗辅助治疗 vs无辅助治疗。混合考查模式，1+2进行随机分组考查。1.Lee AWM, et al. Cancer. Nov

29、 1;123(21):4147-4157.2.Ng WT, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. Aug 1;101(5):1078-1086.第28页局部晚期鼻咽癌治疗突破可能性？对于PD-1/PD-L1单抗临床研究价值给出了三个考查方向：在总体局部晚期鼻咽癌患者中验证同期放化疗+ PD-1/PD-L1单抗 vs 单纯同期放化疗价值。在高危患者（如诱导化疗后EBV DNA阳性患者，T4N2-3患者） 完成治疗后，给予PD-1/PD-L1单抗辅助治疗 vs无辅助治疗。混合考查模式，综合（1）（2）进行随机分组考查。能够发觉，整合PD-1/PD-L1单抗治疗模

30、式对于打破现阶段局部晚期鼻咽癌患者治疗含有十分主要意义。比如，对于一些预后差局晚期患者(EBV DNA，或T4N2-3等），这一部分患者治疗失败率较高，长久生存率差，假如能经过临床研究证实PD-1/PD-L1单抗在这一部分患者中临床获益，将是局晚期鼻咽癌治疗一大突破。当前，马骏教授正在领导一项信迪利单抗联协议期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌随机对照，多中心临床研究。让我们拭目以待该研究结果（NCT03700476）。NCT034278271.Lee AWM, et al. Cancer. Nov 1;123(21):4147-4157.2.Ng WT, et al. Int J Radiat Onc

31、ol Biol Phys. Aug 1;101(5):1078-1086.第29页NCT03700476研究/ct2/show/NCT03700476?term=NCT03700476&draw=2&rank=1Sintilimab (PD-1 Antibody) and Chemoradiotherapy in Locoregionally-advanced Nasopharyngeal Carcinoma第30页NCT03700476研究Experimental: Sintilimab arm:Patients will receive induction chemotherapy wit

32、h gemcitabine (1g/m2, d1 & 8 of every cycle) and cisplatin (80mg/m2, d1 of every cycle), every 3 weeks for 3 cycles before radiation. Definitive intensity-modulated radiotherapy (IMRT) of 70Gy will be given in seven weeks. Concurrent cisplatin of 100mg/m2 will be administered every 3 weeks for 2 cyc

33、les during IMRT. Sintilimab 200mg will be given every 3 weeks for 12 cycles, started on day 1 of induction chemotherapy.Sintilimab 200mg ivdrip, every 3 weeks for 12 cycles, with 3 cycles before, 3 cycles concurrent with, and 6 cycles after IMRTActive Comparator: Chemoradiation arm:Patients will rec

34、eive induction chemotherapy with gemcitabine (1g/m2, d1 & 8 of every cycle) and cisplatin (80mg/m2, d1 of every cycle), every 3 weeks for 3 cycles before radiation. Definitive intensity-modulated radiotherapy (IMRT) of 66-70Gy will be given in six to seven weeks. Concurrent cisplatin of 100mg/m2 wil

35、l be administered every 3 weeks for 2 cycles during IMRT.诱导化疗+Sintilimab*3Sintilimab*6根治性放化疗+Sintilimab*3局部晚期鼻咽癌 III-IVA期 (AJCC 8th, except T3N0-1 or T4N0) 诱导化疗N/A根治性放化疗第31页NCT03700476研究Primary Outcome Measures :Failure-free survival (FFS) Time Frame: 3 years Secondary Outcome Measures :Overall survival (OS) Time Frame: 3 years Distant failure-free survival (DFFS) Time Fr