侵袭性真菌病诊断和治疗

1、侵袭性真菌病诊断和治疗 侵袭性真菌病（invasive fungal diseases, IFD）是不包括真菌寄生和过敏所致的深部组织真菌感染。 侵袭性真菌病的定义深部组织感染（系统性真菌病）SFI：指侵犯皮肤、皮下组织和内脏的真菌感染，可局限于某个脏器，也可播散至其他器官。真菌血症：血液真菌培养呈阳性,同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染 。 IFD 的特点肺、肝、脾、脑、肾等 系统性全身播散 真菌败血症症状多严重、死亡率高达50%90% 侵袭性肺真菌病的定义肺真菌病（pulmonary mycosis）真菌引起的肺部疾病肺和支气管真菌性炎症肺和支气管真菌引起相关病变比肺真菌感染定义更严格

2、真菌性肺炎或支气管炎以炎症为主侵袭性肺真菌病（invasive pulmonary mycosis, IPM）：指真菌直接侵犯肺或支气管引起的急、慢性感染性病理损害的临床疾病。非寄生、过敏和毒性反应ABPA肉芽肿等近年国外致病菌感染的分离率 -院内菌血症中重要致病菌分离率（%） 致 病 菌 NNIS(14424) SCOPE(2596) EPIC(247)凝固酶阴性葡萄球菌 金黄色葡萄球菌 肠球菌 真菌 8 8.1 大肠杆菌 肺炎克雷白菌 5 5.5 - 肠杆菌属 4 5.1 -假单胞菌属 3 5.3 9.7 链球菌 3 3.1 -NNIS = 全美院内获得性感染调查系统；SCOPE = 致病

3、菌流行病学调查和控制； EPIC = 欧洲ICU感染患病调查临床常见条件性深部真菌感染念珠菌病: 血培养阳性率 5%，居第 4 位曲霉菌病: 血液病恶性肿瘤病人可达 30%隐球菌病: 在艾滋病人发病率为10%20% 接合（毛霉）菌病: 多见于糖尿病和烧伤病人无选择性尸体解剖中侵袭性真菌感染的发生率78798081828384858687888990919202468曲菌念珠菌其它Prevalence of invasive aspergillosis at necropsy at JW Geothe University Hospital,Frankfurt,Germany(Lancet ,2

4、000;335:2076)占尸体解剖的百分比（） 念珠菌和曲菌 IFD 的高危因素 广谱抗生素的应用4天念珠菌尿(菌落计数105/ml)应用抗生素3种念珠菌寄植 2 处入住ICU 4天全胃肠外营养(TPN) 机械通气 48小时粒细胞减少APCHE II 评分10分中央静脉插管 腹腔外科手术皮质类固醇使用免疫功能低下组织损伤或坏死化疗糖尿病放疗器官移植癌症（特别是血液恶性肿瘤）侵袭性真菌感染病死率的演变曲菌白念 临床真菌病原体感染的变迁特点仍以念珠菌感染为主，但呈下降趋势念珠菌中仍以白念珠菌为主，但呈下降趋势非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲霉感染的比例逐年上升，已成为重要的致死真菌隐球菌

5、感染比例上升重症病例日益增多 IFD 临床表现和相关检查1.急性侵袭性肺曲霉病临床表现起病初期 25-33 患者无症状 早期症状：干咳、发热（常伴中心粒细胞减少和抗生素治疗无效， 用糖皮质激素者常无发热） 轻度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困难、低氧血症（弥漫病变者）胸片表现多样、病程早期可无变化 特征性改变：以胸膜为基底的楔形病变伴空洞 结节状阴影伴或不伴空洞，下叶弥漫性炎症影高分辨 CT 检查对早期诊断很重要 肺结节样病变围以密度变淡的晕圈（halo sig） 肺结节样变边缘部分新月状透亮区图1D0-5图3D10-20图 2D5-10肺部CT表现的演变Caillot et al. J Clin

6、 Oncol 2001; 19:253-92.念珠菌感染的不典型临床表现各种抗菌治疗无效的发热或再次发热病原体不明的发热粒细胞减少患者的发热鹅口疮, 食道炎, 阴道炎(危重病人)非典型的肺部侵润原因不明的肝功能障碍不明原因的精神或神志障碍眼内炎干咳发热、皮疹和肌肉触痛念珠菌与曲霉菌侵袭性感染的临床表现比较 临床表现 念珠菌 曲霉菌发热多发性关节炎血尿素氮皮肤损害肝损害罕见窦道呼吸系统CNS稀少John R. Wingard, IDSA, 2005 3. 实验室检查 外周血：WBC，N（50%），E 痰涂片：找到致病真菌可确诊 偶尔找到条件致病真菌临床意义不大 找到霉菌孢子和菌丝有意义 痰培养：

7、不应有真菌的标本培养阳性有意义，但要 考虑临床资料；痰培养 3 次以上为同一种 真菌有一定意义 组织病理学：标本中找到菌丝和孢子并结合特殊染 色可确诊侵袭性真菌感染实验室诊断1,3-D葡聚糖测定（G-试验） Fungitec G国内检测 IFI 的阈值为20ng/L，敏感性97%、特异性 94%。可检测除结合菌、隐球菌外的大部真菌 不能区别念或曲侵袭性感染时释放入血液、体液 血清、BALF、CSF 筛选 IFI 有效方法有效治疗能降低血浆水平 判断病情和治疗反应假阳性：溶血、血透、多粘菌素、厄他培南、输注白蛋白 或球蛋白、标本接触纱布等半乳甘露聚糖（GM）抗原测定 Platelia 检测 IF

8、I 阈值为，敏感性80.7%，特异性89.2%曲霉细胞壁上一种多糖抗原 针对曲霉侵袭性感染曲霉在组织中侵袭生长时 GM 释放入血、体液 血清、BALF、CSF、尿液等美国FDA等批准用于血液、肿瘤等免疫低下侵袭性曲菌感染的诊断指标，属于侵袭性曲菌感染的微生物学检查依据之一血清GM检测可在患者临床表现和影像学尚未出现前数天表达阳性 具有早期诊断价值（除尿标本外）对高危患者连续动态监测（每周2次）具有监测价值判断病情和预后的指标（棘白菌素类可使增高）假阳性：新生儿或儿童、异体骨髓移植、菌血症、半合成青霉素BALF 检测对 IPM 的诊断意义直接镜检发现菌丝真菌培养阳性培养发现为新生隐球菌GM ，对

9、曲霉的敏感性 60%，特异性 98%G试验 ？哪些是诊断 IPA 的微生物学依据 ？合格痰液直接镜检发现菌丝并 2 次培养曲霉属阳性BALF 直接镜检发现菌丝并曲霉属培养阳性血清标本半乳甘露聚糖（GM）抗原连续 2 次阳性血清标本 1-3-D 葡聚糖测定（G-试验）阳性以上的任何一项阳性确诊侵袭性真菌感染临床诊断侵袭性真菌感染拟诊侵袭性真菌感染 常用抗真菌药物二性霉素B抗菌谱广，对绝大多数真菌有效葡萄牙念珠菌、季也蒙念珠菌、土曲霉、黄曲霉、镰刀霉、波氏足肿菌、足放线病菌属等对二性霉素B不敏感不良反应多，肾毒性大，充分水化可减少对肾功能影响治疗剂量多数念珠菌感染：克柔和光滑念珠菌：1mg/kg/

10、d霉菌感染：1mg/kg/d 多烯类脂质体制剂名 称 商品名 脂质体 含量*两性霉素B AmBisome 氢化大豆油 40 % 脂质体包裹物 PC, DS-PG两性霉素B Abelcet DM-PC/DM- PG 30 % 脂质体复合物 (3.5:1.5) 两性霉素B Amphocil 硫酸胆固醇 50 %胶体分散剂 Amphotec两性霉素B NS-718 大豆油/卵磷脂 ?脂质纳米球 (试验编号) (1:1)* 两性霉素B在制剂中的含量PC:磷脂酰胆碱(卵磷脂)，DS-PG:二硬脂酰磷脂酰甘油DM-PC:二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱, DM-PG:二肉豆蔻酰磷脂酰甘油 常用抗真菌药物第1代三唑类安

11、全性好，对大多数念珠菌有效，特别是白念最好对隐球菌很好克柔念珠菌和都柏林念珠菌对氟康唑天然耐药光滑念珠菌对氟康唑的敏感性呈剂量依赖性对曲霉菌无效对未采用唑类药物预防、无曲菌病的症状和体征且属发生曲菌病的低危患者，氟康唑仍然是一个理想的选择氟 康 唑 伏立康唑（Voriconazole） 具广谱抗真菌作用，包括所有念珠菌属及曲霉菌、新型隐球菌、组织胞浆菌、球囊酵母菌等 适用于 侵袭性曲霉病 氟康唑耐药的严重的侵袭性念珠菌感染（包括克柔念 珠菌和光滑念珠菌） 新型隐球菌病 由足放线菌属种和镰刀菌属种引起的严重真菌感染 免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的真菌感染 常用抗真菌药物第2代三唑类卡泊芬

12、净-作用机制卡泊芬净特异性抑制(1-3)-D-葡聚糖合成，破坏真菌细胞壁的完整性 真菌细胞壁的通透性改变，渗透压消失，细胞溶解人类细胞中无(1-3)-D-葡聚糖合成，故无细胞毒性新的抗真菌药物卡泊芬净 药 物 念珠菌 曲霉菌 肾毒肝毒AmBLip两性B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净John R. Wingard, IDSA, 2005常用抗真菌药物抗真菌活性和肝肾损害比较联合抗真菌治疗 可能的优点增强抗菌活性尽快控制感染拓宽抗菌谱防止耐药产生组织分布更理想减少药物毒性 可能的缺点可出现拮抗药物相互作用毒性增加费用昂贵联合抗真菌治疗临床试验结果念珠菌隐球菌曲霉菌AmB+5FCAmB协同作用AmB

13、AmB+唑类拮抗作用AmB拮抗作用AmB棘白霉素单药治疗无拮抗作用？尚无临床试验结果协同作用唑类棘白霉素单药治疗无拮抗作用？尚无临床试验结果协同作用Cuenta E. J Antimic Therapy 2004, 54:8542. IFD 防治策略预防拟诊临床诊断确诊IFD 的经验性治疗（经验用药、先发治疗）（针对拟诊） 经验性治疗（empiric therapy）亦称先发治疗（pre-emptive therapy）。有真菌感染的因素和有真菌感染的迹象。更适用于病情危急、难以获取或不能等待病原学诊断的患者。应综合考虑广谱、有效、安全和性价比等因素选择抗真菌药物。经验治疗的重要性 IFI诊断

14、困难、需要时间长 治疗越及时，越能改善预后，反之则增加死亡率有下列因素者常需开始经验治疗 长期、明显的中性粒细胞减少症 持续地不明原因发热，广谱抗生素治疗7天无效 不能排除侵入性真菌感染按确诊治疗（针对性、目标性治疗） （针对确诊） 即靶向治疗。针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药物选择参考药物抗菌谱和有关药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等综合权衡后选定。IDSA侵袭性曲菌病和念珠菌病治疗推荐首选用药替代用药曲菌病伏立康唑伊曲康唑（慢性空洞性肺曲菌病、过敏性支气管肺曲菌病、过敏性曲霉菌窦炎）L-AMB ABLC卡泊芬净米卡芬净泊沙康唑念珠菌血症(非中性粒细胞减少患者)氟康唑棘白菌素类如卡泊芬净LFAmBAmB-d伏立康唑念珠菌血症(中性粒细胞减少患者)棘白菌素类如卡泊芬净LFAmB氟康唑伏立康唑其他特殊念珠菌病人群氟康唑LFAmB棘白菌素类如卡泊芬净(食道念珠菌病)棘白菌素类如卡泊芬净、AmB-d、伊曲康唑口服液、伏立康唑等IDSA指南对各类抗真菌药物的应用推荐可疑念珠菌病经验性抗真菌治疗(非中性粒细胞减少)可疑念珠菌病经验性抗真菌治疗(中性粒细胞减少)侵袭性曲霉菌病经验性抗真菌治疗两性霉素B类 AmB-d L-AmB ABCD 和 ABLC唑类 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊