心血管疾病的溶栓抗栓治疗

1、心血管疾病的溶栓抗栓治疗心血管疾病的溶栓抗栓治疗血栓栓塞性疾病是人类主要死亡原因 血栓形成（thrombosis） 血液有形成分形成血栓，血管部分或完全堵塞，引起血供障碍。 血栓栓塞性疾病是人类主要死亡原因 血栓形成（thrombos 血栓栓塞（thromboembolism） 血栓脱落，部分或全部堵塞血管，引起血供障碍。 血栓栓塞（thromboembolism）血栓形成 生理状态下，凝血因子不断被激活，产生凝血酶，形成微量纤维蛋白，沉着于血管内膜。 这些微量的纤维蛋白又不断被纤维蛋白溶解系统溶解，激活的凝血因子也不断被单核吞噬细胞系统吞噬。 动态平衡血栓形成 生理状态下，凝血因子不断被激活

2、，产生凝血酶，形成微血栓形成三个要素血液高凝状态 （血小板活化、凝血因子激活）内皮细胞受损 vWF因子 血小板黏附、聚集 表达并释放TF 外源性凝血 胶原暴露 激活因子，内源性凝血 血栓形成三个要素血液高凝状态 （血小板活化、凝血因子激活）血栓形成三个要素血液动力学改变 （血流缓慢、停滞、涡流） 血小板进入边流，增加和内膜接触机会； 激活的凝血因子和凝血酶在局部达到凝血所需浓度。 血栓形成三个要素血液动力学改变 （血流缓慢、停滞、涡流）动脉血栓年龄增长正常脂纹纤维斑块粥样硬化斑块 斑块破裂/裂纹和血栓形成 心肌梗死中风严重下肢缺血无临床特征 心血管死亡心绞痛TIA间歇性跛行动脉粥样硬化基础上

3、斑块破裂，内皮受损，血小板黏附、聚集动脉血栓年龄增长正常脂纹纤维斑块粥样硬斑块破裂/心肌梗死中风急性冠脉综合征 剪切力高，血小板易于聚集，容易形成血小板血栓，血栓防治以抗血小板为主。急性冠脉综合征 剪切力高，血小板易于聚集，容易静脉血栓管腔大、压力低，血液流速慢 易于激活内源性凝血系统，形成纤维蛋白血栓，血小板成分少。 静脉发生血栓约比动脉发生血栓多4倍 血栓防治主要针对凝血酶静脉血栓管腔大、压力低，血液流速慢静脉发生血栓约比动脉发 杰克，72岁 餐后回家途中突发剧烈胸痛 糖尿病史10年，吸烟史30年 救护车送至当地急救中心 TNT检测（ + ）诊断是什么 ？ 杰克，72岁诊断是什么 ？急性S

4、T段抬高急性广泛前壁心肌梗死Acute ST-segment elevated myocardial infarction STEMI急性ST段抬高急性广泛前壁心肌梗死病因是什么 ？ 不稳定斑块破裂 闭塞性血栓形成（纤维蛋白为网架结构的红色血栓）病因是什么 ？ 不稳定斑块破裂治疗首要目标 ？ 尽快再灌注治疗，充分、持续开通梗死相关动脉。 溶栓治疗、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。 “Time is muscle, time is life”治疗首要目标 ？ 尽快再灌注治疗，充分、持续开通梗死相关动脉STEMI治疗历程1960s以前 保守治疗 住院死亡率可高达301960s CCU有效治疗心律失

5、常， 住院死亡率约为151980s 冠脉内及随后的静脉溶栓， 住院死亡率0.1mV，或血液动力学不稳定者，无直接PCI条件，溶栓合理。急性ST段抬高心肌梗死中国专家共识2015溶栓治疗适应证发病12h内，预期FMC至PCI时间大于120有条件可行院前溶栓，但需以下条件： (I)急救车有内科医生； (2)良好的医疗急救系统，配备传送心电图的设备，能解读心电图的全天候医务人员； (3)有能负责远程医疗指挥的负责医生。有条件可行院前溶栓，但需以下条件：溶栓治疗绝对禁忌证(1)既往脑出血史或原因不明的卒中；(2)脑血管结构异常；(3)3个月内的缺血性卒中；(4)颅内恶性肿瘤；溶栓治疗绝对禁忌证(1)既

6、往脑出血史或原因不明的卒中；绝对禁忌证(5)可疑主动脉夹层；(6)活动性出血或出血素质；(7)近期(3月内)的严重创伤、手术、头部损伤；(8)严重未控制的高血压。绝对禁忌证(5)可疑主动脉夹层；溶栓治疗相对禁忌证(1)6个月内的TIA(2)口服抗凝药物(3)血压控制不良 （SBP180mmHg或DBP110mmHg)(4)感染性心内膜炎(5)活动性肝肾疾病(6)心肺复苏无效溶栓治疗相对禁忌证(1)6个月内的TIA再通策略选择 ？溶栓 or PCI发病时间3h，溶栓和直接PCI效果无显著差别；发作超过3h，直接PCI优于溶栓治疗；到达医院后，如不能在90min内行直接PCI，又无溶栓禁忌证应首先

7、溶栓治疗。再通策略选择 ？溶栓 or PCI发病时间3h，溶栓和直接致命性出血风险应选择PCI。年龄75岁，首选PCI，如选择溶栓，应慎重选择剂量并密切注意出血并发症。合并心源性休克应紧急行血运重建治疗。如无条件或上述治疗明显延迟，可考虑进行溶栓治疗。致命性出血风险应选择PCI。实验性主动脉压力增加冠状动脉血流Kantrowitz A, Kantrowitz A. Surgery 1953;14: 678687.Intra-Aortic Balloon Pump (IABP)Arthur KantrowitzAdrian Kantrowitz实验性主动脉压力增加冠状动脉血流Intra-Aort

8、ic心血管疾病的溶栓抗栓治疗Kantrowitz A, et al. JAMA. 1968 Jan 8;203:113-118.Kantrowitz A, et al. JAMA. 196National Registry of Myocardial Infarction 2In a multivariate model, the use of IABP in conjunction thrombolytic therapy decreased the odds of death by 18%.Barron HV et al. Am Heart J 2001 AMI with CSN=2318

9、0National Registry of Myocardia溶栓药物（Thrombolytic) 纤溶药物（Fibrinolytic) 纤溶酶原激活剂 溶解纤维蛋白血栓，不同程度降解纤维蛋白原。 不能溶解血小板血栓，甚至激活血小板。 如何溶栓治疗 ？溶栓药物（Thrombolytic) 纤溶药物（Fibri NSTEACS多为非闭塞血栓，血栓多为白色血栓，用溶栓药物无效，反而会激活凝血机制，使病情恶化。 NSTEACS多为非闭塞血栓，血栓多为白色血栓，用溶纤溶药物分类 第一代 不具备纤维蛋白选择性，对纤维蛋白原降解作用明显 链激酶 (Streptokinase) -溶血性链球菌培养液中提取

10、150万U，30-60min内静滴 具有免疫原性，可引起过敏反应 尿激酶(Urokinase) 人尿或肾细胞组织培养液中提取 150万U溶于100ml注射用水，30-60min内静滴 无抗原性,应用最广泛 纤溶药物分类 第一代 第二代 具纤维蛋白选择性，主要溶解已形成的纤维蛋白血栓 对全身纤溶活性影响小，出血风险低 溶栓作用强于SK、UK，但半衰期短 组织型纤溶酶原激活剂（tPA) 重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA) （半衰期4-5min，静脉推注15mg，随后30min持续静点静脉滴注50mg，剩余35mg于60min持续滴注） 尿激酶原（pro-UK) 第二代 第三代 纤维蛋白选择性更

11、强，半衰期延长，血浆清除率减慢，适合静推，使用方便，更适合院前溶栓。 瑞替普酶（10MU溶于5-10ml注射用水，推注时间大于2min，30min后重复上述剂量） 替奈普酶 (TNK-tPA) 拉诺替普酶（n-PA) 孟替普酶 第三代杰克的溶栓治疗方案重组组织型纤溶酶原激活剂rtPA15mg 静脉推注85mg静脉点滴 半小时后： 胸痛消失 ST段明显回落（50%) 杰克的溶栓治疗方案重组组织型纤溶酶原激活剂AMI溶栓治疗的不足（1）再通率偏低，90分钟CAG显示达TIMI级比率仅为50%60%，而达TIMI级血流者，其中半数没有实现心肌水平充分再灌注；AMI溶栓治疗的不足（1）再通率偏低，90

12、分钟CAG显示达T心肌梗死溶栓治疗 (thrombolysis in myocardial infarction，TIMI) 0级：无前向血流； 1级：部分通过闭塞部位，但不能充盈远端血管； 2级：可完全充盈，但充盈和清除的速度较正常慢； 3级：完全充盈、充盈和清除速度正常。 0级和1级为未再通；2级和3级为再通。 心肌梗死溶栓治疗AMI溶栓治疗的不足（2）许多患者因禁忌不能溶栓；溶栓后血管残余狭窄仍存在，缺血事件复发率高。AMI溶栓治疗的不足（2）许多患者因禁忌不能溶栓；心血管疾病的溶栓抗栓治疗再次血栓闭塞首选PCI再次溶栓再次血栓闭塞首选PCISTEMI抗栓治疗目的在于提高开通速率和开通比

13、率，提高心肌水平的再灌注，减少溶栓后血栓性再闭塞和再梗死。 抗血小板 + 抗凝STEMI抗栓治疗目的在于提高开通速率和开通比率，提高心肌水抗血小板药物分类及作用机理GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa血小板5-羟色胺肾上腺素PAF凝血酶ADPTXA2胶原纤维蛋白原GP IIb/IIIa拮抗剂抵克力得氯吡格雷阿司匹林腺苷ADPAMP前列环素潘生丁,西洛他唑摄取血小板活化途径与抗血小板药物 抗血小板药物分类及作用机理GP IIb/IIIaGP I抗血小板药物 抑制血小板花生四烯酸代谢 COX-1抑制剂 阿司匹林 TXA2合成酶抑制剂和受体拮抗剂 血小板膜受体拮抗剂 ADP受体拮抗剂 氯吡格

14、雷、噻氯匹定 GPIIb/IIIa受体拮抗剂 替罗非班、阿西单抗 GPIb受体拮抗剂、血清素受体拮抗剂 凝血酶受体拮抗剂 增加血小板cAMP药物 PGI2、前列腺素E1及其衍生物 西洛他唑、双嘧达莫抗血小板药物 抑制血小板花生四烯酸代谢Aspirin400BC，Hippocrates1897, Felix Hoffman1982, John R. Vane1983, 文献报道其心血管保护作用Aspirin400BC，Hippocrates1897, 阿司匹林( mg/d) 血管事件(%) 阿司匹林 对照危险降低(%)500 1500 14.517.219 3160 32511.514.826

15、375 15010.915.232 67517.319.413 8所有剂量12.916.023 20 0.5 1.0 1.5 2.0有利于阿司匹林 不利于阿司匹林治疗获益 P75岁患者，出血风险明显增加。AMI抗血小板治疗方案 如无禁忌，立即嚼服阿司匹林300mg立即给予： 阿司匹林 300mg负荷量，以后100mg/d长期服用。 氯吡格雷 300mg/d负荷量，以后75mg/d长期服用。立即给予：抗凝药物分类 间接凝血酶抑制剂 激活抗凝血酶III 普通肝素、低分子肝素 直接凝血酶拮抗剂 重组水蛭素及其衍生物 维生素K依赖性抗凝剂 抑制肝脏合成II、 、活化 华法林 凝血酶生成抑制剂 重组内源

16、性抗凝剂 活化的蛋白C、抗凝血酶 凝血酶受体拮抗剂 去纤维蛋白原制剂 去纤酶抗凝药物分类 间接凝血酶抑制剂普通肝素 激活抗凝血酶（antithrombin ）间接凝血酶抑制剂不可逆抑制凝血因子a、a、a、a及由a与组织因子形成的复合体肝素与AT结合使其构象变化， 与靶蛋白结合能力提高1000倍。普通肝素间接凝血酶抑制剂不可逆抑制凝血因子a、a、a、XIIaXIIXIXIaIXIXaXaXCa2+ VIIIIIaII（凝血酶原）（凝血酶）纤维蛋白原纤维蛋白VIIVIIa外源凝血途径III图例肝素钠作用部位肝素对凝血因子抑制作用XIIaXIIXIXIaIXIXaXaXCa2+ VIIIIAMI的肝

17、素抗凝治疗方案未溶栓： 普通肝素静脉持续注射至少48h，维持APTT于50-70s，或低分子肝素每日两次。AMI的肝素抗凝治疗方案未溶栓：溶栓后： 应用特异性纤溶酶原激活剂，普通肝素60U/kg （最大4000U)静脉推注，12U/（kgh）(最大1000U/h)静滴，保持APTT于 50 -70s，持续48h。 应用非选择性溶栓药物也可给予 (保持APTT于 50 -70s)。 每天检测血小板，避免HIT。溶栓后：肝素诱导的血小板减少症 型HIT较常见，不是免疫性反应，与肝素直接激活血小板有关，是一种良性反应，血小板数量下降程度较轻且可自行恢复。 型HIT则是免疫介导的综合征，能引起严重血小

18、板减少，且主要并发症血栓形成。 主要根据临床表现结合HIT抗体检测而确诊。（Heparin-induced thrombocytopenia，HIT）肝素诱导的血小板减少症 型HIT较常见，不是免疫性反应，与低分子肝素（Low Molecular Weight Heparin,LMWH） 由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较低（平均分子量约为46kD）的肝素的总称。 依诺肝素钠，那曲肝素钙，达肝素钠等。 抗凝血因子a活性，对凝血酶及其他凝血因子影响不大，使抗血栓作用与出血作用分离。低分子肝素（Low Molecular Weight HepAMI的LMWH抗凝治疗方案 用药方便，无需监测。 根

19、据年龄、肾功能情况和出血危险调整剂量。 例如： 依诺肝素负荷量30mg静脉注射，随后1mg/kg皮下注射，每天2次； 年龄75岁或肾功能不全，不给负荷量，减量至O.75mg/kg，每天2次。AMI的LMWH抗凝治疗方案 用药方便，无需监测。磺达肝癸钠 人工合成的戊糖，为间接Xa因子抑制剂。 对于非纤维蛋白特异性溶栓治疗、出血危险高的患者首选磺达肝癸钠。磺达肝癸钠UFHIIaXa513 ATIII ATIII135 IIa ATIIILMWH510 ATIII Xa三种肝素类药物抗凝机制对比戊糖5 ATIII5 ATIII Xa510UFHIIaXa513 ATIII ATIII13水蛭素（hi

20、rudin）及其衍生物 水蛭（Leech）及其唾液腺中提取，由6566个氨基酸组成的小分子蛋白质(多肽)，是迄今最强的凝血酶天然特异抑制剂。 不依赖ATIII，出血风险低。直接凝血酶抑制剂水蛭素（hirudin）及其衍生物直接凝血酶抑制剂 对发生或怀疑HIT者，不能使用UFH或低分子肝素，给予直接凝血酶抑制剂替代。 阿加曲班30-100gkg静脉推注，然后每分钟2-4gkg滴注72h，根据APTT调整剂量。 对发生或怀疑HIT者，不能使用UFH或低分子 依诺肝素负荷剂量30mg静脉注射，随后1mg/kg皮下注射，每天2次。 依诺肝素负荷剂量30mg静脉注射，随后1mg/kg溶栓治疗的出血并发症

21、危险因素： 年龄75岁、脑血管病史、女性、低体重者、高血压未良好控制。颅内出血、胃肠道出血等溶栓治疗的出血并发症危险因素：颅内出血、胃肠道出血等非ST段抬高急性冠脉综合征治疗措施： 积极抗栓治疗，早期介入治疗，不要溶栓。不稳定型心绞痛 + NSTEMI 非闭塞血栓 血栓成分以血小板为主 “白色血栓”非ST段抬高急性冠脉综合征治疗措施：不稳定型心绞痛 + NSNSTEACS急性期抗栓治疗 阿司匹林 + 普通肝素/低分子肝素 基础 高危者（肌钙蛋白增高）加用IIb/IIIa受体拮抗剂能降低进展为STEMI和死亡风险。 氯吡格雷能进一步降低心血管事件。 拟行CABG不用氯吡格雷，术前5d停用阿司匹林

22、NSTEACS急性期抗栓治疗 阿司匹林 + 普通肝素/低分子NSTEACS二级预防如无禁忌，无限期应用阿司匹林，如阿司匹林过敏或者不耐受，可选用氯吡格雷替代。已行PCI者加用氯吡格雷。已有症状个体预防疾病复发和死亡。NSTEACS二级预防如无禁忌，无限期应用阿司匹林，如阿司匹PCI患者的抗栓治疗 First human cardiac catheterization 1929First diagnostic coronary angiogram 1958Jerkins Technique of coronary angiography 19671974First peripheral huma

23、n balloon angioplasty 1977First cath lab PTCA on awake patient First use of coronary stents in humans 19872002Drug eluting stentPCI患者的抗栓治疗 First human cardiac心血管疾病的溶栓抗栓治疗心血管疾病的溶栓抗栓治疗抗栓方案(术前、术中抗血小板） 未服用阿司匹林者术前至少2h，最好24h前给予300mg阿司匹林；已服用者应在术前服用100-300mg。 PCI术前6h或更早给予氯吡格雷，给予300mg负荷量；如术前6h内未服用氯吡格雷，给予600m

24、g负荷量；以后75mg/d维持。IIb/IIIa受体拮抗剂用于高危患者。抗栓方案(术前、术中抗血小板） 未服用阿司匹林者术前至少2h普通肝素是术中最常使用的抗凝剂，剂量为60-100U/kg，使ACT达到250300s；如使用IIb/IIIa受体拮抗剂，剂量为50-60U/kg，ACT目标值为200250s。 也可采用低分子肝素替代普通肝素，依诺肝素0.5-1mg/kg。术中抗凝普通肝素是术中最常使用的抗凝剂，剂量为60-100U/kg，术后血小板PCI术后，长期口服阿司匹林基础上，根据患者植入支架种类决定联合氯吡格雷疗程：BMS术后，75mg/d，至少1个月。DES可能发生晚期血栓形成，至少

25、服用612个月，如无出血风险可考虑延长治疗。术后血小板PCI术后，长期口服阿司匹林基础上，根据患者植入支心源性脑栓塞预防 心源性栓子主要来自左心房，最常见的原因是风湿性心脏病二尖瓣病变及非瓣膜病伴心房颤动、人工瓣膜置换术后、二尖瓣脱垂、卵圆孔未闭等。心源性脑栓塞预防 心源性栓子主要来自左心房，最常见的原因是风左室附壁血栓主要见于前壁大面积心肌梗死，尤其心功能较差者。心肌病尤其伴心功能不全和心房颤动患者，也常并发血栓栓塞。左室附壁血栓主要见于前壁大面积心肌梗死，尤其心功能较差者。心瓣膜病二尖瓣病变导致血栓栓塞发病率高于主动脉瓣病变，狭窄高于关闭不全，有房颤者高于无房颤者，心功能差者高于心功能正常

26、者。机械瓣置换患者终身华法林抗凝，维持INR在23。未换瓣者血栓栓塞高危患者也应持续抗凝治疗。瓣膜病二尖瓣病变导致血栓栓塞发病率高于主动脉瓣病变，狭窄高于抗凝药物分类 间接凝血酶抑制剂 激活抗凝血酶III 普通肝素、低分子肝素 直接凝血酶拮抗剂 重组水蛭素及其衍生物 维生素K依赖性抗凝剂 抑制肝脏合成II、 、活化 华法林 凝血酶生成抑制剂 重组内源性抗凝剂 活化的蛋白C、抗凝血酶 凝血酶受体拮抗剂 去纤维蛋白原制剂 去纤酶抗凝药物分类 间接凝血酶抑制剂华法林 香豆素类抗凝剂。 抑制维生素K参与的凝血因子、在肝脏的合成。 对血液中已有的凝血因子 、并无抵抗作用。 不能作为体外抗凝药，体内抗凝也

27、须有活性的凝血因子消耗后才能有效，起效后作用和维持时间亦较长。 华法林 香豆素类抗凝剂。华法林用药、监测和剂量调整需监测INR；初始剂量建议为3mg/d；大于75岁和出血危险者，从2mg开始，每天1次口服，目标INR 2.03.0。尽量避免与阿司匹林合用。华法林用药、监测和剂量调整需监测INR；初始剂量建议为3mg用药前测INR，第3天再测INR，如INR在1.5以下，增加0.5mg/d;如在1.5以上，可7天再测INR；如变化不大，可增加1mg/d；INR达到目标值并稳定后，每4周查1次INR。用药前测INR，第3天再测INR，如INR在1.5以下，增加许多因素可影响华法林疗效，包括膳食、环

28、境、身体状况、其他疾病或其他药物，使INR波动，应增加INR监测频率以便及时调整剂量。如INR偶尔增高，只要不超过3.54.0，可暂不调整剂量，37天再复查，如确需调整剂量，每次增减0.5lmg/d。许多因素可影响华法林疗效，包括膳食、环境、身体状况、其他疾病非瓣膜病性心房颤动 非瓣膜病性心房颤动和由此导致的脑卒中发生率随年龄增大而增加，年发生率约为5%。非瓣膜病性心房颤动 非瓣膜病性心房颤动和由此导致的脑卒中发生ACCP8房颤患者抗栓治疗指南Chest, June , 2008; 133(6_suppl): 546S. 中危因素 高危因素脑卒中TIA周围血管栓塞年龄75岁高血压糖尿病心力衰竭

29、或中重度左室收缩功能异常一项中危因素 阿司匹林，75-325mg 或华法林（ INR 2.0-3.0，目标2.5 ） 一项高危因素或一项以上中危因素 华法林（INR 2.0-3.0，目标2.5）ACCP8房颤患者抗栓治疗指南Chest, June , 2房颤电复律如房颤持续超过48h，应在复律前口服华法林3周，复律成功后再口服华法林4周，维持INR于2.03.0。如房颤持续时间小于48h或需要紧急电复律，复律前应使用肝素或低分子肝素，成功后加用华法林。房颤电复律如房颤持续超过48h，应在复律前口服华法林3周，复静脉血栓栓塞性疾病绝大多数肺栓塞的栓子来源于深静脉血栓形成(deep venous thrombosis, DVT),深静脉血栓形成和肺栓塞合称为静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)。静脉血栓栓塞性疾病绝大多数肺栓塞的栓子来源于深静脉血栓形成( 王女士，42岁 阵发性胸闷、心悸、心前区刺痛2年 伴睡眠障碍，无心血管危险因素 体格检查未见阳性体征 动态心电图、心脏彩超、冠脉64排CT等检查均无异常 诊断是什么 ？ 王女士，42岁诊断是什么