姬秋和T2DM肠道因素

1、胰岛素分泌反应：口服 VS 静脉胃肠道存在独立的胰岛素分泌调节机制 肠道效应（incretin effect）1第一页，共六十四页。 （incretin effect）Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, 健康志愿者(n=8)口服葡萄糖负荷 静脉输注葡萄糖血浆葡萄糖(mmol/L)1056012018010时间 (分)5015血浆葡萄糖尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素 (mU/L)80604020105601201800时间 (分)肠促胰素效应肠道效应第二页，共六十四页。肠道是葡萄糖吸收利用的

2、第一关口 肠促胰岛素在血糖调节中发挥重要作用 肠道与胰腺的外分泌功能密不可分 肠道菌群是T2DM重要的环境因素之一 肠道疾病和手术对血糖稳态的影响 脑肠轴外周和中枢联系的重要纽带 肠胰GnRH可能与糖代谢有关3第三页，共六十四页。一、肠道是葡萄糖吸收利用的第一关口餐后血糖 碳水化合物向葡萄糖的分解 粘膜对葡萄糖的吸收 小肠的运动形式 内脏血流量 葡萄糖苷酶葡萄糖转运体姬秋和；厚荣荣。临床内科杂志 2008；25（3）：152-1544第四页，共六十四页。某些膳食纤维致十二指肠和空肠运动改变 抑制收缩活动而增加传送的长度和速度，可能与餐后血糖高峰降低有关。Schwartz等：健康人小肠葡萄糖吸收

3、与小肠短距离的紧张性收缩活动有关 DM患者小肠运动异常可能影响葡萄糖的吸收小肠的运动形式 进食后，小肠运动明显增加，与运动增加密切相关的是局部血流量的增加。这种增加与食物的成分、热卡量等因素有关。高脂饮食与高碳水化合物饮食相比，会导致更为持久的肠系膜充血 。内脏血流量 姬秋和；厚荣荣。临床内科杂志 2008；25（3）：152-1545第五页，共六十四页。GLP-1 由 L-细胞分泌(回肠)GIP 由K-细胞分泌(空肠)二、肠促胰岛素在血糖调节中发挥重要作用GIP - 葡萄糖依赖性促胰岛多肽; GLP-1 -胰高血糖素样肽16第六页，共六十四页。Modified from Drucker DJ

4、. Cell Metab 2006;3:153-65.AppetiteNeuroprotectionEndothelial functionCardiac outputCardioprotectionLiverInsulin sensitivityMuscle-cell apoptosis-cell proliferationInsulin biosynthesisand secretionGlucagon secretionPancreas:Glucose productionBrainArteryGI tractGLP-1HeartGastric emptyingPancreasStoma

5、chGLP-1介导的众多生理性作用第七页，共六十四页。食物摄取GLP-1GIP代谢控制调节葡萄糖摄取胰岛素抵抗胰高血糖素分泌 急性-细胞功能胰岛素分泌 慢性-细胞功能增殖 抗细胞凋亡作用 GLP-1相关药物纷纷进入临床应用8第八页，共六十四页。以肠促胰素为基础的治疗DPP-4抑制剂（口服给药抑制原有GLP-1降解恢复GLP-1生理浓度）西格列汀吉格列汀沙格列汀维格列汀阿格列汀利格利汀GLP-1受体激动剂（皮下注射外源性肽直接作用于GLP-1受体GLP-1受体的药理浓度）基于GLP-1基于Exendin-4塞玛鲁肽他司鲁肽超肽利拉鲁肽度拉糖肽阿必鲁肽ITCA-650利司那肽艾塞那肽周制剂艾塞那肽

6、第九页，共六十四页。三、肠道与胰腺的外分泌功能密不可分胰腺外分泌功能不足与糖尿病密切相关 患者经常同时存在胰腺内、外分泌功能障碍 肠道与胰腺的外分泌功能亦密不可分 胰液通过胰导管进入肠道参与食物的消化 肠促胰岛素的分泌也有赖于各种营养素的正常消化 姬秋和；厚荣荣。临床内科杂志 2008；25（3）：152-15410第十页，共六十四页。研究表明：酒精性胰腺炎出现脂肪泻的患者葡萄糖依赖的促胰岛素多肽分泌减少而胰酶替代疗法可使其分泌恢复正常。食物的消化吸收血糖肠道激素的释放姬秋和；厚荣荣。临床内科杂志 2008；25（3）：152-154三、肠道与胰腺的外分泌功能密不可分11第十一页，共六十四页。

7、NIDDM患者中胰岛素分泌与胰腺外分泌功能关系的初步探讨姬秋和,胡绍文,等。中华内分泌代谢杂志;1993；04：231 (mmol/L) (mU/L) (mU/L) (mU/L) 分组 n 空腹血糖 胰岛素基础值 胰岛素峰值 胰岛素面积 (mmol/L) (mU/L) (mU/L) (mU/L)正常组 57 9.33士3.78 14.84士10.03 46.61士33.49 95.69士60.01 异常组 24 9.53 士2.84 11.39士7.08 33.65士18.31 69.30士36.82p0.05第十二页，共六十四页。贾洪霞、黄倩、房玉杰、杨文娟、高彬、姬秋和中华糖尿病杂志201

8、3年5卷01期150例糖尿病患者胰腺外分泌功能检测及相关因素分析1型糖尿病2型糖尿病对照组P值FE含量3942375021945761700.01各组胰腺外分泌功能不全 （FEC200 g/g）的发生率各组比较 P0.05第十三页，共六十四页。四、肠道菌群是2型糖尿病重要的环境因素之一Backhed F, Ding H, Wang T, et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2004, 101:1571823.菌群改变可导致小鼠体重明显增加 常规培养幼鼠 VS 无菌小鼠 体脂含量高40% 性腺脂肪含量高47% 将常规小鼠的肠道菌群移居至无菌小鼠， 2周内，无菌小鼠的脂肪

9、量上升约60%， 并发生胰岛素抵抗 14第十四页，共六十四页。肠道菌群可作为预测糖尿病发病的因子菌群改变导致脂肪酸合成酶（FAS）失活，肠道处于慢性炎症状态，并能有力的预测糖尿病的发生糖尿病患者本身存在FAS功能的缺失Wei X, Yang Z, Rey FE, Ridaura VK, Davidson NO, Gordon JI, et al. Cell Host Microbe.2012;11:14052.15第十五页，共六十四页。菌群改变导致胰岛素抵抗及糖耐量降低的可能机制高脂饮食喂养后的小鼠菌群改变，促使肝脏巨噬细胞（Kuffer 细胞）活化，从而导致了肝脏的胰岛素抵抗及糖耐量降低Mu

10、sso G,Gambino R,Cassader M.Diabetes Care. Oct 2010; 33(10): 22772284.16第十六页，共六十四页。Kuffer细胞的减少有助于预防脂肪肝及胰岛素抵抗采用高脂（A.C）及高糖（B.D）饲养2周的雄性Wistar大鼠，行正葡萄糖-高胰岛素钳夹,分别评估肝糖原输出（A.C）及胰岛素抑制输出的肝糖原（B.D）Huang W,Metlakunta A, et al.Diabetes.2010 Feb;59(2):347-57.17第十七页，共六十四页。菌群改变导致体重明显增加的可能机制：肠道葡萄糖的吸收增加一些不可消化的食物成分中（如由发

11、酵产生的短链脂肪酸）汲取能量伴发的高血糖和高胰岛素血症是促进脂肪形成的两个关键因素 姬秋和；厚荣荣。临床内科杂志 2008；25（3）：152-15418第十八页，共六十四页。Ley RE, Backhed F, Turnbaugh P, et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102(31):110705.Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, et al. Nature, 2006, 444: 10223.00与野生型小鼠相比，遗传肥胖小鼠（ob/ob）肠道内拟杆菌门的数量降低了50%，而硬壁菌门比例相应增加。肥胖患者与非肥胖的对照组

12、相比 拟杆菌门的数量较低 硬壁菌门较高 经过52周限制脂肪摄入或限制碳水化合物摄入的饮食治疗后，这个比例逐渐恢复。 PH肠道菌群的组成与能量稳态的调节密切相关 19第十九页，共六十四页。免疫细胞CD14/TLR4复合物 Cani PD, Amar J, Iglesias MA, et al. Diabetes, 2007, 56:176172. 脂多糖高脂饮食双歧杆菌、拟杆菌属革兰氏阴性菌/革兰氏阳性菌细胞因子脂多糖可能是这种炎症反应的触发因素20第二十页，共六十四页。临床新思路：是否可使用益生菌降低内毒素水平，从而缓解T2DM慢性炎症反应？一项随机双盲试验。120例新诊或未进行药物治疗的T2

13、DM患者，随机分为益生菌组和安慰剂组，治疗26周。在基线、4、8、12/13及26周时测定血糖、HbA1c、胰岛素、C-肽、血脂、HDL/LDL,TG炎症及代谢标记物研究开始与2013年10月，预计2015年完成Alokail et al. Trials 2013, 14:19521第二十一页，共六十四页。第四军医大学西京医院内分泌代谢科双歧杆菌、黄连素对糖尿病干预和治疗新技术研究与社区糖尿病管理示范Effects of Berberine Hydrochloride and Bifidobacterium in Diabetes Mellitus Prevention and treatme

14、nt：an open-label, multicenter，random, prospective，control study(Hua mountain study，华山研究） 2013年陕西省科技统筹创新工程重大项目 第二十二页，共六十四页。五、肠道疾病和手术对血糖稳态的影响内分泌细胞数量肠促胰岛素分泌葡萄糖耐受不良营养素吸收能力腹泻、食欲减退、消瘦 ？姬秋和；厚荣荣。临床内科杂志 2008；25（3）：152-15423第二十三页，共六十四页。胃肠术后正常解剖学的改变与肠道激素分泌失调有关 胃绕道手术（gastric bypass） 部分胃切除手术(sleeve gastrectomy)

15、24第二十四页，共六十四页。RYGBP等胃肠手术可能改善血糖稳态的机制通过增强远端肠道营养吸收，促进L细胞分泌GLP-1使营养物质不经过近端小肠，从而下调抗-肠促胰素物质的分泌胃生长调节素（Ghrelin）分泌异常改变肠道营养敏感性机制，从而改善了胰岛素抵抗胆酸干扰其他未知肠道因素的改变，尤其是十二指肠Keider A. Diabetes Care. 2011 May;34 Suppl 2:S361-266. doi: 10.2337/dc11-s254.25第二十五页，共六十四页。关系？脑肠代谢轴脑 控制食物摄取胃肠道 食物吸收外周组织 能量利用及存储六、脑肠轴外周和中枢联系的重要纽带26第

16、二十六页，共六十四页。脑肠代谢轴27Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism(2006)2, 447-45827第二十七页，共六十四页。食欲及能量代谢调节途径胰岛、脂肪细胞因子胃肠激素中枢神经：下丘脑、脑干迷走神经甲状腺激素28第二十八页，共六十四页。肠道激素分泌部位及作用2929第二十九页，共六十四页。胃肠激素胃生长调节素（Ghrelin）胃泌素（Gastrin） PP肽家族：PP-fold peptides： include PYY, PP缩胆囊素：cholecystokinin (CCK)胰高血糖素样肽：glucagon-li

17、ke peptide 1 和2(GLP-1，GLP-2)胃泌酸调节素：oxyntomodulin (OXM) 30第三十页，共六十四页。肠道激素1. 肠道激素是脑肠外周组织轴的信使2. 肠道激素能够调节食欲、食物分解与吸收、控制能量代谢及储存。3131第三十一页，共六十四页。32第三十二页，共六十四页。胃肠道激素与食欲调控1. 迷走神经/体感传入纤维脑干孤束核团下丘脑2. 肠道激素弓状核黑皮质素调节饥饿感、饱满感、能量消耗胃肠道激素循环水平变化可能通过这种途径导致肥胖。3333第三十三页，共六十四页。Gut-hormone Ghrelin胃壁细胞分泌促进胃酸分泌，胃排空增加食欲，促进肠道能量吸

18、收Obestatin: Ghrelin抑制剂，与Ghrelin来源于同一多肽链，翻译后剪切不同34第三十四页，共六十四页。Ghrelin 调节食欲中枢直接作用 第三脑室注入引起摄食行为2 ，且第三脑室旁神经元也能表达Ghrelin 1 外周迷走神经通路 外周注射Ghrelin引起食欲，切断迷走神经阻断这种作用2 35Cowley MA et al. (2003) Neuron 37: 649661le Roux CW et al. (2005) J Clin Endocrinol Metab 90: 4521452435第三十五页，共六十四页。Ghrelin外周循环浓度变化1. 能量摄入是血浆

19、Ghrelin浓度的最主要调节因素 a.空腹血浆Ghrelin浓度升高，进食后下降1 b.静脉滴注长链脂肪酸抑制血浆Ghrelin浓度2、 c.饥饿时Ghrelin浓度短暂升高，且与进食时间无关361 Cummings DE et al. (2001) Diabetes 50: 171417192 Feinle-Bisset C et al. (2005) Am J Physiol Endocrinol Metab 289: E9485E953表明Ghrelin在摄食调控中起到一定作用36第三十六页，共六十四页。Meta 分析： obesity V.S. lean体重正常组总Ghrelin高于

20、肥胖组 145.53 pg/mL (95%CI 109.59 181.47, P 0.01) 37Am J Med Sci 2011;341(1):485537第三十七页，共六十四页。正常体重组活性Ghrelin 高于肥胖组 53.22 pg/mL (95%CI 25.92 80.53, P 0.01)38Am J Med Sci 2011;341(1):4855.38第三十八页，共六十四页。肥胖个体血浆Ghrelin水平特点1.体重稳定的肥胖个体Ghrelin浓度较低，节食后引起体重下降使血浆Ghrelin浓度升高12.肥胖个体餐后Ghrelin浓度不能下降或下降幅度减小23.肥胖个体不存在

21、Ghrelin抵抗，静脉注入Ghrelin引起食欲增加的程度与对照个体一样3391.Cummings DE et al. (2002) N Engl J Med 346: 162316302. le Roux CW et al. (2005) J Clin Endocrinol Metab 90: 106810713. Druce MR et al. (2005) Int J Obes Relat Metab Disord 29: 11301136Ghrelin 餐后浓度异常可能在肥胖病理生理过程中发挥作用39第三十九页，共六十四页。肠肽激素PYY：饮食后分泌增加，促进能量吸收，抑制胃排空PP

22、：抑制食欲、体重和能量代谢CCK：胰蛋白酶分泌及胆囊收缩，促进食物分解和能量吸收，作用于迷走神经，促进小肠蠕动，抑制胃排空40第四十页，共六十四页。GnRH-新的肠道激素？我们的研究 41第四十一页，共六十四页。GnRH/GnRH-R1.Khodr GS, et al Fertil Steril, 1978, 29:523526 ; Friess H, et al Int J Pancreatol, 1991, 10:151-159.2. Jacobson JD, et al Neuroendocrinology, 1998, 67: 117. 单核细胞肿瘤组织滋养层细胞生殖细胞生殖调节免疫调

23、节生长抑制器官生成下丘脑垂体GnRH/GnRH-R的分布42第四十二页，共六十四页。GnRH/GnRH-RGnRH/GnRH-R在消化系统的分布1.黄威权等. 解剖学报，1990，21：20-30.2.黄威权等.解剖学报，1996，27：35-37.3.姬秋和等.第四军医大学学报，1998，19：34-37.4.蒲若蕾等.第四军医大学学报，2001，22：8-11.5.Huang WQ,et al. J American Comprehensive Medicine, 2000, 2: 309-313.6.Wang L,et al. Molecular and Cellular Endocri

24、nology, 2001, 172: 185191.7.Huang WQ, et al. Life Science, 2001, 15: 17271734. 8.Yao B, et al. Life Science, 2003, 25: 28952904 下颌腺胰腺肠道胃43第四十三页，共六十四页。前列腺癌患者1 绝经前妇女2 临床观察 体外受孕妇女3Smith MR et al. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91: 1305-1308.Palomba S et al. Hum Reprod, 2004; 19: 415-21. Mayer A et al.

25、Fertil Steril, 2005, 84: 789-792. 血糖升高胰岛素抵抗脂代谢异常胰岛素抵抗 妊娠糖尿病GnRH类似物与糖代谢44第四十四页，共六十四页。45 胰腺GnRH免疫组化GnRH immunoreactive cells in rat pancreas (A: Control, B: Hch, C: Gestation, D: Hch+Gestation), 200. 45第四十五页，共六十四页。46胰腺GnRHR免疫组化（衬染） GnRHR immunoreactive cells in rat pancreas (E: Control, F: Hch,G: Gest

26、ation, H: Hch+Gestation), 20046第四十六页，共六十四页。妊娠13天各组一般资料Table 2. Body weight and blood biochemical parameters of the rats fed experimental dietsWang L, et al. Endocr (2009) 36:53854547第四十七页，共六十四页。妊娠13天各组一般资料Table 2. Body weight and blood biochemical parameters of the rats fed experimental dietsWang L,

27、 et al. Endocr (2009) 36:53854548第四十八页，共六十四页。结 果1高脂妊娠大鼠血清GnRH高于对照大鼠。49第四十九页，共六十四页。OGTT血糖和胰岛素Wang L, et al. Endocr (2009) 36:53854550第五十页，共六十四页。结 果2高脂大鼠餐后120min血糖高于对照大鼠妊娠大鼠空腹胰岛素高于对照大鼠高脂妊娠大鼠空腹及多点胰岛素高于对照大鼠51第五十一页，共六十四页。OGTT血糖与胰岛素分泌曲线Glucose(A) and Insulin(B) of OGTT ，n= 8 ABvs Control, vs HchWang L, et al. Endocr (2009) 36:53854552第五十二页，共六十四页。结 果3高脂和妊娠两种状态均导致胰岛素高峰分泌延迟。53第五十三页，共六十四页。 Glucagon glucagon-actin25kD42kDFig.5. Comparison of glucagons in pancreas among Control, Hch,Gestation and Hch+Gestation group+