肿瘤免疫治疗相关不良反应管理临床应用

1、肿瘤免疫治疗相关不良反应管理第1页 肿瘤免疫治疗不良治疗不良反应概述不良反应相关指南解读临床应用关键点及难点 目 录第2页 肿瘤免疫治疗不良治疗不良反应概述不良反应相关指南解读临床应用关键点及难点 目 录第3页免疫正常化奠定了PD-1/PD-L1抑制剂临床免疫治疗基石地位/10.1016/j.cell.09.035 第4页CTLA-4抗体作用机制1. 阻断竞争抑制：阻断T细胞上CTLA-4与B7分子结合，降低CTLA-4下游抑制信号，恢复CD28介导T细胞活性，增加T细胞浸润2. 耗竭Treg：抗体还能与肿瘤微环境中巨噬细胞Fc受体反应，介导细胞吞噬/杀伤作用（ADCC/ADCP），选择性消除

2、肿瘤病变内Treg细胞。（该作用依赖于肿瘤微环境中表示Fc受体巨噬细胞存在）第5页为何正常化更主要？ Cell 175, October 4, 增强治疗同意瘤种受限，长久没有突破 增强治疗有效率低，毒性高第6页CTLA-4PD-1/PD-L1免疫相关不良反应（irAE）发生机制临床毒谱不一致免疫学效应差异大不一样checkpoint抑制剂第7页免疫相关不良反应（irAE）发生机制：免疫系统激活活化T细胞攻击正常组织本身抗体增加CTLA-4异位表示引发ADCCPostow MA et al, N Engl J Med. Jan 11;378(2);158-168炎症性细胞因子增加第8页 肿瘤免疫

3、治疗不良治疗不良反应概述不良反应相关指南解读临床应用关键点及难点 目 录第9页伴随IO应用增多，欧美副反应管理指南/共识 陆续发表1. Ann Oncol. Jul 1;28(suppl_4):iv119-iv142.2. J Immunother Cancer. Nov 21;5(1):95.3. NCCN Guideline v1 ；NCCN Guideline v 201.4. J Clin Oncol. Jun 10;36(17):1714-1768.ESMOSITCNCCNASCO.05.02.02.12第10页-4-26，中国首部关于ICIs指南在南京公布CSCO免疫检验点抑制剂相

4、关毒性管理指南. 第11页CSCO指南ICIs相关毒性管理意见CSCO免疫检验点抑制剂相关毒性管理指南. 毒性监测附录：重启ICIs所致毒性，ICIs毒性特征，中国人群毒性数据 普通人群和特殊人群筛查与基线检验 毒性分级管理标准，常见毒性管理，少见毒性管理针对人群毒性管理毒性监测ICIs相关毒性包含irAEs和输注反应，也包含可能发生脱靶反应第12页基线检验CSCO免疫检验点抑制剂相关毒性管理指南. 在开始ICIs治疗之前，医师必须评定患者发生毒性易感性，并进行irAEs相关患者教育。第13页特殊人群筛查CSCO免疫检验点抑制剂相关毒性管理指南. 因为一些特殊人群存在潜在ICIs相关毒性或其它

5、非预期毒性风险，所以针对这部分人群，临床医师必须在治疗前与患者及其家眷充分沟通，权衡利弊，通知潜在毒性风险，慎重选择治疗。第14页毒性分级管理标准临床处理毒性是按照分级标准进行。然而，使用CTCAE 来分级毒性存在一定不足，有时会低估或高估毒性出现几率和严重程度。本指南将毒性分为五个级别，基本对应于 CTCAE_4.03 不良反应分级。G1，轻度毒性G2，中度毒性G3，重度毒性G4，危及生命毒性G5，与毒性相关死亡CSCO免疫检验点抑制剂相关毒性管理指南. ；Champiat, et al. Annals of Oncology.; 27 (4): 559-574毒性管理在很大程度上依赖于使用

6、糖皮质激素。临床上应该依据毒性分级来判断是否使用糖皮质激素，以及使用激素剂量和剂型。第15页皮肤毒性J Immunother Cancer. Nov 21;5(1):95皮肤毒性发生率皮肤常见SAEs发生率皮肤毒性是ICIs治疗最常见不良反应。大多数皮肤irAEs是低级别可控，少数可能会出现危及生命剥脱性皮肤反应。斑丘疹和瘙痒是ICIs常见不良反应，而苔藓病、湿疹以及大疱性皮炎和牛皮癣发生率较低。白癜风常见于黑色素瘤患者(8%)。皮肤发生时间： 治疗开始后几天/几周发生率: 第16页皮肤毒性Case免疫治疗造成皮疹推荐局部短期使用强效糖皮质激素，而不是长久使用弱效糖皮质激素。CSCO免疫检验点

7、抑制剂相关毒性管理指南. 第17页皮肤毛细血管增生症（CCEP）因为CTCAE 4.03缺乏针对CCEP分级标准，此分级参考了皮肤和皮下组织疾病分级标准。国内报道SHR-1210单药治疗造成反应性CCEP发生率77.1%，可分为5型，以“红痣型”和“珍珠型”最为多见。SHR-1210联合化疗或阿帕替尼能够降低CCEP发生率。全部报道CCEP都是G1G2，绝大部是G1（80%）；大部分CCEP出现在ICIs治疗第一个周期内（73.1%）。SQ Qin, et al. ESMO；CSCO免疫检验点抑制剂相关毒性管理指南. 第18页内分泌毒性甲减甲亢垂体炎原发性肾上腺功效减退高血糖临床症状轻微必要时

8、激素替换治疗诊疗困难多见于 Ipilimumab1型糖尿病胰岛素替换治疗临床症状轻微大部分转化为甲减多数无需治疗诊疗困难易被忽略老年患者需重视CSCO免疫检验点抑制剂相关毒性管理指南. 第19页肝脏毒性主要表现为ALT和/或AST升高，伴或不伴有胆红素升高。普通无特征性临床表现，有时伴有发烧、疲乏、食欲下降、早饱等非特异性症状。预后相对很好，较少发生肝衰竭和死亡。应高度警觉肝细胞损伤合并胆系损伤，毛细胆管炎，预后差发生时间： 发生率： CTLA-4抑制剂 : 可引发任何级别转氨酶升高，4%(ipilimumab 3mg/kg)；15%(ipilimumab 10mg/kg) PD-1/PD-L

9、1抑制剂 : 5%抗CTLA-4/抗PD-1联合治疗：30%出现转氨酶升高中位时间为免疫治疗后6-14周肝CSCO免疫检验点抑制剂相关毒性管理指南. 第20页胃肠毒性（腹泻 / 结肠炎）消化道系统发生时间： 腹泻普通发生在平均三次治疗之后，也可能发生在紧随第一次治疗之后。另外，腹泻和/或结肠炎可在免疫治疗中止后数月后出现，临床表现类似于慢性炎症性肠病。主要表现为腹泻 / 结肠炎，是 ICIs 治疗最常见毒性之一，34 级毒性是造成治疗中止常见原因。大部分 ICIs 治疗引发胃肠毒性均能够得到很好控制。发生率: CTLA-4抑制剂 : 23-33% PD-1/L1抑制剂 : 19%抗CTLA-4

10、/ 抗PD-1联合治疗：44%接收免疫联合治疗患者中，3/4级腹泻发生风险要高于单药治疗；使用ipilimumab单抗患者较使用PD-1或PD-L1抗体患者更轻易出现高级别腹泻反应。CSCO免疫检验点抑制剂相关毒性管理指南. 第21页肺毒性（肺炎）非小细胞肺癌：中位2.1个月(0.2-27.4个月)恶性黑色素瘤：中位5.2个月(0.218.1月)是一个罕见但有致命威胁严重不良事件。在全部肺炎病例中，72% 患者为 12 级。与甲状腺炎和肝炎等自限性免疫反应不一样，大部分免疫相关性肺炎需要激素或免疫抑制剂治疗。抗ICIs治疗相关肺炎总体发生率5%，高级别(3级)肺炎发生率1-2%PD-1抑制剂：

11、总体3.6%，高等级1.1% PD-L1抑制剂：总体1.3%，高等级0.4%抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1联合治疗、免疫联合细胞毒性药品治疗相对单药免疫治疗，肺炎发生风险增加相比于恶性黑色素瘤，非小细胞肺癌免疫治疗相关肺炎发生率更高发生率: 发生时间： CSCO免疫检验点抑制剂相关毒性管理指南. 第22页肺毒性高危预判肺毒性ICIs治疗前接收过胸部放疗是肺毒性发生率增加原因1304PD ESMOLancet Oncol. July ; 18(7): 895903回顾性分析发觉IO治疗前胸部放疗会增加肺毒性发生率；关于吸烟人群和未吸烟人群肺炎发生率详细比较数据当前还没有。肺脏基础疾病对肺

12、炎发生率影响仍不得而知第23页肺毒性死亡高危原因预判肺毒性ICIs治疗相关间质性肺炎死亡风险预测原因经典模式急性间质性肺炎样(AIP like)非经典模式癌旁浸润(PTI)免疫检验点抑制剂治疗相关ILD死亡风险危险原因(1)男性；(2)经典AIP样(急性间质性肺炎样)模式；(3)基线CRP5mg/dl；肺癌irILD发生率不高(3.5% ,64/1826)，但假如不及时发觉和治疗，有可能造成死亡，需要重视；其发生率风险及死亡风险预测原因值得深入探讨，用于预防肺炎风险第24页激素使用剂量问题和减量方法34级肺炎ASCO/NCCN 指南ESMO 指南剂量1 2 mg/（kgd）甲泼尼龙或泼尼松2

13、4mg/（kgd）甲泼尼龙或泼尼松减量起始肺炎恢复至1 级时肺炎恢复至基线水平减量时间6 周以上8 周以上激素干预irAE带来副作用实际临床应充分考虑激素使用剂量和减量时间获益风险比平衡优化管理激素干预10063， ASCOMD Anderson肿瘤中心做202例irAE患者回顾分析，激素使用超出30天相比短期使用增加感染发生率第25页类风湿性/骨骼肌毒性CSCO免疫检验点抑制剂相关毒性管理指南. 在各类分级中，肌肉骨骼症状极难描述。肿瘤患者诊疗为类风湿性 / 肌肉骨骼毒性非常含有挑战性，原因在于大部分肿瘤患者本身都存在肌肉骨骼相关症状和主诉。第26页输注反应CSCO免疫检验点抑制剂相关毒性管

14、理指南. 输注反应可能表现出一些固定症状，如发烧、僵硬、瘙痒、低血压、呼吸困难、胸部不适、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、喘息或心动过速，也包含需要紧急处理过敏性反应。免疫联合治疗可能增加输注反应复杂性。对轻微或中度输注反应需要对症治疗、减慢输液速度或暂停输液，对3或4级输注反应患者提议永久停药。对再次发生输注反应需要考虑永久停药。对严重、危及生命输注反应推荐参考各种输注反应指南快速处理。第27页少见毒性心血管肾脏血液神经眼治疗前监测及统计：肌钙蛋白 I 或T，脑钠肽BNP，总CK，空腹血脂，心电图免疫治疗开始时，治疗期间隔应对全血细胞计数进行监测对全部出现眼部不适患者进行及时眼科转诊在治疗初始以及

15、疗程间隔期间应对血清肌酐进行监测既往史问询及全套神经系统体检CSCO免疫检验点抑制剂相关毒性管理指南. 第28页免疫治疗相关心脏毒性-5大类Lancet Oncol. Sep;19(9):e447-e458.第29页免疫治疗相关心脏毒性病理机制N Engl J Med. Nov 3;375(18):1749-1755.第30页免疫治疗相关心脏毒性Lancet Oncol. Sep;19(9):e447-e458.当前FDA同意上市抗PD-1/PD-L1/CTLA-4 抗体，均观察到免疫治疗相关心脏毒性包含心肌炎、心包炎、心衰、心肌梗塞属于罕见不良反应第31页免疫治疗相关心脏毒性流行病学1. N

16、 Engl J Med. Nov 3;375(18):1749-1755.丨2. Lancet. Mar 10;391(10124):933.丨3. Lancet Oncol. Mar;19(3):347-355.第32页免疫治疗相关心脏毒性临床表现1. N Engl J Med. Nov 3;375(18):1749-1755.丨2. Lancet. Mar 10;391(10124):933.丨3. Lancet Oncol. Mar;19(3):347-355.临床表现：常以非特异性症状起病，如乏力和虚弱可出现经典心脏相关症状，表现为急性心衰、肺水肿，心律失常等严重者出现心源性休克、多脏

17、器衰竭、室性心律失常，造成死亡免疫检验点抑制剂相关心肌炎常与肌炎同时存在心脏传导系统阻滞严重，而EF值下降常不显著临床表现特征：早期出现，症状非特异性，暴发性进展第33页免疫治疗相关心脏毒性试验室检验及诊疗J Am Coll Cardiol. Apr 24;71(16):1755-1764.第34页免疫治疗相关心脏毒性临床干预Lancet Oncol. Sep;19(9):e447-e458.第35页治疗相关原因双免疫治疗（eg. Nivolumab + Ipilimumab）免疫治疗联合其它心脏毒性抗肿瘤治疗（eg. VEGF-TKI）同时出现免疫相关毒性免疫治疗相关骨骼肌肌炎既往心血管疾病

18、造成心肌损害心梗，心衰，心肌炎，既往蒽环类化疗史，既往抗肿瘤治疗所致左室功效不全既往本身免疫性疾病SLE、RA、结节病等，尤其有心脏受累者肿瘤相关原因基因原因免疫治疗相关心脏毒性高危人群第36页治疗过程中毒性监测CSCO免疫检验点抑制剂相关毒性管理指南. 在ICIs单药或联合治疗过程中，监测毒性与评价疗效一样主要。联合治疗时需提升监测频率，包含生化检测和影像学检验等。毒性监测包含治疗中监测和治疗后随访。多会诊，必要时转科。第37页N=837（%）甲状腺异常250 （30%）银屑病 145（17%）白癜风79（9%）1型糖尿病42（5%）类风湿性关节炎34（4%）雷诺综合症30（4%）慢性胃炎2

19、0（2%）结节病18（2%）患者百分比全部 irAEs17%G3-4 irAEs4%需要系统性激素治疗irAEs 6%潜在本身免疫性疾病加重9%潜在本身免疫性疾病加重发生G3-4不良反应3%优化管理：特殊人群Weinstock et al. FDA Abstract 3018 ASCO 基础本身免疫疾病使用免疫检验点抑制剂安全性873例有基础本身免疫疾病患者使用PD-1/PDL-1抑制剂需亲密关注有基础免疫病患者免疫治疗风险应警觉小部分患者应用ICIs治疗后原有本身免疫疾病恶化情况，但如患者仅有器官特异性本身免疫性反应且治疗后疾病可控（如仅有白癜风或激素替换治疗可控内分泌器官功效不全），可依据

20、个体化风险获益来决定治疗选择。一旦这类患者接收ICIs治疗，则必须接收更紧密监测。使用PD-1/PDL-1抑制剂后基础本身免疫病加重百分比低 （总体9% ，3-4级3%）。管理提议第38页患者例数药品本身免疫性疾病复燃疗效irAEJohnson DB ()30Ipilimumab 8 (20%)(风湿病(5/8),银屑病(1/5),克罗恩病(1/6),肉状瘤病(1/2)ORR 20%Grade 3/ 5 33% (1 died of colitis)Gutzmer R ()19Nivolumab or Pembrolizu-mab 8 (42%)(风湿病(5/9),溃疡性结 (1/1),银屑病

21、 (1/2), 甲状腺炎 (1/5)ORR 32%(33% vs. 31%(systemic IM (6) vs. none (13)All grades 21%(grade 3/4 5%)Menzies AM ()52Nivolumab or Pembrolizu-mab 20 (38%) (风湿病(14/27), ITP (2/2), 银屑病 (3/8),甲状腺机能亢进 (1/4)ORR 33%(15% vs. 44%(systemic IM (20) vs. none (32)All grades 29% (grade 3/4 10%)Leonardi GC（）56 (NSCLC) Ni

22、volumab or Pembrolizu-mab 13(23%)系统性红斑狼疮(1/1) 类风湿关节炎(6/11) 银屑病(4/14) 风湿性多肌痛(1/5)血清阴性关节炎(1/4)ORR 22%All grades 34% (grade1/2 74%grade 3/4 26%)优化管理：特殊人群Johnson DB, et al. JAMA Oncol ;2; 234-40. Gutzmer R, et al. Eur J Cancer ; 75: 24-32Menzies AM, et al. Ann Oncol ; 28: 368-76; J Clin Oncol. Jul 1;36(

23、19):1905-1912基础本身免疫疾病研究汇总第39页HBV感染患者必须接收有效抗病毒治疗（HBV DNA 100 IU / mL）; HCV感染患者不需要抗病毒治疗。优化管理：特殊人群HBV/HCV感染患者使用免疫检验点抑制剂安全性Lancet. Jun 24;389(10088):2492-2502.Lancet ; 389: 2492502Nivolumab在肝癌中1/2期研究(CheckMate 040)显示HBV/HCV感染患者使用ICIs安全性和全组人群靠近NSCLC中数据Nivolumab 240mg在亚洲人群中安全性数据研究，入组了HBV DNA 500 IU/ml 患者第

24、40页Pt no.TreatmentEffects on HIV kineticsEfficacyRemarksWightman ()1 (melanoma)Ipilimumab Increased CD4+ counts and activation; increased cell-associated, un-spliced HIV RNANANAGuihot ()1 (lung)Nivolumab Transient reactivation of HIV replication; restoration of HIV-specific CD8 T cells functionStable diseaseNALe Garff ()1 (lung)Nivolumab Increased CD4+/CD8+/ IL-6, no significant increase in viral loadStable diseaseGrade 1 hepatic toxicityHeppt ()10 (9 melanoma, 1, Merkel)Ipilimumab, nivolumab, PembrolizumabNo significant increase in viral loadMelanoma: 1CR, 1 PR; Merkel: CRirAE 50% (