生物等效性试验中统计学相关问试题讨论

1、生物等效性试验中的统计学有关问题议论纲要：生物等效性试验中，统计学考虑应该表现于从最先的试验设计到最后的等效性查验整个过程中，本文就生物等效性试验中几个简单忽视和观点模糊的统计学识题进行议论。重点词：生物等效性；统计学生物等效性（bioequivalence，BE）研究是评论药质量量的重要手段。它经过对两个药物或同一药物不同剂型的药代动力学指标(如血药浓度时间曲线下边积AUC，峰浓度Cmax和达峰时间Tmax)进行等效性剖析，来观察含同一药物活性成分的不同产质量量是否一致，是判断后研发产品能否可作为代替药品上市的依照。应该说，从最先的研究设计到最后的结论的得出，统计学是等效性试验不行或缺的重要

2、工具，但统计学结论也并必定是最后的专业结论。在此，对几个简单忽视和观点模糊的重点点进行议论，供申报单位参照。1、试验设计在大部分等效性查验中，一般采纳交错设计的方法，即每个研究对象轮番接受每一种办理方法，他们在两个时刻接受不同的办理。这是鉴于这样的理论：多半药物的除去率在个体间均存在很大变异，个体间的变异系数远远大于个体内变异系数。所以交错试验往常比平行组设计达到较高的精细度，在所作的察看次数相等时，在检测产品的差异时交错设计比平行设计更有效些。只管在BE研究中不常用平行设计，可是仍有平行设计优于交错设计的状况。比如：(1)个体间的变异性比个体内的变异性小；(2)药物有较长的除去半衰期使得交错

3、设计中的长的冲洗阶段延伸了研究时间，增添了个体失访的时机；(3)增添个体数目的花销比增添一个此外的治疗阶段要小；(4)个体屡次的血液采样不易实行。2、样本量的估量不同国家公布的生物等效性研究指南中对受试者例数的要求有所差异，此中美国要求24-36例，欧盟12例，日本为20-30例，我国为18-24例，当前尚缺少国际的一致性标准。生物等效性研究一般要求在5%明显性水平下检测出两个所比较的产物间20或更大的差其他功能为80。关于此标准，大部分药物的生物等效性试验样本量为18-24例可能足够，但样本含量除了与上述的规定有关外，还与比较的变异性（偏差）有关。关于某些药物如高变异性药物（一般以为个体变异

4、大于30的药物为高变异性药物），我们以为此时受试者例数不该仅知足法例的一般要求，还应知足统计学要求，或采纳一些试验设计上的变通（如多剂量研究、重复丈量设计或成组序贯研究等）。3、数据对数变换的重要性一般建议，AUC等药代动力学参数的生物等效性评论应在对数尺度下进行。因为：（1）往常状况下，AUC和Cmax呈正偏散布且方差不齐，对其作对数变换能够改良其散布的偏性，减小方差间的差异；22）药代动力学参数在本来测定的标度系统中剖析，实验对象的效应不是加和性的，而对数变换后的数据能够用加法模型进行办理，这一点在统计查验中拥有重要的意义。所以，进行对数变换后，使得运用方差剖析和双单侧t查验剖析药代参数的

5、靠谱性和效能更好。可是一定认识到，在生物等效性研究中，样本容量是有限的，即便采纳对数变换，也不可以从根本上对一组数据能否切合正态散布作出靠谱结论。4、方差剖析和双单侧t查验审评实践中，发现好多申报单位对方差剖析和双单侧t查验的意义和互相关系仍旧模糊不清，盲目运用统计学软件致使最后得犯错误结论的状况仍旧好多，在此进行议论。方差剖析和双单侧t查验是互相独立又互相关系的查验：(1)之所以说二者互相独立，是因为二者为两种不同的查验，其检验假定和得出的结论均不同样。方差查验是差异性查验，设定的无效假定是两药无差异，查验方式为是与否，在P0.05时以为两药差异无统计意义，但其实不可以以为二者等效。双单侧t

6、查验是等效性查验，设定的无效假定是两药不等效，受试药在参比药必定范围以外，在P0.05时说明受试药没有超出规定的参比药的高限和低限，可以为两药等效。（2）二者又互相关系。对交错设计而言，要正确地解说剖析3等效性的结果，特别重要的假定是不存在周时期残留效应。简单地采纳一个t查验的方法是不适合的，以为这忽视了可能存在的残留效应(在生物利用度的研究中，残留效应往常是因为洗消期长度不适合所造成的)。假如存在残留效应，而在统计查验中又没有考虑进去，统计剖析将是不敏感的。所以，方差剖析判断两周期能否存在残留效应是进行双单侧t查验的前提条件。其次，在生物等效性实验中，方差剖析可提示偏差根源，交叉试验的等效性

7、查验之标准误均是以交错试验的方差剖析中偏差均方为基础的。这也是方差剖析对双单侧t查验的贡献。需要指出，对方差剖析获得的明显性周期效应等应有一个清醒的认识。惯例的双办理、双周期交错设计的主要问题是下边的一些效应可能会牵扯不清：(1)真切的周期效应；(2)不等性残留效应；(3)办理和周期的交互作用。纯粹的周期效应是不会使生物等效性的决定发生偏差的；但不等性残留效应会使等效性的预计值发生偏差；办理与周期的交互作用会使两组间药代动力学参数之间差值的解释产生困难。假如对周期效应进行的方差剖析获得明显性，其真切的原由仅从数据自己中是不可以找到的。而且即便不存在上述的各样效应，假如查验是在10的明显性水平下

8、进行的，在100个双办理的交错设计研究中也大概有10个可能表现出明显性的周期效应。依据这些考虑，FDA指导文件指出，在以下所述的条件下，一个体内的双办理、双周期交错生物等效性研究表现出明显的周期效应也是能够接受的：（1）它是单次给药的；（2）此中只包括了4健康的正常受试者；（3）药物不是内源性物质；（4）足够的冲洗期，在第二阶段中，对全部的受试者，上一个阶段中给药后产生的生物样品中没有能够测出水平的药物；（5）研究切合全部科学和统计学的标准。5、Tmax的查验及有关问题剖析一般以为，Tmax的散布性质是未知的，有时其数据太偏离正态散布，致使即便在办理均匀值时也不可以接受正态假定。所以一般采纳非

9、参数方法（亦称为无散布统计）对Tmax进行查验，它能够对明显性水平做一个迅速的近似预计。Tmax查验常有错误的剖析：（1）采纳t查验（或F查验）的方法剖析Tmax能否存在差异。这不切合Tmax参数的散布特征而可能致使统计结论错误；（2）非参数方法查验出两办理间Tmax存在明显差异而得出两药不等效的结论。这时可从以下两个方面考虑：（a）非参数方法的效能较t查验或F查验可能稍低；（b）一般的等效性查验主要仍是针对AUC和Cmax的查验，关于Tmax，只是在药物开释快慢与临床疗效和安全性亲密有关时才需要侧重关注，故应该运用医学专业知识判断其在等效性查验中的权重。6、统计学判断与专业判断统计学差异是指该差异不大可能纯真由有时要素致使，专业差异则指从专业角度讲该差异存心义。二者观点上的差异在于，前者与随机性(概率)有关，后者则主要与药物的详细特征有关。若专业上与统计学上均明显或均不明显，作出的结论就很明确，没有理解5上的歧义。但是，专业上与统计学上结论不一致的情况也许多见，要素的变异