眼的免疫调控机制

1、眼的免疫调控机制身体的所有器官或组织都具有针对病原体的免疫保护功能，眼也不例外。然而，眼的免疫表达在许多方面不同于其他器官和组织，其独特性的维持依赖于极其复杂的调控因素。由于说明其调控机制对于理解相关疾病的发病机制以及开展新的防治策略具有重要的临床意义，所以目前有关该问题的研究已成为眼科学领域的研究热点之一。1眼免疫调控的研究历史1，219世纪70年代，Drreal发现某些人类肿瘤细胞可以在兔眼前房存活。20世纪40年代，edaar发现种植于眼前房的移植物可以存活较长的时间。他将此现象称为“免疫赦免(iuneprivilege)，其意指移植到该部位的移植物可以不遵循排挤反响的根本规那么。他推测

2、：(1)接种于这些部位的外源性移植物与免疫系统发生了隔离；(2)由于处于免疫无视状态，所以不能激发有效的抗移植物免疫。在本世纪70年代早期，Kaplan等再次观察了皮肤和甲状腺组织在近交系大鼠眼前房内的命运，证实这些同种异体移植物在眼内可以存活相当长的时间。更为重要的是，发现：(1)移植受体的免疫系统可以通过产生抗体识别这些移植抗原并与之发生反响；(2)但移植受体针对移植抗原的细胞免疫反响那么受到削弱。这些发现否认了早期edaar将免疫无视作为免疫赦免根底的假说。种植于赦免部位的移植物能触发全身性抗体反响，这提示移植抗原发生了逃逸并被免疫系统所承受。因此，眼部分缺乏淋巴管引流并不意味存在抗原逃

3、逸的屏障。另外，赦免部位的移植受体存在抗原特异性细胞免疫反响的缺陷，这意味着从赦免部位逃逸的抗原改变了免疫系统的反响途径。因此，免疫赦免的现代概念认为免疫赦免起因于主动的免疫调控，而非被动的抗原隔离。本世纪80年代，Niederkn等2使用表达于肿瘤的移植抗原在大鼠进展的研究进一步证实了Kaplan等人的研究结果。另外，这些研究导致了前房相关免疫偏离(anterirhaber-assiatediunedeviatin,AAID)现象的发现。AAID是指在前房种植抗原后所激发的一种独特的偏离式免疫反响，表现为(1)抗原特异性介导迟发型超敏反响(delayed-typehypersensitivi

4、ty,DTH)的T细胞和分泌补体固定性抗体反响的抑制；(2)但却保存了细胞毒T细胞和分泌非补体固定性抗体的B细胞反响；(3)另外，还产生了抑制DTH诱导和表达的调节性T细胞3-5。2AAID的调控机制目前认为AAID是形成和维持眼免疫赦免状态的主要部分。其诱导机制的关键环节还不完全清楚。一般认为，在部分免疫抑制因子的影响下，眼部分的抗原提呈细胞(antigenpresentingell,AP)以非经典的形式捕获抗原，然后经小梁网和静脉途径迁移至脾脏。在脾脏内，AP将俘获抗原提呈给B细胞，而B细胞又将该抗原以耐受原的形式提呈给T细胞，从而诱生AAID特征的抗原特异性调节性T细胞亚群6，7。假如在

5、此期间摘除眼球或脾脏就会消除AAID的诱导。最近的研究证实，AAID的诱导与选择性激活Th2型细胞有着亲密的关系。使用抗IL-10抗体处理的受主针对前房接种的抗原将不能诱导AAID8。3眼的免疫调节机制3.1光线眼是搜集光线并将外界图像传输到大脑的特化器官，从理论上讲，光线本身就会造成眼免疫的独特性。Fergusn等9发现眼球所处的光线环境可以决定免疫系统对前房接种抗原的反响性质。将携带抗原的脾细胞注入到亮适应小鼠眼可诱导AAID。与此相反，将同样的抗原性细胞注入到暗适应小鼠前房那么激发经典的全身性免疫反响。初始推测可见光促进AAID诱导的才能是由眼后节光感受器所决定的。但是，进一步的研究发现

6、：上述现象取决于光线与眼前节之间的交互作用。最近发现，光线控制着房水P物质(substaneP,SP)和血管活性肠肽(vasativeintestinalpeptide,VIP)的程度10。这2种物质决定着眼内抗原提呈的结局。例如，在亮光下饲养的小鼠，虹膜睫状体内具有较高浓度的VIP，但SP那么较低；而处于暗处饲养的小鼠那么消除VIP，但具有高浓度的SP。将VIP受体拮抗肽注入亮光下饲养的小鼠眼，那么可消除AAID的诱导；而注射SP受体拮抗剂那么可以恢复暗处饲养小鼠诱导AAID的才能。3.2部分的解剖学因素3.2.1血-眼屏障11该屏障限制了血源性免疫效应细胞和分子的进入。与其他部位的血管相比

7、，在正常生理状态下，支配眼组织的微血管具有显著限制血源性细胞和分子进入眼内组织的特性。因此，在某种程度上阻断了免疫反响的传出唬3.2.2眼内腔缺乏淋巴管引流途径11大部分的房水通过小梁网进入眼前节的静脉系统而引流吸收。假如房水中存在抗原物质，那么这种吸收途径将使抗原绕过淋巴结，而直接进入脾脏。业已证实，首先与脾脏接触的抗原将触发免疫性炎症相对缺陷的免疫反响，而首先与淋巴结接触的抗原将触发细胞介导的炎症性免疫反响。因此，抗原物质通过小梁网进入静脉途径对于AAID的诱导起着关键性作用。3.2.3AP的独特分布及其功能12角膜上皮层中央缺乏Langerhans细胞或其他骨髓来源的细胞。当实验性诱导L

8、angerhans细胞向角膜中央发生迁移时，接种于前房的抗原将不能诱导AAID。而虹膜和睫状体的上皮和基质层虽然存在类似Langerhans细胞的树枝状细胞，但这些细胞不具有正常活化同种异体反响性T细胞的作用。另外，将搜集于虹膜和睫状体的树枝状细胞在体外与抗原孵育后，可以产生诱导AAID的信号。因此，眼内骨髓来源的AP完全不同于其他部位的AP，其功能的偏离导致了眼的免疫赦免。3.3部分免疫抑制微环境3.3.1房水的免疫抑制功能13，14长期认为眼内微环境具有免疫抑制性，其中房水是主要的抑制成分。业已证实，房水具有强效的免疫抑制功能，主要表如今：(1)抑制淋巴细胞的活化和增殖；(2)抑制活化T细

9、胞分泌-IFN;(3)抑制细胞毒T细胞的功能分化；(4)抑制巨噬细胞产生一氧化氮(nitrixide,N)；(5)阻止NK细胞向靶细胞释放裂解信号。3.3.2房水的免疫抑制因子导致房水免疫抑制活性的主要来源是眼组织本身分泌的某些分子，包括细胞因子、生长因子和神经肽。3.3.2.1转化生长因子-转化生长因子-(transfringgrthfatr-,TGF-)是首先被鉴定的房水免疫抑制因子15，16。房水中存在的TGF-是同种型TGF-2，且大部分呈潜活形式。当处于成熟或活性形式时，TGF-2对T细胞的活化具有显著的抑制作用，既抑制淋巴细胞的增殖又抑制其细胞因子的产生。另外，TGF-2的活性形式

10、也可抑制NK细胞对靶细胞的裂解。TGF-2也可影响AP的功能。当巨噬细胞和树枝状细胞在体外与TGF-2接触后再添加蛋白抗原那么使其丧失活化Th1型T细胞的原始动力；与此相反的是，受刺激的T细胞那么发生增殖并分泌Th2细胞因子17，18。TGF-2对AP的影响可能具有多重性：(1)受处理的细胞以自分泌形式分泌大量的成熟型TGF-2；(2)产生IL-12的量显著减少；(3)不表达D40。当AP在TGF-存在下接触抗原后，将其通过静脉途径过继转移至同基因处女鼠，那么受体鼠将获得抗原特异性AAID的才能。使用房水处理的AP具有同样赋予受体鼠产生抗原特异性AAID的才能。因此，房水的许多免疫抑制特性应归

11、因于存在TGF-2。3.3.2.2-黑色素细胞刺激激素在房水中还存在其他具有免疫抑制性的细胞因子，其中主要的是-黑色素细胞刺激激素(-elanytestiulatinghrne,-SH)19。然而，房水中-SH的正常浓度对T细胞的增殖并无影响，但却显著影响T细胞反响的性质。在-SH存在下，通过T细胞受体(Tellreeptr,TR)刺激的T细胞那么失去分泌-IFN的才能。同样，在房水存在下发生活化的T细胞也不能分泌-IFN。但是，在这种情况下，反响的T细胞那么以自分泌形式分泌TGF-。有人提出确证，持续接触-SH的T细胞，在接触TGF-后可造成该T细胞失去分泌-IFN的才能，但却获得分泌TGF

12、-才能。另外，在房水存在下通过TR活化的T细胞将发生无能化(anergy)。无能化的T细胞即使在无房水存在下再次通过TR刺激也不能使其活化。更为重要的是，这些“调节性T细胞分泌的TGF-可以抑制其他T细胞针对抗原刺激发生的反响20。因此，房水通过TGF-2和-SH的结合作用不仅抑制了炎性T细胞的活化，而且促进产生了新的调节性T细胞群体以抑制其他T细胞。这种“放大效应对于眼组织遭到共栖微生物或创伤刺激后通过恢复部分免疫抑制状态以重建部分微环境起着关键性的作用。3.3.2.3神经肽在房水中还存在某些神经肽，如降钙素基因相关多肽(alitningenerelatedpeptide,GRP)和血管活性

13、肠肽(vasativeintestinalpeptide,VIP)，但其确切功能尚不完全清楚。目前发现GRP对活化的巨噬细胞具有强烈的抑制作用，可通过抑制N合成酶的活性抑制活化巨噬细胞产生免疫性炎症介质N13。VIP对T细胞的增殖具有显著的抑制作用21。3.3.2.4其它细胞因子在房水中也存在较高浓度的巨噬细胞迁移抑制因子(igratininhibitryfatr,IF)。最近发现该因子对NK细胞的裂解活性具有强烈的抑制作用，特别是NK细胞与靶细胞接触4h之内的急性裂解22。房水也含有高于血浆的游离性皮质醇，因为房水中仅含有微量的皮质醇结合球蛋白23。但是，皮质醇在眼内微环境中确实切作用还不清

14、楚。同样，在房水中还含有IL-10。IL-10在AAID的诱导中起着一定的作用。但是，有关IL-10的来源和作用尚有待进一步研究。在房水还含有具有抑制补体活性的分子。最近，在房水内还发现存在一种小分子量(1000道尔顿)的物质，该分子对抗体依赖性补体活化的早期，即1q阶段，具有抑制作用。另外，在房水中还含有其他既可抑制经典途径又可抑制旁路途径的抗补体活性分子24。3.4眼本质细胞表达的外表分子免疫系统除借助可溶性分子(如生长因子、细胞因子、介质和神经肽)作为重要的调节工具外，细胞外表分子在免疫调控中也起着关键性的作用。目前发现与眼免疫调控有关的外表分子主要有Fas配体(Fasligand,Fa

15、sL)、主要组织相容性复合体抗原(ajrhistpatibilityplex,H)和膜性补体调控分子。3.4.1FasLFasL根底性表达于眼本质细胞：包括角膜内皮细胞、虹膜睫状体上皮细胞、视网膜色素上皮细胞和神经网膜25。该分子是一种膜内在蛋白，在细胞浆区具有“死亡功能区。当Fas+细胞与FasL+细胞发生交互作用时，就会诱导前者发生凋亡而死亡。静止的T淋巴细胞属Fas-细胞，该细胞一旦活化，将转化为Fas+细胞。Fergusn等26，27证实眼组织根底性表达的FasL可以导致入侵眼组织的Fas+炎性T细胞发生凋亡。通过此种方式，可以删除攻击和破坏眼组织的活化性T细胞，从而使眼组织防止发生损

16、伤。最近，Stuart等28和Yaagai等29使用D95或其配体缺陷小鼠证实，2种分子对于免除正位角膜移植的排挤反响也起着重要的作用。因此，通过Fas依赖机制删除攻击性T细胞也是眼免疫赦免的重要机制之一。3.4.2膜性补体调控分子眼本质细胞还根底性表达某些膜性补体调控分子，如D59、D46和膜辅助因子蛋白(ebranefatrprtEin)30。这些分子可能通过与房水中可溶性补体抑制剂协同作用阻断补体的活化和在眼组织中的沉积，从而防止发生抗体依赖性炎症反响。4眼免疫赦免的合理性和复杂性从外表看，单纯地描绘和理解眼的免疫赦免现象没有任何意义，但在这些现象的背后有着极其重要的生理学意义。在过去2

17、0a，眼免疫学家逐渐意识到眼的免疫是一把“双刃剑。一方面，免疫保护对于维持器官的完好性免受病原体入侵起着关键性的作用。另一方面，免疫保护通常通过发动宿主的某些非特异性防御机制来完成。但是，这些非特异性机制常因致炎症性而造成周围无辜组织的破坏。然而，对于构造精致的眼组织，细微的破坏就意味着视轴的扭曲或盲眼。因此，在眼部分必须存在某些特殊的免疫调控或限制因素。目前认为，免疫郝免是一种进化适应，由眼和免疫系统共同参与的偏离式反响就是应此目的的重要机制之一31。然而，眼的免疫赦免是由多种因素建立和维持的，将其单纯地归因于某一因素是不正确的。例如，Fas和FasL缺陷小鼠并没有因为凋亡途径受阻而出现显著

18、的眼部异常和淋巴细胞浸润，也没有因为具有野生型小鼠同样程度的可溶性因子而阻断炎细胞的广泛扩散25。因此，重要的是确立所有参与成分之间的互作机制。总之，从这些研究中可以得出一个结论：免疫赦免并不只涉及物理屏障的被动过程，而且还有通过多重机制及其互相作用来保护眼部分免受剧烈炎症反响的主动调控过程3。5眼免疫调控机制的将来研究方向在过去20余年，对眼免疫调控和免疫赦免的特征已进展了许多研究。其中某些细胞和分子机制已得到说明，但是大多数机制仍然还不清楚。将来的研究工作将可能集中于下述几个问题：首先，需要说明负责建立和维持眼免疫赦免的基因是如何激活、表达和调控的；第二，需要理解眼的部分免疫如何与全身免疫

19、反响发生交互作用以及它们之间的互相影响；第三，确立这些研究结论是否能为某些免疫性疾病提供新的治疗手段，如基因治疗和分子替代疗法；第四，通过说明相关机制为延长角膜、视网膜以及其他器官或组织的长期存活提供新的策略。参考文献：1BarkerF,BillinghaRE.IunlgiallyprivilegedsitesJ.AdvIunl1977;251-25.2NiederkrnJY.IuneprivilegeandiuneregulatinintheeyeJ.AdvIunl1990;48191-226.3李志杰，李辰.眼免疫赦免的现代概念及临床意义J.国外医学眼科学分册1996；20129-135.

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