氨基糖及其衍生物

1、1=1氨基糖衍生物以氨基糖类抗生素为例摘要：糖类化合物是自然界最普遍的具有生物活性的一类化合物，氨基糖就是这些多经基天然产物中一个非常重要的组成部分.氨基糖作为生物活性物质或其组成成分广泛存在于自然界，许多多糖、糖脂、糖蛋白、脂多糖中均有氨基糖.自1944年链霉素问世以后，有关氨基糖甙类抗生素的筛选、作用机理、生理学特性、结构改造和临床应用引起医药界的兴趣。氨基糖类抗生素是广谱强效抗生素。关键词：氨基糖氨基糖衍生物氨基葡萄糖抗生素氨基葡萄糖衍生物1.氨基糖类化合物简介1-8氨基糖是一类糖中的一个羟基被取代的醛糖或酮糖，被取代的位置是除了端基碳的其他任何一个碳。2氨基-2-脱氧-D-葡萄糖（氨基

2、葡萄糖，图1）在自然界中分布很广，特别是在几丁质多糖中，以它的乙酰基衍生物（图2）存在，另外，还存在一些其他的2氨基2脱氧的糖。2氨基-2-脱氧-D-半乳糖（图3）也大量存在，因为它是皮质素、硫酸软骨素、动物组织和软骨中的多糖的组成单元，由于这些聚合物难以精制，由这些多糖得到的糖很难分离。与其葡萄糖的类似物不同，氨基半乳糖价格昂贵。氨基在C-3、C4、C-5或C-6的氨基糖也已被发现。例如，唾液酸是5氨基-5-脱氧的九糖的衍生物，通常以复合物的形式存在于动物来源的黏多糖中。几个在临床上重要的抗生素，如链霉素、赤霉素庆大霉素（gentamlcm，图4）,都含有至少一个的氨基糖，而野尻霉素（noj

3、irimycin，图5）本身及其硫酸酯（图6）都有抗生素的活性。0IIOnoUNAc02HH-0IIOnoUNAc02HH-0OHrNHOosa,nhoQ图0OHrNHOosa,nhoQ图41.1氨基糖的合成取代反应在单糖衍生物的反应中应用最广泛的一个是离去基团的取代，所用的亲核试剂为含有氮的试剂，如叠氮离子，肼或氨。如果需要，可将产物转化为含游离氨基的糖。叠氮基能用多种方法还原为氨基糖，如用氢化锂铝、硼氢化钠、催化氢化、磷化氢、低价金属离子、硫化氢、硫醇以及Sn2+-S的络合物。用叠氮取代接着再还原的方法是得到氨基糖有效方法。例如，6氨基-6-脱氧一aD葡萄吡喃糖甲基苷能够用此方法制备。环氧

4、化合物的开环环氧化合物用亲核试剂的开环与亲核试剂的一般取代反应没有什么差别。2，3缩水一4,6-0苄叉基一aD-可罗吡喃糖甲基苷（图7）,用叠氮化钠在含水乙醇中溶液中及少量氯化铵存在下，加热回流22h,得到85%产率的2叠氮-2-脱氧一阿卓吡喃糖苷的化合物（图8）。另外的溶剂和氮的亲核试剂也能用。二醛用硝基甲烷环化由高碘酸盐氧化环状多元醇，能得到直链的二醛：在碱性条件下，二醛的一个醛基与硝基甲烷发生缩合反应，得到的产物再接着与另一个醛基缩合环化。将得到的环化的硝基异构体用酸处理，能得到脱氧的硝基化合物。所得到的硝基能被还原为氨基，此方法已经成为制备氨基糖的一个方法。on(illQ阳no0HN牯

5、严GMcHOMcItHO门佻on(illQ阳no0HN牯严GMcHOMcItHO门佻+NOMt區眾糖的合瓏McO用苯胼使二醛环化用高碘酸盐氧化4,60苄叉基一aD葡萄吡喃糖甲基苷得到二醛，然后与两个当量的N-甲基N苯肼缩合，得到一个双（甲基苯基腙），与预期的相符。但是，如果在类似的条件下，用苯肼处理二醛，环化发生可能是经由单苯基腙，如图所示，得到4，6O-苄叉基一3脱氧一3苯基重氮一aD葡萄吡喃糖甲基苷，然后催化氢化，不改变C-3的立体化学，以满意的产率得到了3氨基-3-脱氧一aD-葡萄吡喃糖甲基苷。酷5来粉的反应亠-酷5来粉的反应亠-tPHiNlMefH-ib5料IM社FhN=NttQiU1

6、.1.5亚硝基试剂对双键的加成(1)氯硝基化糖烯中电子富集的双键对亲电试剂的攻击很灵敏，亲电的亚硝基氯已经用来合成2氨基一2脱氧一的糖的衍生物，如图所示的三一O乙酰基-D-糖烯，它与亚硝基氯的加成物能以其二聚体被分离，然后与醇反应，能转化为a糖的肟，产率好且立体选扦性高。另外，加合物在乙酰解后，高产率的给出与a糖的肟有关的糖肟乙酸酯。还原这些产物，就提供了得到氨基糖的一条途径。(2)叠氮硝化目前对详细的机制还缺乏了解，但用叠氮化钠和硝酸铈(IV)铵使双键叠氮硝化的反应,人们认为是由叠氮游离基引发的。2-叠氮2脱氧糖的硝化物能由所有的糖烯区域选择性地得到，如图所示，三-O-乙酰基半乳糖烯能转化为

7、2叠氮-2-脱氧的化合物，也得到少量的塔罗糖的异构体，表明这些反应仍然可能有高的立体选择性。简单的糖苷、糖的乙酸酯以及更常用的糖的卤代物，能够很容易的由糖硝酸酯与四丁基碘化铵得到。ClQ羊乳糖烯笛锥氮比ClQ羊乳糖烯笛锥氮比OA.t(3)氧氨基化对甲苯磺酰基氨锇氧化物能够由氯氨T(商品名为ChloramineT)和四氧化锇作用生成，它是有效的氧化剂，它能在双键的位阻小的一面发生顺式加成，加上羟基和N-对甲苯磺酰胺基，对2-烯醇己糖苷与对甲苯磺酰基氨锇氧化物的加成，反应完全在双键顶部的一面进行，得到甘露糖的衍生物，可能是经由环状的中间体，此中间体裂解后产生3对甲苯磺酰胺衍生物，或2对甲苯磺酰胺衍

8、生物0MfiOMeA时甲華磺軌基蠢籬範优物与双鍵的加底ChlorairiinrT.550.3琵出如rBuOHAH,0MfiOMeA时甲華磺軌基蠢籬範优物与双鍵的加底ChlorairiinrT.550.3琵出如rBuOHAH,OMcOMeI空叮AcNIIAc:Ol.tN；IIQ(4)硝基烯的氨化亲核试剂一般不加成到分开的双键上，但是如果这些键的邻位具有能与之共轭的吸电子的基团，类似Michael加成的反应就有可能发生。硝基甲烷的糖加合物也能发生这类反应，氨和这样一个体系的加成，提供了一个合成2氨基2脱氧糖的途径。如图所示的由D木糖经硝基烯，然后与氨加成得到，再经水解，就得到2乙酰胺基一2脱氧-D

9、-葡萄糖。一曲1ktfOAc-aAc一曲1ktfOAc-aAcAcOuAc().Al一OAc5匚MHAcC)McNO.AIcO;MaHCOvPhU1.2氨基糖的反应1.2.1酰化、N脱酰基以及酰基迁移全乙酰化是个很简单、直接的反应，但是如果小心控制条件，选择性的羟基或氨基乙酰化都能实现：在含有乙酸酐的醇的或水溶液中，由氨基的盐释放出来的游离氨基能够被选择性的N乙酰化(a)：另外，在酸性介质中，氨基已被质子化，不再具有亲核的特性，此时用酰基卤带物能进行羟基的选择性酰化(b)。1.2.2烷基化N甲基化可以通过选择性地N-甲酰化，接着再还原甲酰胺基而达到(a)：选择性地NN二甲基化最满意的一个方法，

10、是在甲酰氨的水溶液中用钯催化氢化(b).还原氨化的方法已经被用于制备烷基氨的糖，只要把相应的氨基糖、酮或醛与氰基硼氢化钠放在一起反应即可。HNMvMebCMtNMcHS：Me讨也hM?I4CHNMvMebCMtNMcHS：Me讨也hM8和3.0时,则易于失去抗菌效能；水溶液一经高压消毒，其活力损失50%左右，水溶液冷藏,可保存抗菌活力年以上。链霉素对结核分枝杆菌有较强的杀菌作用,对多种阴性杆菌如巴氏杆菌、大肠杆菌、沙门氏杆菌、志贺氏杆菌、布氏杆菌、变形杆菌等有抑制作用。细菌对链霉素易产生耐药性,般用药周后可产生耐药性。链霉素产生耐药性的细菌，对卡那霉素、新霉素有交叉耐药性。链霉素与青霉素G并用

11、，常有协同功用。链霉素的抗菌作用原理,主要是干扰敏感菌细胞的蛋白质合成,即对蛋白质合成的三个阶段(开始、延长、终止)均有影响链霉素在PH8.0时，抗菌作用最强，PH降至6.0或6.0以下时，则大大减弱。卡那霉素(Kanamycin):1958年始用于临床，我国1966年正式投产。卡那霉素由A、B、C三种成分组成，在人医上主要用卡那霉素A,而兽医上则主要用卡那霉素B卡那霉素硫酸盐易溶于水，不溶于乙醇，水解时能产生2个氨基糖;在PH2.0-11.0时稳定，在PH6.0-8.0加热煮30分钟,其活力不变;水溶液在120C灭菌60分钟,其活力损失不超过10%;在37C保存年不变。卡那霉素对革兰氏阳性、

12、阴性菌及抗酸结核分枝杆菌，均有抑制作用;比较敏感的是炭疽杆菌、巴氏杆菌、大肠杆菌、沙门氏杆菌等;猪丹毒及兽疫链球菌有耐药性。细菌对卡那霉素与新霉素有比较多的交叉耐药性。卡那霉素的作用机理与链霉素相同。卡那霉素经临床应用，出现对细菌的耐药性，约占25-30%耐药菌株，其耐药菌株可产生乙酞化酶、磷酸化酶、腺苷酸化酶等三种失活酶，使其失去抗菌活性。1970年以后，进行化学结构改造，得到对耐药菌株有效的新产品，即半合成卡那霉素，其衍生物有:)卡那霉素B(KanamycinB),又称卡内多霉素。为防止卡那霉素C3位上的羟基被磷酸化而失活，合成了氨基去氧卡那霉素，即卡那霉素B。其特点是对组织亲和力强，作用

13、持久。抗菌作用比卡那霉素强24倍，但毒性也大1-1.5倍。抗菌谱与卡那霉素基本相同。)双去氧卡那霉素B(DKB，DideoxykanamycinB):DKB系卡那霉素的半合成衍生物易溶于水，硫酸盐很稳定，其水溶液在25时，可保持活力48小时。抗菌谱与庆大霉素基本相似。与庆大霉素有交叉耐药性。本品的用药量小,所以毒副反应也较轻。3)丁胺卡那霉素(BBK8):是卡那霉素的半合成衍生物,由卡那霉素分子中的去氧链霉胺与氨基经丁酸结合而成。BBK8对革兰氏朋性菌有较强的抗菌作用。最大的特点是对有些大肠杆菌和绿脓杆菌所产生的乙酞化酶、磷酸化酶、核苷酸化酶很稳定。因此能使卡那霉素、庆大霉素失活的菌株,对BB

14、K8仍然敏感。这样可考虑用于治疗对其他氨基糖苷类的抗生素耐药的菌株所引起的疾病。庆大霉素(Gentamicin):由放线菌科小单抱菌分离获得的,1963年发现,1969年始用于临床,化学结构与链霉素、卡那霉素、新霉素相似,都有2个氨基糖分子。但庆大霉素、卡那霉素、新霉素分子中还有第三个氨基糖，即去氧链霉胺,因此,这三种抗生素又叫去氧链霉胺抗生素。庆大霉素是由C、C2及C12三种成分复合而成，这三种成分抗菌活性基本相同。庆大霉素是碱性化合物的硫酸盐,易溶于水,其水溶液可不必冷藏,对温度及酸碱度都比较稳定。本品对很多革兰氏阳性、阴性菌均有抗菌作用，对变形杆菌及绿脓杆菌有良好杀菌作用;炭疽杆菌及支原

15、体亦敏感。(4)新霉素(Neomycin):其硫酸盐是碱性物质，易溶于水，不溶于有机溶媒中，并具有耐热性，有高度稳定性，不受酸碱度和温度的影响，pH1.5一12.0之间，可保持抗菌效能。新霉素有A、BC三种成分，主要是B，C次之，A微量。新霉素不含胍，也不含醛，所以不能还原成双氢型。新霉素含有五碳糖，而链霉素含有六碳单位，二者虽有区别，但性质很接近。本品对革兰氏阳性(如炭疽杆菌、葡萄球菌)和某些阴性(如大肠杆菌、沙门氏杆菌、布氏杆菌)及结核菌等较敏感。毒副作用大，临床上少用。巴龙霉素(Paromomycin):1963年从我国福建土壤中分离出菌株。1968年试制成功，1969年正式生产。巴龙霉

16、素是碱性水溶液，很稳定，不易溶于有机溶媒中。供口服。对许多革兰氏阳性、阴性菌有作用，尤其对痢疾杆菌、变形杆菌有较强的杀菌力;对溶组织的阿米巴原虫具有高度的抑制作用。(6)妥布霉素(Tobramycin):易溶于水，有吸湿性，水溶液在室温37C及pH3.0-11.0时相当稳定。本品突出的作用是对绿脓杆菌有强大的抗菌效能，比庆大霉素强2-4倍。(7)威他霉素(Vistamycin):优点是毒副作用比卡那霉素轻，抗菌仍为广谱，抗菌效能一般。(8)里杜霉素(Lividomycin):又叫青紫霉素，含有A、B、C、D四种成分在临床上使用里杜霉素硫酸盐，易溶于水，在中性及碱性溶液中稳定。是广谱抗菌素，对绿

17、脓杆菌比卡那霉素强，但性大。相关文献：孔繁祚糖化学M,北京:科学出版社，2005.蔡孟深，李忠军糖化学M.北京化学工业出版社，2007.赵永德，王晓焕.D氨基葡萄糖衍生物的研究进展J.化学研究，2007,18(1):108-111.、JIXiaoMing,SUNHePing,MO,Juan,LIUHong11in.SynthesisandCrystalStructureofa3-Arylamino-3-DeoxySugarDerivativeJ.结构化学，2006,2(12):1492-1496.Kenso,S.;Seiji,N.Chem.Rev.1992,92,833戴自英。氨基糖成类的体内过程。实用抗菌药物学，第11版。.上海;上海科技出版社。1992；170碳水化合物化学原理与应用M.北