2型糖尿病的药物治疗进展

1、2型糖尿病药品治疗进展番禺区何贤纪念医院 内分泌科 -10-17第1页目录页 2型糖尿病非胰岛素降糖药品治疗进展 2型糖尿病胰岛素治疗进展12第2页糖尿病发展依然迅猛，已成为主要公共健康问题IDF DIABETES ATLAS (Seventh edition)IDF糖尿病地图第3页，IDF公布8th全球糖尿病地图,糖尿病人群数量继续增加4online version of IDF Diabetes Atlas：/resources/-atlas.html20-64岁人群占总糖尿病人群患病百分比从72.7%稍有下降至2045年69.6%第4页 Chin J Diabetes Mellitus.

2、 Jul,6(7):447-498.传统降糖药品针对不一样靶器官治疗2型糖尿病格列奈类刺激胰岛素早时相分泌而降低餐后血糖磺脲类促进胰岛细胞分泌胰岛素噻唑烷二酮类增加靶细胞对胰岛素敏感性糖苷酶抑制剂抑制碳水化合物在小肠上部吸收而降低餐后血糖二甲双胍降低肝脏葡萄糖产生改进外周胰岛素抵抗第5页传统口服降糖药降糖特点和安全性比较项目磺脲类格列奈类基本作用机理促进胰岛素分泌促进胰岛素早时相分泌降低HbA1c（%） 11.5 0.51.5临床获益空腹血糖餐后血糖使用禁忌肾功效不全不良反应（单独用药）低血糖、体重增加低血糖比磺脲类轻、体重增加降糖力度大低血糖风险高尤其是肾功效不全患者继发性失效较常见降糖力度

3、大低血糖风险中瑞格列奈在肾功效不全者可安全使用特点总结中国2型糖尿病防治指南() .中华糖尿病杂志.;(6)7:447-498第6页传统口服降糖药降糖特点和安全性比较项目双胍类糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类基本作用机理降低肝糖输出改进外周胰岛素抵抗抑制碳水化合物在小肠上部吸收增加靶细胞对胰岛素敏感性降低HbA1c（%） 11.5 0.5 11.5临床获益空腹血糖餐后血糖使用禁忌肝肾功效不全感染/缺氧/大手术不良反应（单独用药）胃肠道反应胃肠道反应体重增加、水肿增加骨折和心衰风险特点总结降糖力度较大单独使用不造成低血糖有体重和心血管额外获益降糖力度低单独使用不发生低血糖老年患者可安全使用降糖力度中等单

4、独使用不造成低血糖中国2型糖尿病防治指南() .中华糖尿病杂志.;(6)7:447-498第7页 Chin J Diabetes Mellitus. Jul,6(7):447-498. Diabetes Care, . 38(1): p. 140-9.传统降糖药品在对糖尿病患者治疗中发挥巨大作用，同时也面临挑战影响二甲双胍磺脲类格列奈类噻唑烷二酮类糖苷酶抑制剂降低HbA1c1.0%1.5%1.0%1.5%0.5%1.5%1.0%1.5%0.5%降低空腹血糖中度中度轻度中度无影响降低餐后血糖轻度中度中度轻度中度低血糖风险无影响中至重度轻至中度无影响无影响体重影响轻度减重增重增重增重无影响其它风险

5、乳酸酸中毒-水肿/心衰胃肠道反应第8页新型降糖药品目标-降低血糖同时，不增加低血糖和体重血糖达标低血糖体重增加第9页未被满足医疗需求推进新型降糖药品不停涌现动物胰岛素磺脲类双胍类人胰岛素噻唑烷二酮类-糖苷酶抑制剂人胰岛素类似物格列奈类GLP-1受体激动剂DDP-4抑制剂SGLT-2抑制剂当代药品研发更重视降糖，低血糖和体重管理第10页GLP-1是由肠道L细胞分泌天然葡萄糖调整肽GLP-1（胰高糖素样肽-1）是一个由31个氨基酸组成肽链1由胃肠道L-细胞分泌1经过进食反应分泌2(直接腔内刺激和间接神经刺激)是肠促胰素家族组员之一 肠促胰素是天然葡萄糖调整肽GIP 是另一个肠促胰素21. Druc

6、ker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348; 2. Drucker & Nauck. Lancet ;368:1696705第11页人体内GLP-1含有多重生理作用Baggio LL, et al. Gastroenterology.;132(6):2131-57.L细胞分泌GLP-1GLP-1葡萄糖输出肝脏胰岛素敏感性肌肉肠道胰岛素分泌和合成细胞胰高糖素分泌细胞新生细胞凋亡胰腺胃胃排空 大脑神经保护作用食欲心脏保护作用心脏输出心脏第12页基于肠促胰素治疗家族DPP-4, 二肽基肽酶-4; GLP-1, 胰高血糖素样肽-1基于肠促胰素治疗

7、GLP-1受体激动剂人GLP-1类似物，如利拉鲁肽以exendin为基础治疗，如艾塞那肽DPP-4抑制剂如西格列汀、维格列汀、沙格列汀、林格列汀和阿格列汀第13页1. Drucker. Expert Opin Invest Drugs ;12:87100. 2. Ahrn. Curr Diab Rep ;3:36572GLP-1释放 食物摄入活性GLP-1(7-36)DPP-4抑制剂DPP-4无活性GLP-1 (9-36)DPP-4抑制剂作用机制第14页GLP-1RA代表药品：利拉鲁肽与天然GLP-1同源性高达97%Knudsen et al. J Med Chem ;43:16649; De

8、gn et al. Diabetes ;53:1187943434被DPP-IV酶降解从皮下组织迟缓吸收不被DPP-IV酶降解，不从肾脏滤过血浆半衰期13小时，降糖作用二十四小时26半衰期 1.5-2.1分钟第15页1. 改自Ross et al. Can Fam Physician ;56:63948; 2. Drucker et al. Diabetes Care ;33(2):428-33; 3. Degn et al. Diabetes ;53:118794; 4. Mari et al. J Clin Endocrinol Metab ;90:488894; 5. Pratley e

9、t al. Int J Clin Pract ;65:397407; 6. Bergenstal et al. Lancet ;376:4319.GLP-1RA与DPP-4i性质比较BID, 每日两次; DPP-4, 二肽基肽酶-4; GLP-1, 胰高血糖素样肽-1; LAR, 长期有效缓释剂, OD, 每日一次; OW, 每七天一次 GLP-1RADPP-4i给药路径皮下口服给药频率BID (艾塞那肽) 至 OD (利拉鲁肽，利西拉肽) 至 OW (艾塞纳肽 LAR)OD (除维格列汀为 BID 之外)GLP-1 浓度药理学GLP-1浓度(80 pmol/L)3生理学GLP-1浓度(20

10、pmol/L)4对HbA1c疗效(%)0.51.55,60.60.95,6体重减轻中性食欲下降无改变低血糖风险低低胃肠道不良反应可能有；一过性低药品相互作用风险低低第16页未被满足医疗需求推进新型降糖药品不停涌现动物胰岛素磺脲类双胍类人胰岛素噻唑烷二酮类-糖苷酶抑制剂人胰岛素类似物格列奈类GLP-1受体激动剂DDP-4抑制剂SGLT-2抑制剂当代药品研发更重视降糖，低血糖和体重管理第17页SGLT2受体抑制剂GluSGLT2SGLT2受体抑制剂GluGlu正常状态下：SGLT2可将90%葡萄糖重吸收入血应用SGLT2受体抑制剂后这一路径被阻断，使葡萄糖经过尿液排出体外，从而到达降低血糖目标特点

11、：不依赖于胰岛素HbA1c下降：0.51.0%副作用：泌尿系感染钠葡萄糖2型转运体，分布在肾小球近曲小管S1段第18页SGLT-2i给药方式口服给药频率ODHbA1c降幅 (%)0.58-0.751体重改变(kg) 1.72-2.301低血糖风险低胃肠道反应低泌尿和生殖系感染常见2酮症酸中毒FDA警告3CV效应可能获益 (Empagliflozin confirmed, other SGLT-2i to be confirmed) 4BID, twice daily; GLP-1, glucagon-like peptide-1; LAR, long-acting release, OD, o

12、nce daily; OW, once weekly; TBD: to be decided;CV, cardiovascular; ASCVD: atherosclerotic CV disease1. JI Linong, et al. J Diabetes Investig. Jan 20. doi: 10.1111/jdi.12625. Epub ahead of print 2. Forxiga (dapagliflozin) SPC, 3. /downloads/Drugs/DrugSafety/UCM446954.pdf 4. Diabetes Care. , 40 (Suppl

13、 1): S1-S135.SGLT-2i 临床效果第19页，FDA制订了评定降糖药品心血管安全性行业标准FDA. Guidance for Industry: Diabetes Mellitus Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. . Available at: /downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf. FDA，食品和药品管理局12月，美

14、国FDA制订了评定降糖药品心血管安全性行业标准企业应该确保新型降糖药品不会造成心血管疾病风险显著升高第20页FDA对于心血管安全性研究进行了明确要求FDA. Guidance for Industry: Diabetes Mellitus Evaluating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to Treat Type 2 Diabetes. . /downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf研究在计划阶段时：全部

15、在2/3期研究中发生心血管事件应该事先由一个独立委员会定义为得到足够心血管终点事件，研究需纳入心血管高风险患者需有长久研究数据(最少2年)研究完成后新药申请前：对全部2/3期研究进行荟萃分析，比较观察组和对照组(包含抚慰剂对照和活性药品对照)之间心血管事件确保新药不会造成心血管风险显著增加预计风险比双侧95%可信区间上限1.8假如可信区间上限在1.3-1.8之间，则需要上市后心血管结局研究(CVOT)，决定性地证实其心血管风险预计风险比双侧95%可信区间上限1.3第21页95%可信区间上限非劣效界限HR 1.8非劣效界限HR 1.30.40.60.811.21.41.61.82.02.2(风险

16、比)优效非劣效非劣效劣效效能不足可同意: 可同意: 不予同意新药提交申请前，对全部2/3期研究进行荟萃分析，比较观察组和对照组之间心血管事件FDA关于新药心血管结局研究给予明确判定标准不需要上市后研究需要上市后研究，以证实药品心血管风险风险比双侧95%可信区间上限1.3Hirshberg B, Raz I. Diabetes Obes Metab ;34(Suppl. 2):S1016第22页全球已经完成或正在进行CVOT研究CAROLINA(Tradjenta, DPP4i vs SU)n= 6,000; duration 8 yrs completion Q3 CANVAS(Canagli

17、flozin, SGLT2i)n=4,330; duration 4+yrscompletion Q1 ELIXA(Lyxumia, GLP-1RA)n=6,000; duration 4 yrsQ2 RESULTSREWIND(Dulaglutide, QW GLP-1)n=9,622; duration 6.5yrscompletion Q2 SUSTAIN 6(Semaglutide, GLP-1RA)n=3,260; duration 2.8 yrsQ1 -RESULTS上市前上市后上市前-上市后其它DECLARE-TIMI-58(Forxiga, SGLT2i)n=22,220; d

18、uration6 yrscompletion Q2 SAVOR TIMI-53(Onglyza, DPP4i)n=16,492; follow-up 2 yrs Q2 - RESULTSCARMELINA(Tradjenta, DPP4i)n= 8,300; duration 4 yrs completion Q1 EXAMINE(Nesina, DPP4i) n=5,380; follow-up 1.5 yrs Q3 - RESULTSEMPA-REG OUTCOME(Empagliflozin, SGLT2i)n=7,020; duration 3 yrs Q3 RESULTSEXSCEL

19、(Bydureon, QW GLP-1RA)n=14,000; duration 7.5 yrsQ3 RESULTSCANVAS-R(Canagliflozin, SGLT2i)n=5,700; duration 3 yrscompletion Q2 NCT01986881(Ertugliflozin, SGLT2i)n=3,900; duration6.3 yrscompletion Q2 终止ALECARDIO(Aleglitazar, PPAR- ) n=7,226; follow-up 2.0 yrs Termin. Q3 RESULTSCREDENCE (cardio-renal)(

20、Canagliflozin, SGLT2i)n= 3,627; duration 5.5 yrs completion Q1 LEADER(Victoza, GLP-1RA)n=9,340; duration 3.55 yrsQ4 RESULTS TECOS(Januvia, DPP4i)n=14,000; duration 3 yrsQ4 RESULTSOMNEON(Omarigliptin, QW DPP-4i)n=4,202; duration 3 yrscompletion Q4 FREEDOM (ITCA 650, GLP-1RA in DUROS)n=4,000; duration

21、 2 yrsQ1 - COMPLETEDSource: ClinicalT Completion date is the estimated completion date for the primary outcomes measureCVOT, cardiovascular outcomes trial; DPP4i; dipeptidyl peptidase 4 inhibitor; GLP-1, glucagon-like peptide 1; SU, sulphonylurea第23页ADA指南推荐恩格列净和利拉鲁肽用于T2DM合并ASCVD患者Diabetes Care ; 40(

22、Suppl.1): S1-S135.对于伴有ASCVD且血糖控制长久不达标2型糖尿病患者，应考虑在标准治疗基础上使用恩格列净或利拉鲁肽，以降低心血管和全因死亡风险（B）ADA指南再次必定了这一点，且推荐升级为A：对于已经确诊动脉粥样硬化性心血管疾病2型糖尿病患者，抗高血糖治疗应从生活方式管理和二甲双胍治疗开始，随即加入一个被证实可降低严重心血管不良事件和心血管死亡率药品（当前为恩格列净和利拉鲁肽）（A）第24页EMPA-REG 研究设计主要排除标准eGFR 30 mL/min/1.73m2 研究目标国际性、多中心、随机、双盲、抚慰剂对照3期临床研究评定有心血管成年T2DM患者中，标准护理联合恩

23、格列净或抚慰剂治疗心血管事件发生情况非劣性研究Zinman, B. et al. N Engl J Med. ; 373 (22):2117-2128.(中位治疗时间2.6年，中位观察时间3.1年)11,531 患者筛选随机分组(1:1:1)治疗终止抚慰剂导入期安全性随访期安全性随访期30 天2 周 筛查 安全性随访期恩格列净25 mg (n=2342)抚慰剂(n=2333)恩格列净10 mg (n=2345) 12 周(背景治疗) 后续治疗（可调整降糖治疗方案）第25页EMPA-REG 研究结果显示恩格列净心血管获益3-point MACE:首先发生心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中

24、事件发生事件患者百分比 (%)-1.6%HR 0.86 (95.02% CI 0.740.99)p=0.04HR 0.68 (95% CI 0.570.82) p0.001HR: 0.62 (95% CI 0.490.77)p0.001HR: 0.65 (95% CI 0.500.85) p=0.002-1.4%3-point MACE全因死亡率心血管死亡率心衰住院率-2.6%-2.2%Zinman B, Wanner C et al. NEJM ;373:2117-2128第26页LEADER证实了利拉鲁肽心血管获益6月13日，76届美国糖尿病协会(ADA)科学年会正式公布LEADER结果，

25、研究结果同时在新英格兰医学杂志(NEJM)上在线发表第27页LEADER研究设计HbA1c, 糖化血红蛋白; OAD, 口服降糖药; OD, 一日一次; MEN-2, 2型多发性内分泌肿瘤.主要排除标准T1DM使用GLP-1RAs，DPP-4i，普兰林肽或速效胰岛素MEN-2或甲状腺髓样癌家族史或既往史主要入选标准2型糖尿病患者， HbA1c 7.0%未使用降糖药品治疗； OADs 和/或基础胰岛素/预混胰岛素年纪 50 岁伴确诊心血管疾病或慢性肾衰竭或年纪 60 岁伴心血管疾病风险利拉鲁肽 0.61.8 mg OD + 标准治疗抚慰剂 + 标准治疗随访期 3.55 年（中位随访期3.8年）9

26、,340 患者双盲2周抚慰剂导入期随机分组 (1:1)治疗终止抚慰剂导入期安全性随访期安全性随访期30 天2 周筛查 研究目标国际性、多中心、随机、双盲、抚慰剂对照长久随访3B期临床研究意在伴CVD高风险成年T2DM患者中，评定标准治疗联合利拉鲁肽或抚慰剂治疗心血管事件发生情况非劣效假设Marso SP et al. N Engl J Med . DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.第28页LEADER研究入选患者均是心血管高危人群n=7592n=174881.3%18.7%Marso SP et al. N Engl J Med . DOI: 10.1056/NEJMoa1

27、603827第29页HR=0.8795% CI(0.78;0.97)非劣效检验p0.001优效性检验p=0.01抚慰剂利拉鲁肽利拉鲁肽可显著降低MACE风险达13%CI: 置信区间; CV: 心血管r; HR: 危险比.有风险患者利拉鲁肽466845934496440042804172407239821562424抚慰剂467245884473435242374123401039141543407主要复合结局时间事件分析为首先发生心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中.应用KaplanMeier法评定累计发生率，应用Cox百分比风险回归模型评定风险比.数据分析被截断在54个月, 因为在54

28、月后仅有少于10%患者继续观察心血管死亡，非致死性心梗，非致死性卒中Marso SP et al. N Engl J Med . DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.第30页危险比(95% CI)P 值利拉鲁肽抚慰剂N%RN%R患者数4668100.04672100.0心血管死亡0.78 (0.66; 0.93)0.0072194.71.22786.01.6非致死性心梗0.88 (0.75; 1.03)0.112816.01.63176.81.8非致死性卒中0.89 (0.72; 1.11)0.301593.40.91773.81.0利拉鲁肽主要终点风险下降由三个成份共同驱动

29、危险比 (95% CI)利于抚慰剂 利于利拉鲁肽0.511.5%,组内患者百分比; N, 患者人数; R, 发病率每1000患者观察年Marso SP et al. N Engl J Med . DOI: 10.1056/NEJMoa1603827第31页利拉鲁肽不增加因心衰引发住院风险CI: 置信区间; CV: 心血管; HR: 危险比.有风险患者利拉鲁肽466846124550448344144337425841851662467抚慰剂467246124540446443724288418741071647442应用Kaplan-Meier法预计累积发病率，应用Cox百分比风险回归模型预计

30、风险比。数据分析截止至第54月，因为第54月后少于10%患者在观察中。Marso SP et al. N Engl J Med . DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.HR=0.8795% CI (0.73 ; 1.05)p=0.14 抚慰剂利拉鲁肽发生心衰住院患者百分比(%)第32页风险比和p值应用Cox百分比风险回归模型评定，应用治疗为协变量基线时是否慢性心衰不影响利拉鲁肽对心血管保护作用基线时慢性心衰(NYHA II-III)出现事件*患者数风险比 (CI)交互作用P值利拉鲁肽抚慰剂 否（n=8035）496 (12.4)575 (14.3)0.85 (0.76-0.9

31、6)0.53 是（n=1305）112 (17.2)119 (18.3)0.94 (0.72-1.21)CI：置信区间；NYHA：纽约心脏病学会Presented at EASD, 15 September , Munich, Germany*事件包含：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中第33页利拉鲁肽治疗显著降低肾脏事件风险22%利于利拉鲁肽利于抚慰剂风险比(95% CI)0.2 0.5 1 2 3风险比 (95% CI)利拉鲁肽抚慰剂N%N%患者数46681004672100微血管终点10.84(0.73-0.97)3557.64168.9肾脏事件20.78(0.67-0.92)2

32、685.73377.2新出现连续大量蛋白尿0.74(0.60-0.91)1613.42154.6连续血清肌酐倍增0.88(0.66-1.18)871.9972.1需要连续性肾脏替换治疗0.87(0.61-1.24)561.2641.4因肾脏病死亡1.59(0.52-4.87)80.250.1眼病事件11.15(0.87-1.52)1062.3922.0玻璃体出血1.45(0.84-2.50)320.7220.5需要视网膜光凝术或玻璃体内治疗1.16(0.87-1.55)1002.1861.8%: 患者百分比; CI: 置信区间; EAC: 事件判定委员会; N: 患者数.全分析集. EAC确认

33、微血管事件包含自随机至随访时发生事件. Cox百分比风险模型经治疗调整. 糖尿病致盲发展未分析，因对个体而言只取第一次事件. *新发生连续性大量白蛋白尿: 尿白蛋白肌酐比 300 mg/g. 连续性血清肌酐水平翻倍而且eGFR 45 mL/min/1.73 m2(MDRD法).1.Marso SP et al. N Engl J Med . DOI: 10.1056/NEJMoa1603827. 2. Mann JFE,et al.N Engl J Med. Aug 31;377(9)839-848.第34页大/微血管获益显著临床和代谢结局获益总体安全性良好LEADER研究证实利拉鲁肽是糖尿病

34、心血管并发症防治安全有效药品降糖减重降压调脂改进健康相关生活质量MACE风险： 13%CVD死亡：全因死亡：肾脏事件风险： 22% 15% 22%不良事件发生率与抚慰剂相同低血糖风险显著降低MACE, 主要心血管不良事件; CVD, 心血管Marso SP et al. N Engl J Med . DOI: 10.1056/NEJMoa1603827第35页恩格列净和利拉鲁肽心血管获益在多个国际糖尿病指南中得以表达Canadian Diabetes Guidelines1加拿大Australian Diabetes Guidelines5澳大利亚German Diabetes Treatme

35、nt Guidelines2德国Swiss Diabetes Treatment Guidelines3瑞士Israeli Diabetes Guidelines4以色列加拿大指南也推荐恩格列净和利拉鲁肽用于T2DM合并ASCVD患者其它指南引用LEADER研究 和EMPA-REG研究数据1. CDA Clinical Practice Guidelines Expert, Committee. Can J Diabetes. ; 40 (6): 484-486.; 2. Falconnier Bendik, C. et al. Ther Umsch. ; 73: 340-348.; 3. h

36、ttp:/sgedssed.ch/fileadmin/files/6_empfehlungen_fachpersonen/61_richtlinien_fachaerzte/1703_SGED_Empfehlung_BZ-Kontrolle_T2DM_Finale_Version_13.pdf; 4. Mosenzon, O. et al. Diabetes Care. ; 39 Suppl 2: S146-53. 5. Gunton, J. E. et al. Med J Aust.; 201 (11):650-3.第36页传统降糖药品在对糖尿病患者治疗中发挥巨大作用，同时也面临低血糖、体重

37、增加挑战新型降糖药品愈加看重全方面获益，在有效降低血糖同时，不增加低血糖和体重风险小结第37页目录页 2型糖尿病非胰岛素降糖药品治疗进展 2型糖尿病胰岛素治疗进展12第38页胰岛素制剂经过漫长发展Banting和Macleod分离胰岛素动物胰岛素制备Hagedorn研制鱼精蛋白缓释胰岛素NPHLente系列胰岛素二代胰岛素：重组人胰岛素速效胰岛素类似物基础胰岛素类似物时间轴一代胰岛素：三代胰岛素Tibaldi JM. Am J Med. Oct;127(10 Suppl):S25-38.第39页1.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范2.Duckworth WC. Endocrine Rev

38、1988;9:319-45.胰岛素制剂-模拟生理胰岛素分泌生理胰岛素分泌包含基础胰岛素分泌和餐时胰岛素分泌：正常人天天约分泌2550U，基础和餐时胰岛素分泌量各约占50%胰岛素（mu/L）802508162408时间（小时）进餐餐时胰岛素基础胰岛素追寻完美胰岛素制剂餐时胰岛素制剂-模拟生理性餐时胰岛素分泌，起效快、作用时间更短胰岛素，以实现餐时注射，并应用于实时血糖监测胰岛素泵系统基础胰岛素制剂-模拟生理性基础胰岛素分泌，控制空腹血糖；更长作用时间、真正“无峰”、变异性更小、更少给药频率预混胰岛素制剂-降低注射次数，是中和模拟生理胰岛素分泌和方便性方案第40页第一代胰岛素（动物胰岛素）起源及生

39、产过程Yan Wang, Zhen-He Liang. Biotechnology and bioengineering. ，73（5）：74-79动物：猪或牛猪或牛胰腺磨碎或切细胰腺提取、纯化动物胰岛素分装进步：补充外源性胰岛素，控制血糖；含有划时代意义不足：动物胰岛素与人体内源性胰岛素结构不一致，免疫原性较高，注射后可出现皮肤过敏，易诱发胰岛素抗体出现第41页Novo Nordisks little book on genetic engineering 3rd edition,1992.第二代胰岛素（人胰岛素）起源及生产过程质粒切断质粒植入宿主酵母细胞质粒复制和分裂(克隆)：蛋白生产(表

40、示)分离柱层析法提纯质量确保和包装蛋白回收大量发酵质粒重组质粒酵母细胞人胰岛素特点：与人体本身分泌胰岛素结构完全一致 以酵母细胞（诺和诺德企业）、大肠杆菌（礼来企业）等为宿主基因合成，为原研人胰岛素制剂相比动物胰岛素进步：免疫原性大大降低，局部及全身过敏反应及其它副作用少作用效价强：由动物胰岛素转换为人胰岛素时酌情减量皮下注射吸收速度快，作用时间短不足：不能更加好地模拟生理性胰岛素分泌短效及预混人胰岛素需餐前30分钟注射，进餐时间改变影响血糖控制皮下注射后吸收和起效慢，不能很好控制餐后血糖NPH作用有峰值，存在变异性，易致血糖波动，作用时间不能覆盖全天第42页第三代胰岛素（胰岛素类似物）在人胰

41、岛素基础上进行氨基酸序列改造，取得不一样作用时间和临床疗效Zaykov AN, et al. Nat Rev Drug Discov. Jun;15(6):425-39.人胰岛素赖脯胰岛素门冬胰岛素谷赖胰岛素甘精胰岛素地特胰岛素猪胰岛素牛胰岛素A链B链第43页第三代胰岛素（胰岛素类似物）特点更加好模拟生理性胰岛素分泌整体血糖控制更加好低血糖风险更低注射时间更灵活、方便胰岛素类似物在模拟生理性胰岛素分泌和降低低血糖发生危险性方面优于人胰岛素郭晓蕙主编.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范.天津科学技术出版社,11月:27.第44页作用类型分代作用时间产品举例餐时胰岛素1代短效猪胰岛素万苏林2代短

42、效人胰岛素诺和灵R、优泌林R、甘舒霖R、优思灵R3代速效胰岛素类似物诺和锐、优泌乐、速秀霖基础胰岛素1代低精蛋白锌胰岛素万苏林N2代低精蛋白锌人胰岛素 诺和灵N、优泌林N、甘舒霖N、优思灵N3代长久有效胰岛素类似物诺和平、来得时、长秀霖1代精蛋白锌胰岛素注射液（30R）万苏林30R预混胰岛素2代双时相低精蛋白锌重组人胰岛素诺和灵30R、优泌林70/30、甘舒霖30R、优思灵30R、诺和灵50R、甘舒霖50R3代预混胰岛素类似物 诺和锐30、诺和锐50、优泌乐25、优泌乐50、速秀霖25三代胰岛素汇总第45页什么是餐时胰岛素 生理性餐时胰岛素分泌：进餐刺激后反应性分泌胰岛素，血浆胰岛素水平可到达

43、空腹时310倍 模拟生理性餐时胰岛素分泌，控制餐后血糖1.陈家伦主编.临床内分泌学.上海科学技术出版社,8月;1062.2.中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范4:0025507516:0020:00 24:004:00午餐晚餐胰岛素水平 U/ml 8:0012:008:00时 间早餐餐时胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素生理性胰岛素分泌生理性胰岛素分泌药用餐时胰岛素第46页作用类型分代作用时间产品举例餐时胰岛素1代短效猪胰岛素万苏林2代短效人胰岛素诺和灵R、优泌林R、甘舒霖R、优思灵R3代速效胰岛素类似物诺和锐、优泌乐、速秀霖基础胰岛素1代低精蛋白锌胰岛素万苏林N2代低精蛋白锌人胰岛素 诺

44、和灵N、优泌林N、甘舒霖N、优思灵N3代长久有效胰岛素类似物诺和平、来得时、长秀霖1代精蛋白锌胰岛素注射液（30R）万苏林30R预混胰岛素2代双时相低精蛋白锌重组人胰岛素诺和灵30R、优泌林70/30、甘舒霖30R、优思灵30R、诺和灵50R、甘舒霖50R3代预混胰岛素类似物 诺和锐30、诺和锐50、优泌乐25、优泌乐50、速秀霖25三代胰岛素汇总第47页 是空腹状态下胰岛素分泌，不依赖于进食，血浆胰岛素浓度为515U/ml 主要生理作用：抑制肝糖原和糖异生产生和释放入血，使人体在基础非进餐状态血糖维持在正常水平 分泌量：约18-32U/24h（0.71.3mg） 模拟生理性基础胰岛素分泌，控

45、制空腹血糖1.陈家伦主编.临床内分泌学.上海科学技术出版社,8月;1062.2.潘长玉主译.糖尿病学(第14版),北京:人民卫生出版社,.5:117.4:0025507516:0020:00 24:004:00胰岛素水平 U/ml 8:0012:008:00时 间基础胰岛素生理性胰岛素分泌基础胰岛素基础胰岛素分泌药用基础胰岛素什么是基础胰岛素第48页作用类型分代作用时间产品举例餐时胰岛素1代短效猪胰岛素万苏林2代短效人胰岛素诺和灵R、优泌林R、甘舒霖R、优思灵R3代速效胰岛素类似物诺和锐、优泌乐、速秀霖基础胰岛素1代低精蛋白锌胰岛素万苏林N2代低精蛋白锌人胰岛素 诺和灵N、优泌林N、甘舒霖N、

46、优思灵N3代长久有效胰岛素类似物诺和平、来得时、长秀霖1代精蛋白锌胰岛素注射液（30R）万苏林30R预混胰岛素2代双时相低精蛋白锌重组人胰岛素诺和灵30R、优泌林70/30、甘舒霖30R、优思灵30R、诺和灵50R、甘舒霖50R3代预混胰岛素类似物 诺和锐30、诺和锐50、优泌乐25、优泌乐50、速秀霖25三代胰岛素汇总第49页什么是预混胰岛素 在短效/速效胰岛素里加入了不一样百分比鱼精蛋白，使一部分胰岛素变成中效成份，如：预混人胰岛素30R /预混胰岛素类似物30：短效/速效成份占30%，中效成份占70%预混人胰岛素50R /预混胰岛素类似物50：短效/速效成份占50%，中效成份占50%4:

47、0025507516:0020:00 24:004:00午餐晚餐胰岛素水平 U/ml 8:0012:008:00时 间早餐预混胰岛素预混胰岛素预混胰岛素2次/日药代模拟曲线生理性胰岛素分泌短效/速效成份中效成份药用预混胰岛素中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范,第30页.第50页作用类型分代作用时间产品举例餐时胰岛素1代短效猪胰岛素万苏林2代短效人胰岛素诺和灵R、优泌林R、甘舒霖R、优思灵R3代速效胰岛素类似物诺和锐、优泌乐、速秀霖基础胰岛素1代低精蛋白锌胰岛素万苏林N2代低精蛋白锌人胰岛素 诺和灵N、优泌林N、甘舒霖N、优思灵N3代长久有效胰岛素类似物诺和平、来得时、长秀霖1代精蛋白锌胰岛素

48、注射液（30R）万苏林30R预混胰岛素2代双时相低精蛋白锌重组人胰岛素诺和灵30R、优泌林70/30、甘舒霖30R、优思灵30R、诺和灵50R、甘舒霖50R3代预混胰岛素类似物 诺和锐30、诺和锐50、优泌乐25、优泌乐50、速秀霖25三代胰岛素汇总第51页进展时间第一个诺和诺德胰岛素诞生1923分离胰岛素Banting & Best19221973单组份动物胰岛素制剂 (超高纯)当代胰岛素门冬胰岛素地特胰岛素甘精胰岛素双时相门冬胰岛素1990s新一代胰岛素制剂德谷胰岛素德谷门冬双胰岛素胰岛素/GLP-1 现在/很快以后1980s重组人胰岛素人们从未停顿对理想胰岛素追求未来制剂超速效餐时胰岛素口服胰岛素/GLP-1葡萄糖依赖制剂？未来第52页德谷胰岛素药理学特征*48小时后，检测不到甘精胰岛素. GIR, 葡萄糖输注率; IDeg, 德谷胰岛素; IGlar, 甘精胰岛素Heise et al. Diabetes ;60(Suppl. 1):LB11; Heise et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol ;11:1193201; Heise et al. Diabetes ;61(Suppl. 1):A259