2022溶酶体贮积症的骨改变(全文)

1、溶酶体贮积症的骨改变（全文）摘要遗传代谢病（，）是一大类以生化代谢通路中的酶、辅酶或转运体等功能缺陷为特征的单基因遗传病，已命名的近种。溶酶体贮积症是由于溶酶体内多种酶、酶激活因子或溶酶体膜蛋白基因变异所致的一大类以多系统损害为特征的遗传代谢病。以黏多糖贮积症为代表的多种溶酶体贮积症可出现特征性的多发性骨发育代谢障碍。该文简要介绍一些以骨改变为特征的溶酶体贮积症。关键词遗传代谢病（，）是一组以生化代谢通路中的酶、辅酶或转运体等功能缺陷为特征的单基因遗传病，目前已命名的近种。遗传代谢病的临床表现具有多样性，以多脏器受累为其特点，其中骨代谢异常是某些代谢病的主要或常见表现，也称为先天性代谢性骨病（

2、）。溶酶体内含余种可降解大分子（如黏多糖、糖蛋白、鞘脂糖原等）的酶。由于酶、酶激活因子或溶酶体膜蛋白基因变异导致大分子在细胞内外的异常蓄积而引起各种溶酶体贮积症。根据贮积物的底物和致病基因特点分为黏多糖贮积症（，）、寡糖贮积症、鞘脂贮积症、神经元蜡样脂褐质沉积症、溶酶体膜蛋白转运障碍和其他溶酶体病。其中最常见的是黏多糖贮积症和鞘脂贮积症。溶酶体贮积症可在任何年龄发病，未降解的大分子物质沉积于肝脾、骨、血液和神经系统等，引起相应的临床表现。沉积于骨的溶酶体贮积症总结于表。图片溶酶体贮积症的骨骼系统相关临床表现从无症状的影像学改变到骨危象、身材矮小，具有典型的影像学特征，呈现多发性骨发育不良特点，

3、伴有脊柱和关节畸形（黏多糖、黏脂沉积），或伴有骨软化及病理性骨折（骨石症）。典型的影像学改变包括：（）颅骨可见“”形蝶鞍和颅骨增厚；（）胸部可见宽短锁骨呈板状，胸骨缩短和肋骨呈“飘带样”改变；（）脊柱可见扁平型锥体，呈“鸟嘴样”变；（）骨盆可见圆形髂骨翼、下髂部变细和髋关节发育不良；（）手部指骨呈“子弹头”样改变，掌骨近端缩短和掌骨发育不全；（）长骨可见骨骺发育不良和粗短骨干。骨科和神经外科手术对于症状性的骨改变具有一定的治疗效果，但是不会改变主要的基础骨骼病理学。溶酶体贮积症针对病因的治疗目前以造血干细胞移植、酶替代治疗（，）或底物减少治疗为主。有证据表明，开始得越早，可一定程度改善骨骼发育

4、，但是仍然不能避免骨骼畸形的出现。在临床试验中，对治疗受试者的关节活动度有所改善。骨发育不良，尤其脊柱畸形，经常需要同时联合外科治疗。本文简要介绍几种可引起骨改变的溶酶体贮积症。是一组罕见的遗传代谢病，是由于降解氨基葡聚糖（，）的酶缺陷所致。过去称为黏多糖，通过木荃糖连接到多肽核心构成多糖链，酶缺乏使得堆积在实质和间充质组织细胞的溶酶体内，导致多器官功能障碍。累积影响初级骨形成和次级骨生长，导致生长障碍。脊柱疾病及其严重程度取决于类型与疾病的活动度。、和型可出现骨改变。两个最常见的表现是粗陋的面部特征和多发性骨发育障碍。多发性骨发育不良是由于全身软骨和骨膜生长缺陷，引起典型的骨骼改变，应用放射

5、线检查可以观察到影像改变。在关节和皮肤聚集可以导致关节挛缩和颈部与四肢活动范围受限。多发性骨发育障碍可见长骨生长受限，椎体发育不良和形态异常，导致脊柱后凸伴或不伴脊柱侧凸，同时膝盖处于外翻位。髋臼异常是由于髋臼外侧顶部骨化失败，股骨和外翻髋的内侧近端骨骺生长失败，导致一种髋关节发育不良伴有变形，引起股骨头半脱位或脱位。与骨病相关的临床特征包括身材矮小、颈椎狭窄、鸡胸、关节僵硬（型可表现为关节松弛）、脊柱后侧弯、驼背和膝外翻等。的典型脊柱表现为寰枢椎不稳、胸腰椎后凸、脊柱侧凸和颈椎腰椎管狭窄。对骨组织的破坏，可表现为多发性骨溶解的线表现。骨骼线检查提示骨质普遍疏松且呈如前所述的特殊形态改变。目前

6、、和型已有酶替代治疗方法；、和型可以进行造血干细胞移植治疗。但是造血干细胞移植和酶替代治疗对骨骼畸形的改善作用有限。部分患者可进行脊柱畸形的外科治疗。颅颈交界处颈椎病或进行性神经系统损害，以及磁共振成像（）上颈髓异常信号可考虑手术治疗。关于胸腰椎后凸和脊柱侧凸，多数研究推荐通过前后联合入路进行环周关节融合术。型患者如存在寰枢椎不稳定或脊髓受压，在无症状的情况下，也需要手术干预，枕颈后融合可作为型患者的主要术式。注意不建议对进行预防性手术，必须合并颈髓病时才可进行手术。戈谢病（）戈谢病是由于葡萄糖脑苷脂酶基因变异导致机体酸性葡萄糖苷酶（，）活性缺乏所致的常染色体隐性遗传病。造成其底物葡萄糖脑苷脂

7、在肝、脾、骨骼、肺、脑等脏器中的巨噬细胞溶酶体中贮积。戈谢病影响骨髓和骨矿化成分导致：（）骨髓浸润和浆细胞紊乱；（）骨骼构建和重塑异常，引起骨发育异常和矿物质丢失（骨质减少骨质疏松），骨皮质变薄以及溶解性损伤和脆性骨折；（）骨坏死（髓质梗死、骨硬化、皮质梗死、关节破坏和畸形）。临床表现为生长发育落后、骨骼受累、脾脏肿大、脾功能亢进和神经系统受累。根据神经系统是否受累和疾病进展情况分为型：型非神经病变型（）、型急性神经病变型（）、型慢性或亚急性神经病变型（）。的型患者会出现骨骼改变，轻者骨量减少，严重者可出现急慢性骨痛、病理性骨折、退行性骨关节炎，甚至骨危象等。早期受侵犯腰椎、长骨干骺端和骨干，

8、中后期可累及骨骺和骨突。戈谢病型的病因治疗包括治疗（伊米苷酶、维拉苷酶和他利苷酶），以及底物减少治疗（美格鲁特和伊格鲁特）。戈谢病骨并发症对的反应比内脏和血液学改变出现的晚。接受的患者骨髓负荷（，）评分提高了分或分以上，并且在治疗年后趋于稳定，在接受年后接近正常值。临床试验显示未接受治疗的成年人在伊格鲁特治疗个月后评分的平均提高了分。口服双膦酸盐治疗对改善戈谢病骨密度方面有一定疗效。并建议常规补充维生素和钙剂。岩藻糖苷贮积症岩藻糖苷贮积症（）是糖蛋白或寡糖贮积症，是溶酶体内由基因编码的岩藻糖苷酶缺陷，导致大量不能水解的糖蛋白、糖脂或寡糖在脑、肝、肾、肺、皮肤和骨骼等部位蓄积，引起相应的临床症状

9、，是一种常染色体隐性遗传病。主要表现为面部粗糙、生长发育迟缓、反复上呼吸道感染、多发性骨发育不良和弥漫性皮肤血管角化瘤。约的患者可出现骨发育不良，脊椎光片显示胸腰段小椎体，前部有舌骨、短齿状钉突、颈椎板棘和宽肋骨；以及肋骨畸形、下胸椎部分融合的脊柱侧凸和腰椎的凸畸形，以及缺少舟状骨、斜方骨和楔形骨；关节挛缩也是一个常见特征。目前无特效治疗方法，部分报道造血干移植或骨髓移植能延缓疾病进展；酶替代治疗处于临床前实验阶段。甘露糖苷贮积症甘露糖苷贮积症甘露糖苷贮积症（）由于酸性甘露糖苷酶缺陷，导致糖蛋白不能分解，富有甘露糖的低聚糖即沉积于组织内所致，为常染色体隐性遗传病。临床表现为免疫缺陷、面部和骨骼

10、异常、听力下降和智力障碍等。面部特征性表现为前额突出的大头畸形、高眉弓、鼻梁低平、牙齿间距大、巨舌和前突。的甘露聚糖沉积症患者出现轻度至中度多发性骨发育不良的临床或放射学证据。骨病改变从无症状的骨量减少到局灶性溶骨性或硬化性病变和骨坏死。常规线片可显示增厚的颅盖骨；椎体卵圆形、扁平、钩状畸形；髂下部发育不全；手部短管骨轻度扩张。骨骼异常可能随着年龄的增长而减少，骨髓移植可改善部分患者的临床症状。甘露糖苷贮积症甘露糖苷贮积症（）是一种罕见的糖蛋白分解代谢溶酶体储存障碍，由基因编码的甘露糖苷酶活性缺乏，导致富含甘露糖的低聚糖链的积累。可表现为智力运动发育迟缓、面部粗糙、骨盆发育不良等。目前无特殊的

11、治疗方法。天冬氨酰葡萄糖胺尿症（，）（）是由于体内天冬氨酰氨基葡萄糖苷酶缺乏而引起的一种常染色体隐性遗传病，主要累积中枢神经系统、骨骼和结蹄组织。其特征为智力低下，面容粗陋，多发性骨发育不良，周围血液中淋巴细胞内可见空泡。多数病人在幼儿期发病，出现上呼吸道、皮肤和胃肠道感染，逐渐出现智力运动障碍和矮身材等。影像学可见厚颅盖、宽肋骨、掌骨的管状骨不成型，伴近端突出，偶有老年患者椎体扁平前倾。目前以对症治疗为主。神经节苷脂贮积症神经节苷脂贮积症是由于半乳糖苷酶（）功能缺失引起，导致神经节苷脂（主要位于脑神经元）和硫酸角质素（主要位于外周组织）逐渐积累，最终达到毒性水平。可逐渐破坏脑和脊髓中的神经细

12、胞（神经元），患者常见临床表现为精神运动发育倒退、肌张力异常、癫痫等中枢神经系统损害。根据起病年龄分为型：型早期婴儿型（），型晚期婴儿型或青少年型（），型成年型（）。其中型最终通常在出生时就可出现精神运动障碍症状，逐渐出现综合征样粗陋面容，前额突出，鼻梁扁平，眼间距增宽，齿龈肥厚，伸舌、短颈和多毛症。所有病人均有腰椎改变和眼底黄斑部可见樱桃红斑。部分伴肝脾肿大及多发性骨发育不良。基于腺相关病毒载体（）的已经被美国食品药品监督管理局（）批准作为神经节苷脂贮积症的孤儿药。涎酸贮积症涎酸贮积症（）是一种常染色体隐性病，是由于神经氨酸酶缺乏导致唾液酸化糖蛋白和寡糖在溶酶体内进行性蓄积所致。涎酸病临床分

13、为型，型是温和的类型，也称为“正常”型或樱桃红斑肌阵挛综合征；型是起病较早的较严重形式，也称为“畸形”型。型又分为幼年型和婴儿型。表现为神经异常，包括肌张力减退、共济失调、肌阵挛和癫痫发作；还可见粗陋面容、短躯干、桶状胸、脊柱畸形、内耳听力损失和樱桃红斑等。唾液酸贮积症唾液酸贮积病是（）一种常染色体隐性神经退行性病，可表现为严重的婴儿型或缓慢进展的成人型（病）。主要症状为肌张力减低、小脑共济失调和智力障碍；婴儿病例也可见内脏肿大和粗陋面容。可见小脑萎缩和髓鞘发育不良。电镜可观察到溶酶体增大，患者在尿液中排出大量游离唾液酸。以对症治疗为主。半乳糖涎酸贮积症半乳糖涎酸贮积症（）是由于保护蛋白组织蛋

14、白酶（）缺陷导致半乳糖苷酶和唾液酸苷酶共同缺乏。表现分为早婴型、晚婴型和青少年成年型，可见面容粗陋、脊柱异常、眼底樱桃红斑，骨髓泡沫细胞和淋巴细胞空泡变性等。早期婴儿型与胎儿水肿、腹水、内脏肿大、骨骼发育不良和早期死亡有关。晚期婴儿型以肝脾肿大、生长迟缓、心脏受累和罕见的神经症状为特征。青少年成人型以肌阵挛、共济失调、血管角化瘤、智力低下、神经功能恶化、内脏肿大消失和长期生存为特征。无特效治疗方法。多种硫酸酯酶缺乏症多种硫酸酯酶缺乏症（）是由于硫酸酯酶修饰因子（）基因变异导致体内全部的酸性酯酶翻译后修饰出现异常，致使硫酸酯酶活性减少或缺乏，导致硫酸酯、硫酸化糖胺聚糖、鞘脂和类固醇硫酸盐在组织蓄积。可出现类似婴儿型异染性脑白质营养不良、黏多糖贮积症和连锁鱼鳞病样表现。可针对单个硫酸酯酶缺乏给予针对性的治疗。黏脂贮积症黏脂贮积症型型黏脂贮积症型型（）是一种由于溶酶体酶磷酸化和定位缺陷引起的常染色体隐性遗传病，临床特征为身材矮小、骨骼异常、心脏扩大和发育迟缓。临床表型重于黏脂贮积症型。黏脂贮积症型型黏脂贮积症型型（）与黏脂贮积症型均有基因变异所致。临床表现与黏脂贮积症型相似，但较型相对轻。黏脂贮积症型型黏脂贮积症型型（）是由于乙酰氨基葡萄糖磷酸转移酶的亚单位（）缺陷所致的常染色体隐性遗传病。表现为进行性