从骨关节炎指南演变看NSAIDs在骨关节中的意义讲义

1、 从骨关节炎指南演变看NSAIDs在骨关节炎治疗中的意义 骨性关节炎 ( osteoarthritis，OA) 是一种常见的慢性关节疾病，其主要病变是关节软骨的退行性变和继发性骨质增生。 多见于中老年人，女性多于男性。好发在负重较大的膝关节、髋关节、脊柱以及手指关节等部位。在40岁人群中的患病率为10%-17%60岁以上人群中的患病率为50%75岁以上人群的患病率高达80%在超过50岁以上人群中，OA在导致长期残疾的疾病中仅次于心血管疾病排名第22020年全世界将有5.7亿人受OA的困扰OA治疗的策略： 手术 非甾体抗炎药(NSAIDs)改善病情类药物(DMOADs)正确锻炼、减体重、理疗等患

2、者教育外用药关节腔注射, 冲洗 治疗现状骨关节炎(膝)指南在不断更新201420132012201020072003OARSINICEAAOSACREULAR中华医学会风湿病学分会中华医学会骨科学分会EULAR：膝2003、髋2005、手2007；ACR：2012膝、手、髋；2000；OARSI：2014、2009AAOS：2013、2008NICEORS等2012年以前指南推荐的OA治疗药物1. 控制症状药物口服：对乙酰氨基酚：每日不超过4gNSAID：镇痛抗炎阿片类药物：可待因曲马多关节腔注射：糖皮质激素透明质酸外用：NSAID辣椒碱2.改善病情药物（骨关节炎慢作用药DMOAD）和软骨保护

3、剂口服氨基葡萄糖硫酸软骨素双醋瑞因其他52012 ACR对膝骨关节炎患者药物治疗的推荐有条件的推荐应用对乙酰氨基酚、口服NSAIDs、局部应用NSAIDs、曲马多、关节注射糖皮质激素硫酸软骨素、氨基葡萄糖、局部应用辣椒素关节腔应用透明质酸、度洛西汀、阿片类镇痛药有条件的推荐不能应用无推荐Hochberg MC, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Apr;64(4):465-74.所有版本中均强调改变生活和锻炼方式的重要性新版中放在首要位置2013 AAOS指南简介84种推荐等级强烈推荐 6条：指支持该治疗的循证医学证据质量等级很高中度推荐 3条

4、：指该治疗带来的益处超过潜在的损害（如果潜在的损害明显超过治疗的益处则为中度不推荐），但其证据等级相对没前者那么高。专家共识 1条：指尽管没有相关符合本指南纳入标准的研究证据，但专家们认为该项治疗有益。不确定 5条：指目前没有相关证据指出该项治疗的损益比如何。推荐内容推荐等级肯定治疗3条1. 患者参与自我管理强烈推荐2. BMI25,减肥中度推荐7A. 口服或局部使用非甾体抗炎药或曲马多强烈推荐否定治疗14条3A. 不建议使用针灸疗法强烈推荐3B. 物理疗法不确定3C. 按摩治疗不确定4. 外翻应力支具不确定5. 不使用外侧楔形鞋垫中度推荐6. 不建议使用氨基葡萄糖和软骨素强烈推荐7B.使用对

5、乙酰氨基酚、阿片类药物以及其他镇痛处理不确定8. 使用关节腔注射糖皮质激素不确定9. 不建议使用透明质酸钠强烈推荐10. 使用关节腔内注射生长因子和/或富血小板血浆不确定11. 不建议使用注射器灌洗治疗中度推荐12. 不建议使用关节镜下灌洗和或清理书强烈推荐13.既不赞成也不反对症状性膝内侧OA性镜下半月板部分切除术不确定14. 胫骨近段外翻截骨术有限15. 对于症状性内侧间室OA，建议不使用自由浮动间隔装置专家共识 指南的不完全一致皮质类固醇膝部注射 ACR条件性推荐；AAOS折中； OARSI无合并症时使用透明质酸的应用 ACR、OARSI不明确；AAOS反对NSAIDs的应用 ACR、O

6、ARSI条件性推荐；AAOS强烈推荐软骨素的应用 ACR不推荐；AAOS不建议使用；OARSI不确定指南对骨关节炎患者药物治疗推荐变迁2003EULAR中国指南2012ACR2013 AAOS2014 NICE2014 OARSI口服或局部使用NSAIDs对乙酰氨基酚曲马多*-*阿片类药物氨基葡萄糖和/或硫酸软骨素关节腔内注射糖皮质激素透明质酸*曲马多包含在阿片类药物中介绍，所以推荐等同于阿片类药物：推荐； ：不推荐； ：不确定； -：未提及OA指南对氨基葡萄糖和/或硫酸软骨素的推荐2014 OARSI2014 NICE2013AAOS2012 ACR中国指南2003EULAR：推荐； ：不推

7、荐； ：不确定； -：未提及？为什么在最新发表的指南中，均不推荐氨基葡萄糖和/或硫酸软骨素？OA指南对NSAIDs的推荐2014 OARSI2014 NICE2013AAOS2012 ACR中国指南2003EULAR：推荐； ：不推荐； ：不确定； -：未提及？为什么指南一致推荐NSAIDs？新指南制定方法更重视循证医学证据新版指南对制定方法更严谨纳入研究要求至少要有30例样本，随访至少4周 （排除小样本、低效应临床研究和治疗后2周可能带来潜在临床效果的研究）以最小临床意义变化值(MCII)为标准来评估临床治疗的有效性（差异达不到MCII，不具有临床意义)应用了两项衡量治疗效应强度的工具 患者

8、可接受症状评分；患者治疗满意百分比（IMMPACT评分）新版指南引用了更可信的数据NSAIDs回顾了19个安慰剂对比研究，171个有利终点事件对乙酰氨基酚回顾了仅1个安慰剂最对照，结果无统计学和临床意义无阿片类相关研究新的骨关节炎治疗指南对临床的指导意义15NSAIDs在骨关节炎治疗中的地位明显提高乙酰基酚、阿片类药物，氨基葡萄糖、硫酸软骨素等治疗地位明显下降新版指南发布背后的思考16如何治疗症状性膝OA？ 症状关节疼痛及压痛关节肿大晨僵关节摩擦音（感）关节活动受限骨关节炎是一种常见的关节疾病。以关节软骨的变性、破坏和骨质增生为特征的慢性关节病。与衰老、炎症等有关骨关节炎（OA）骨关节炎诊断及

9、治疗指南. 中华医学会风湿病学会2010.实验室检查：伴滑膜炎者CRP 、ESR升高X线：软骨下骨质硬化、软骨下囊性变及骨赘形成炎症OA存在包括PGE2在内的多种炎症因子的升高栗占国,唐福林,施桂英. 凯利风湿病学. 8 th 2011:1626.塞来昔布有效控制OA患者炎症反应0123塞来昔布组对乙酰氨基酚组对照组* #00.512.5塞来昔布组对乙酰氨基酚组对照组* #1.52滑膜组织IL-1合成(AU)滑膜组织TNF-合成(AU)*P0.05 vs 对照组#P 0.05 vs 对乙酰氨基酚组*P0.05 vs 对照组#P 0.05 vs 对乙酰氨基酚组一项为期3个月随机、双盲、对照研究，

10、纳入30例择期行全膝关节置换术的OA患者，随机分为塞来昔布组(n=10，200mg/24h)，醋氯芬酸组(n=10，100mg/12h)，对照组(n=10)。研究开始前，所有患者经历维持1周的药物洗脱期，分别在纳入研究时(T0)、药物洗脱期后(T1)、术前2/3天(T2)评估WOMAC，术前1天采集血样，术中收集滑膜液和滑膜组织。Alvarez-Soria MA,et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:9981005.滑膜中IL-1的合成滑膜中TNF-的合成为期3个月研究证实塞来昔布显著减轻OA症状塞来昔布能在给药后24-48小时内明显减轻疼痛改善WOMAC评分西乐葆说明书

11、为期3个月研究证实每例骨关节炎患者平均每月复发次数42%P0.0001Strand V,et al. J Rheumatol. 2011;1:1-10.持续应用塞来昔布由于抗炎显著减少骨关节炎复发次数研究设计：一项随机双盲、平行分组、多中心研究，共纳入858例膝/髋OA患者，随机分为2组：431例持续应用塞来昔布(200mg/d)、427例间断应用塞来昔布(200mg/d)。评估各组患者平均每月复发次数。研究结果：治疗期间，与间断应用组相比，持续应用塞来昔布组平均每月复发次数显著减少达42% 21为期6个月研究证实持续服用塞来昔布显著降低病情复发程度优于间断服用*代表OA病情恶化程度，数值越大

12、病情恶化越严重BMI 30患者WOMAC总体评分最小二乘平均值增幅对于不同BMI，持续服用组WOMAC评分均显著低于间断服用组BMI 30患者p=0.019p=0.016n=209n=205n=222n=222为期6个月研究证实持续服用塞来昔布显著降低病情复发次数优于间断服用BMI 30患者每月复发次数 对于不同BMI，持续服用组复发次数显著低于间断服用组BMI 30患者 p0.0001 p4倍P0.0001接受双氯芬酸加奥美拉唑治疗组患者具有临床意义的上和下胃肠道不良事件发生率，是接受塞来昔布治疗组患者的4倍Chan FK, et al. Lancet.2010 Jul 17; 376(97

13、36):173-9.ITT 人群主要终点CONDOR研究显示：塞来昔布长期应用具有优越的胃肠道安全性剂量塞来昔布200 mg, bid双氯芬酸 75 mg, bid奥美拉唑 20mg, qd2011最新发表的网式荟萃分析塞来昔布长期应用：CV风险与N-NSAIDs相当关于非甾体类抗炎药物心血管安全性的网式荟萃分析2011年1月11日在线发表于BMJ杂志2循证医学等级为Ia级2.Sven Trelle,et al.BMJ 2011;342(7789):c7086.1.Thomas Lumley.Statist. Med.2002;21:23132324.强烈推荐NSAIDs，不建议或反对对乙酰氨

14、基酚、阿片类或镇痛贴剂用于治疗症状性膝关节骨关节炎骨关节炎患者持续应用西乐葆200mg/d 24周与间断使用对比,减少复发次数西乐葆抗炎镇痛，有效缓解常见疼痛。长期服用GI及CV安全性良好 新指南给NSAIDs,尤其是西乐葆带来的机会 小 结谢谢人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。9/21/202231

15、常用急救药品的作用一 肾上腺素(Adrenaline )1mg/ml作用：肾上腺素受体兴奋剂，能直接兴奋和受体，其作用与交感神经兴奋时所产生的症状极其相似。 临床应用： (1) 心肺复苏中的应用：可以静脉注射或气管内给药，偶尔也可以心内注射。静脉注射时剂量是1mg ，每23分钟一次。亦可1mg 、3mg、5mg间隔23分钟给入。大剂量给药方案能提高心肺复苏的成功率，但不能降低死亡率，现不主张常规应用。9/21/202232(2) 抢救过敏性休克： 能收缩血管，兴奋心肌，升高血压，松驰支气管平滑肌。可以缓解过敏性休克所致的心跳微弱，血压下降和呼吸困难等症状。 用法：0.51mg 皮下注射或小剂量

16、静 脉滴注。9/21/202233（3）解除支气管哮喘： 能兴奋 受体，使支气管平滑肌松弛，缓解哮喘。同时，能收缩肺血管，改善其它支气管扩张剂引起的通气血流比例失调。 用法： 皮下注射，每次0.25mg 0.5mg， 极量1mg 。9/21/202234（4）与局麻药物配伍应用。（5）治疗某些过敏性疾病。（6）青光眼的治疗。9/21/2022353 不良反应： 心悸、烦燥、头痛、血压升高及室 心律失不常。4 注意事项： (1) 器质性心脏病、高血压、动脉硬化、 糖尿病、甲亢及妊娠等禁用。 (2) 不可与氯仿、氟烷、洋地黄、锑剂 等合用。 (3) 酸性环境中作用降低，与碱性药物 混合后失效。9/

17、21/202236二 多巴胺(Dopamine )20mg/2ml 1 作用： 属儿茶酚胺类药物，是去甲肾上腺素的化学前体，既有受体激动作用，又有受体激动作用，此外还有特异性受体多巴胺受体1和受体2的作用，生理条件下具有血管扩张作用。9/21/202237临床应用中，其作用是浓度依赖性的。(1) 2-5ug/kg/min起多巴胺样激动作用， 扩张肾血管和利尿作用。(2) 5-10ug/kg/min主要兴奋受体， 兴奋心肌，起正性肌力作用， 同时也具有血管扩张作用。(3) 大于10ug/kg/min，受体兴奋， 内脏血管收缩，血压升高。9/21/2022382 应用： (1) 治疗各种原因引起的

18、休克。 (以中、大剂量为主。) (2) 治疗心功能不全。 (以中、小剂量为主。) (3) 因肾动脉血流减少相关的水肿。 (小剂量。) (4) 治疗肾功能不全。 (以小剂量为主，现不主张用于 急性肾功不全的少尿期。)9/21/2022393 不良反应： 主要是剂量过大或注射速度过快引起的心动过速、心律失常以及肾动脉收缩所致肾功能不全。4 注意事项：(1) 周围血管性疾病应用时应注意周 围循环，以免缺血、坏死。(2) 注射部位血管的刺激。(3) 不能与碱性药物混合应用。(4) 注意药物间的相互作用。三 多巴酚丁胺(Dobutamine )20mg/2ml 1 作用：是人工合成的儿茶酚胺类药物，9/

19、21/202240通过激动受体，具有很强的正性肌力作用，在增加心肌收缩力的同时，伴有左室充盈压的下降，其作用具有剂量依赖性。常用剂量是5-20ug/kg/min。2 临床应用：(1)急慢性心力衰竭。(2) 心源性休克。(3) 术后低排血量综合征。9/21/2022413 不良反应： 过量时引起血压升高或心动过速。4 注意事项：(1) 特发性肥厚性心肌病、高血压、妊娠(2) 房颤病人，应先用洋地黄制剂。(3) 忌与受体阻滞合用。(4) 忌与碱性药物混用。9/21/202242四 间羟胺(Metaraminol )10mg/ml 阿拉明(Aramine )1 作用：兴奋受体，使外周血管收缩， 对受

20、体有弱的兴奋作用。2 应用：用于休克的治疗，有效治疗剂量 是5-10ug/kg/min。 (常与多巴胺合用，其比例是3：2)。3 不良反应： 头痛、恶心、呕吐、高血压、心动过速。9/21/2022434 不良反应：(1)用药10分钟再调节速度。(2)器质性心脏病、高血压、甲亢、 糖尿病忌用。(3)不宜与单氧化酶抑制剂合用。(4)不宜与洋地黄或其他拟肾上腺素药合用。(5)可出现快速耐药现象。9/21/202244五 阿托品(Atropine )0.5mg/ml1 作用：阻断M-胆碱能受体。2 应用：(1)心肺复苏： 用予迷走反射和阿斯综合征 所致心脏骤停。亦可用于电复律后的 心动过缓。 (2)治

21、疗各种缓慢性心律失常。 (3)抢救感染性休克。9/21/202245(4)有机磷中毒的急救，达阿托品化后 维持给药。(5)治疗各种内脏绞痛。(6)治疗眼科疾病，散瞳孔。3 不良反应：(1) 口干，兴奋。(2) 不宜与碱性药物合用。(3) 青光眼和前列腺肥大病人忌用。9/21/202246六 利多卡因(Lidocaine 0.1g/5ml1 作用：B 抗心律失常药物。可抑制心脏自律性，降低心肌应激性，提高心室致颤阈，不延长Q-T间期。2 应用：用于各种室性心律失常的治疗。应用时先以1-2mg/kg于1分钟内给入，可重复给药，总量达4mg/kg，每次间隔15-20分钟，有效后1-4mg/min静推

22、。3 不良反应：(1) 低血压，嗜睡或抽搐。(2) 特异质病人可能会出现心率加快，血压升高等反应。9/21/2022474 注意事项：有特异反应者、高度房室传导阻滞、严重肝病、休克或严重心力衰竭禁用。七 碘胺酮 (Amiodarone )0.15g/3ml1 作用：属类抗心律失常药物，延长心肌的不应期，用于治疗室上性和室性心律失常。因其副作用小，作用可靠而被认为是药物治疗严重室性心律失常的最后手段。2 应用：治疗严重的室性及室上性心律失常。方法：静脉注射，150mg 加入100ml液体中10分钟给入，然后1mg/kg应用6小时，9/21/2022480.5mg/kg维持，必要时可追加150mg

23、。口服法：用于需要维持给药或单独口服给药的患者。常于第一天或静注的同时给600mg7天或1200mg4天，然后100-400mg维持。3 副作用：(1)静脉注射的副作用是：低血压和静脉炎， 与浓度及速度有关，与剂量无关。(2)长期口服的副作用是：甲亢或甲低最常见 肺间质纤维化最严重，此外尚有肝功损害 及周围神经病变。 9/21/2022494 注意事项： (1)不宜用于尖端扭转性室速。 (2)窦性心动过缓和QT间期延长 是其治疗作用，不应视为停药的指征。9/21/202250八 硝酸甘油类 5mg/ml/片1 作用：作用于血管平滑肌，主要扩张小静脉，此外对冠状动脉有选择性扩张作用，大剂量有扩张小动脉的作用。2 应用：(1)心绞痛、心肌梗死。(2)急性充血性心力衰竭。(3)高