关于子宫内膜异位症的重点问题的进展课件

1、关于子宫内膜异位症的重点问题的进展保定市妇幼保健院 苏新桃概 念传统：EM是子宫内膜超出子宫腔范围的外在性生长；今年：必须有反复周期性出血，引起病理进展，并出现症状。子宫内膜异位症令人迷惑的疾病发病的确切机制仍不清楚引起疼痛和不育的原因难以解释周全疾病特点良性疾病、恶性行为 浸润，扩散，蔓延，转移治疗不是直接针对病因，因而有不彻底性症状与体征并不完全相符EM造成不育症与不排卵、卵子质量差、子宫内膜容受性差等有关病变广泛、形态多样、极具侵犯和复发性，成为难治之症病因、发病因素机理研究不断深入0105年两次全国性内异症会议研究不断深入，提出在位内膜决定论EM临床类型腹膜型：红、紫色病变卵巢型：浅表

2、病灶、异位囊肿阴道直肠隔深部结节型其他部位子宫内膜异位症实验室检查血清CA125 的测定抗子宫内膜抗体的检测（EMAb）血CA125测定CA125可以作为内膜异位症的辅助诊断，评定疗效检测复发CA125是大分子糖蛋白抗原，是内膜异位症的标记物 80年代McBean在培养子宫内膜时，发现异位的比在位的在子宫内膜有较强的分泌CA125的功能，异位是正常的23倍。CA125高低与病变程度成正相关，与经期、出血、炎性反应有关正常值为21u/ml以下，内膜异位症升高不超过200u/ml卵巢上皮性肿瘤CA125值远比内膜异位症高，两者有一定范围的重叠，应注意加以鉴别抗子宫内膜抗体（EMAb）的应用子宫内膜

3、异位症的标志抗体应用 特异性高，EMAb滴度高低与EM的疾病 期有关，和病变成正相关，可用于评价 疗效采用间接免疫荧光测定，以Nikon镜判断荧光强弱： 显示 0+ + + 阳性 + + + 阴性 +以下ER,PR的含量可用于监测疗效在位与异位子宫内膜比较异位内膜ER，PR的含量极低 异位内膜无明显的周期变化发病机制的研究治疗方面的原则及评价子宫内膜异位症的恶变子宫内膜异位症与不孕发病机制月经作为盆腔的“入侵者”Menstruation as the pelvic aggressor内膜异位症作为“宿主”的反应Endometriosis : the host responseimmunolog

4、y & infertility从免疫效应而言，子宫是个特殊部位 （Privileged Sire）,以生殖而论，它 “宽容”了胎儿。但子宫内膜则不能“分享”在绝大多数其他组织中的免疫耐受。当其脱离子宫或者进入有免疫能力的环境 时，则成为免疫进攻的对象。immunology & infertility遗传性疾病的证据EM患者一级亲属的患病率明显高于正常对照组（9倍）孪生姐妹EM发病率，单卵双胎达75%，双卵双胎极低环境和基因共同致病，EM患者的11号染色体长臂13亚带cycklinD1免疫性疾病的证据体液免疫：C3、IgG、IgA,抗组蛋白、 抗磷脂抗体细胞免疫：巨噬细胞、T细胞、NK细 胞、单

5、核细胞细胞因子VECF、IL-6、RANTES、IGF、MMP、P450等经学逆流学说80%90%生育年龄妇女存在发病率仅为10%15%种植必须四个条件内膜碎片通过输卵管进入盆腔内膜碎片细胞必须是活的有能力种植在盆腔内分泌解剖与脱落细胞原理一致脱落的内膜细胞必须通过三道防线腹水或腹腔液腹腔内吞噬细胞和自然杀伤细胞腹腔细胞外基液（ECM）治疗方面的原则及评价子宫内膜异位症的治疗目的和方针减缩及去除病灶减轻及控制疼痛治疗及促进生育预防及减少复发“三阶段”治疗（1998.德国）手术（腹腔镜或开腹） 药物（术后6个月） 腹腔镜手术治疗目的明确诊断，除外恶性，长期试验治疗不可取切除，破坏，减灭病灶，尽量

6、减少卵巢的损 伤，减少术后粘连分离粘连，恢复解剖，助于妊娠减轻症状，减少复发的可能药物治疗的必要性手术治疗只能去除或缩小手术治疗不能改变EM复发的病理生理基础病灶与周围组织形成严重粘连或腹腔镜无法看到的病灶，使手术治疗不彻底容易复发复发性病变的多次手术，患者承受力问题盆腔意外的、手术难以达到的治疗方法的选择期待疗法中药及对症治疗激素类药物治疗手术+激素类药物治疗激素类药物+手术治疗腹腔镜手术是治疗子宫内膜异位症的最佳手术途径手术应是首先进行的必要方式子宫内膜异位症的手术治疗术式手术范围适应症有效率复发率保守性手术（保留生育功能）剥除巧囊、切除或灼烧病灶、分离粘连、输卵管整形、悬吊子宫年轻，渴望

7、生育，轻、中度病例80%90%50%半根治性手术（保留卵巢功能）切除子宫、卵巢病变，保留另一侧卵巢较年轻，无生育要求，中重度病例80%20%根治性手术切除全子宫、双附件及所有可见病灶年龄较大，无生育要求，重度病例95%0%1%（和HRT有关）药物治疗的历程雄激素“假孕”“假月经”GnRGa避孕药（孕激素+雌激素） 可改善症状，抑制排卵，使异位 子宫内膜蜕膜化，萎缩，吸收适应症 对轻度病变不愿生育者适用用法 月经第5天开始用药，12#/d， 连服3个月后改为间断周期服用36月疗效 症状缓解率可达90100%，体征变化 不明显副作用 与避孕药副反应相同，停药后12 个月恢复排卵，短时间内受孕易造

8、成胎儿畸形醋酸甲羟孕酮（depo-provera,狄波普维拉）17羟基酮的衍生物（长效避孕针）用 法 月经第1天开始用药，300mg，每3个 月一次，用药6个月副作用 无雄激素作用，肝损害不明显，突破 性出血明显，抑制排卵疗 效 症状缓解率可达60%90% 妊娠率可达20%40% 停药后复发率68%米非司酮（Ru486）孕激素受体拮抗剂 小剂量米非司酮用于治疗子宫内膜异位症使 异位内膜萎缩、吸收，造成闭经，改善疼痛作用机制选择性抗孕酮作用作用于下丘脑垂体导致FSH、LH下降引起内源性前列腺素释放经B超观察明显减少子宫动脉血流、子宫肌瘤缩小用 法 月经第13天开始，10-25mg/d，连 用6个

9、月疗 效 症状缓解率可达90100%副作用 食欲下降，乏力、恶心 体重下降，低血K 停药后症状反弹明显假绝经疗法丹那唑17-乙炔睾酮的衍生物 口服吸收快，代谢快，半衰期45小时，肝脏 代谢肾排出作 用作用于下丘脑垂体轴、抑制FSH、LH与PR、ER促进RNA合成雄激素，与性激素结合球蛋白结合，游离睾酮具有明显的激素作用用法 月经第13天内开始服用，400800mg/d连 服36个月疗效 症状及体征改善率87.5100%，停药后68 周内恢复月经，妊娠率可达50%，而多数发 生在1年，停药后3年复发率39%副作用 体重增加明显，肝功异常约20%，雄激素 反应，痤疮，多毛，溢脂，声音改变，阴 道出

10、血常发生在用药的前3个月。孕三烯酮的综合评价孕三烯酮的生物活性抗促性腺激素活性极强抗孕激素活性中等抗雌激素、孕激素活性较弱雌激素、雄激素活性孕三烯酮药代动力学性质不是药物前体，作用不依赖代谢产物口服吸收完全口服达峰值时间2.83.2小时血浆半衰期24小时经肝代谢，产物为16-OH，6-OH羟基化产物，经肾脏分泌排泄使用方法 月经第1天开始服用，每周2次， 每次2.5mg，用药36个月术前 月经第1天开始服用，每周2次， 每次2.5mg，用药视病变情况而定， 最短34个月，最好6个月术后 每周2次，每次2.5mg，用药36个月临床效果症状缓解率可达100%体征改善率可达5080%停药后平均21天

11、恢复月经治疗结束妊娠率达5664%孕三烯酮的副反应及处理不同程度体重增加（一般40IU） 服用包干药物后均能降至正常范围治疗期间出血情况治疗期间完全闭经发生率为18.8%每月均有月经出血或突破性出血 完全不闭经者发生率20.8% 出血不妨碍治疗孕三烯酮对骨密度的影响孕三烯酮治疗子宫内膜异位症半年后，骨密度未见明显变化复发率低孕三烯酮治疗后时间半年1年2年3年复发率1217%23%32%32%孕三烯酮与内美通临床随机比较研究结果经北京医科大学第一医院、北京医科大学第三医院、上海医科大学妇产医院进行的临床研究证明症状缓解率均为100%卵巢异位囊肿，约50%以上病人病灶萎缩或稳定后陷凹结节有不同程度

12、的萎缩，触痛明显改善副反应，体重增加，肝功上升是轻度和可逆的雄激素所致的男性化症状痤疮、多毛、声音改变等极少发生国产孕三烯酮胶囊与内美通在疗效和安全性方面无差异GnRHa的综合评价叫彻底的暂时“去势”早期的“点火效应”（flare-up）治疗效果与应用时间成正比较重的更年期症状（反向添加治疗）较高费用反向添加治疗在治疗的同时补充载体激素，以减轻低雌激素引起绝经期反应及骨质疏松副作用倍美力0.625mg/d+甲孕酮5mg/d或倍美力0.3mg/d+甲孕酮2mg/d紫竹爱维2.5mg/d或1.25mg/d 不影响疗效，可以延长其原定疗程6个月以上。 是否需要反向添加、选用哪种方案迄今尚无确 定和常

13、规方案，需针对不同个体促性腺激素释素类似物（1）GnRH-analoguesGnRH激动剂（ GnRH-analogues ） Goserelin 戈舍瑞林诺雷德 Leuprorelin 戈舍瑞林抑那通 Triptorelin 曲普瑞林达菲林 Triptorelin 曲普瑞林达必佳 Buserelin 普舍瑞林 Nefarelin 纳法瑞林促性腺激素释素类似物（2）GnRH-analoguesGnRH激动剂（ GnRH-Antagonists ） Abarelin Cetrotide(CET sereno inte SA) Non-pepide(orally active) TAK-013 N

14、BI-42922GnRH-a的作用及应用（1）抑制（Suppress）性激素 消耗下丘脑垂体传导的突触前物质，产生降调节作用，抑制垂体促性腺激素释放，LHFSH，抑制卵巢E2.P释放，使体内雌激素水平处于决断状态。“可逆的药物去势”治疗-激素依赖性疾病：子宫内膜异位症、子宫内膜癌、前列腺癌（睾酮），乳癌GnRH-a的作用及应用（2）阻止（Inhibit）中枢性性早熟（Central Precocious Puberty,CPP）CPP-下丘脑-垂体-性腺轴提前发动，青春期提前，8岁，保守性手术手术+药物强调二个概念：复发率：一年内复发病人/同期随诊病人；累计复发率：数年复发的病人/同期随诊的病

15、人手术后复发的原因EM存在，而症状不明显；EM病灶深隐未被发现而遗留；产生新的EM病灶孕三烯酮治疗6个月的复发情况临床症状缓解率95%妊娠率33%5年累计复发率40%与GnRHa无显著性差异手术治疗后复发率3年5年妊娠率保守手术13.5%40%11.6%半根治手术19.6%根治术后（HRT）9%保守手术+GnRHa11.3%29.6%18.4%复发性EM的处理最初手术质量是关键，彻底切除病灶再次手术应该更彻底，再加上药物治疗药物治疗孕酮、孕三烯酮等治疗，均可重复使用推荐使用GnRHa保守手术二次或三次的保守手术仍可进行理由：再次腹腔镜手术，改开腹率同第一 次 开腹手术可处理困难状况 再次手术后

16、妊娠率几乎同第一次 Mauro et al半根治性或根治性手术应更加彻底、仔细子宫内膜异位症的恶变内膜异位症的恶变率EM的恶性行为对组织和器官的侵袭和破坏与周围组织严重粘连局部或远处转移EM的癌变Sampson诊断标准（改良后）同一卵巢中，EM和癌并存；EM和癌组织学关系相类似；除外转移性恶性肿瘤；EM向恶性组织过度的组织形态。卵巢不典型子宫内膜异位症形态上以子宫内膜样腺体的异型性为主要特征总体评价恶变的发生以卵巢EM为主；合并EM的卵巢癌，以子宫内膜样癌和透明细胞癌为主；恶变组年龄低；浆液性和粘液性癌少见；卵巢外癌少见；恶变和外源性雌激素无关系。恶变的临床警示卵巢巧囊过大，直径10cm卵巢巧

17、囊明显增大；绝经后又有复发，疼痛节律改变；影像学检查示有卵囊内实性结构；血清CA125过高（200u/ml）不典型子宫内膜异位症病理特点：细胞核深染；伴有中重度异型性；核/浆比例增大；细胞密集、复层簇状突。不典型内膜异位症可能是癌前病变在EM恶变中，核异型性与癌的直接连续有DNA非整倍体细胞群；与周围的内膜异位症及卵巢有共同基因异常。子宫内膜异位症与不孕子宫内膜异位症是生育年龄妇女的常见病子宫内膜异位症是不育的主要原因10%生育年龄妇女30%40%不育症妇女80%不育+CPP30%IVF-ET内异症所致不育原因多种 机制叠加解剖及功能的内分泌的 生物学的免疫的 生化学的 局部环境的解剖结构的改

18、变输卵管粘连、扭曲、伞部活动受限、 梗阻、盆腔粘连 手术是有益的若解剖正常，其他导致不育的机制通常 是推断型的 Anatomy &Infertility不排卵、黄体功能不足（30%）卵子质量不佳影响对卵子的捕捉（Pick up）影响卵或受精卵的运送子宫内膜容受性异常 （整合素v3）胚胎质量着床失败 Biology&Infertility或者EM者耐受下降（The Tolerance Break Down）,引起自动免疫疾病（Autoimmunity Syndrome）激活特异性B细胞抗体NKT细胞抗子宫内膜抗体（Anti-Endometrial Antibodies）干扰着床内膜自身抗体，抑制精子运动 Immunology&Infertility前列腺素水平（Prostaglandin Levels）上升干扰卵子适时释放（卵丘释放卵子的调节因子）干扰输卵管运动影响黄体功能子宫收缩，导致流产引起CPP，减少性交次数和受孕机会 Biochemistry&Infertility腹腔液及细胞因子，抑制精子活动和功能腹腔液量Fe2+ Fe3+ OH NO合酶巨噬细胞ROS增加前列腺素水平TNF