ICHQ7原料药的优良制造规范

1、ICH Q7 原料药的优良制造规矩（GMP）指南引言目的本文件旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分（以下称原料药）提供GMP 指南。以确保原料药契合预期的或应当具有的质量特性与纯度要求。量控制、放行、原料药的储存和销售及其相关控制的一系列活动。本指南中GMP”的各种建议。也可以采用其他方法和手段，只要他们能满足实际情况的具体需求。本指南中的“现行优良生产管理规矩（cGM”和“优良生产管理规矩GM”二者目标是等同的。是生产者固有的责任，应按国家有关法律法规管理。本指南无意详述注册/登记备案的要求、修改药典的要求。鉴于药品上市/制造授权或药品申请的情况，本指南不左右药政管理部门在审批原料药

2、注册/登记备案方面的要求。注册/ 登记备案中的一切许诺必需做到。法规的适用性种物料被称为原料药用于药品生产时，均应实施本指南。范围（医疗用品的各个步骤，不囊括无菌原料药的灭菌和无菌操作进程。这些操作应契合所在国或区域的GMP指南。本指南所适用的原料药囊括经过化学合成、提取、细胞培养/发酵，自然资源利用或由 /18 本指南不不适用于疫苗、完整细胞、全血和血浆、血和血浆的衍生物（血浆成分）（哺 ）及其前几道 生产操作，可能应遵循GMP 规矩，但它们并且未囊括在本指南之内。另外，本指南不适用于医用气体、待包装药品（例如散装的片剂和胶囊）和放射性药品。本指南第 19 章只适用于临床实验用药（研究用医疗

3、产品）的原料药生产。“原料药的起始物料”是指一种原料、中间体或用来生产该原料药的一种活性原料成分（其关键结构将进入原料药中就是“原料药的起始物料”开始加工的那一点。关于其他工艺（如：发酵，提取，纯化等）1 给出了原料药的起始物料引入工艺进程的起点指南。从这步开始的中间体和/或原料药生产的各步操作，应当契合本指南的有关要求。这囊括行验证，并且不一定意味着将该步骤定为关键步骤。本指南通常适用于表 1 中加灰色步骤，这并且不是说表中所示的各步均必需完成。原料药生产中的GMP 南。表 1: 原料药生产中本指南适用工序的说明质量管理原则参与原料药生产的每一个人都应当关于质量负责。要求全体管理人员和操作人

4、员积极参与。质量管理体系应当囊括组织机构、各种规程、工艺和资源，以及确保原料药契合预期文件和记录。应当设立一个独力于生产部门的质量部门，同时履行质量保证 (QA)和质量控制 (QC) QA 和QC 或一个小组。应当指定专人授权发放中间体和原料药。一切有关质量的活动均应当即时记录。查，调查及其结果均应记录在案。(如 10.20 或是原料或中间体在等待评判结束时的使用物料都不得发放或投入使用。应当建立各种有关的制度和规程，以便确保公司管理层能即时得到有关药政检查、严 重的GMP 缺陷、产品缺陷及其相关活动（如质量投诉，召回，药监部门的管理措施等）信息。2.2 质量部门的职责质量部门应当参与与质量有

5、关的一切活动。质量部门应当审核并且批准一切与质量有关的文件。的职责，质量部门的职责通常囊括以下各项，但不限于：一切原料药的放行与否决。非本企业使用的中间体的放行与否决；建立原材料、中间体、包装材料和标签的放行与拒收系统；在决定原料药放行前，审核已完成的关键步骤的批生产记录和实验室控制记录；确保各种重大偏差已进行调查并且已解决；批准一切的质量标准和主工艺规程；批准一切与原料药和中间体质量相关的各种规程；确保进行内部审计（自检；批准中间体或原料药的委托生产商；批准关于中间体或原料药质量可能造成影响的各种变更；审核并且批准验证方案和报告；确保关于质量相关的投诉进行调查并且解决；确保确立有效的体系，用

6、于关键设备的维持，保养和校验；确保物料都经过了适当的试验并且有检测报告；确保有稳定性数据支持中间体或原料药的复验期或有效期和储存条件；关于产品质量情况进行回顾及审核（详见2.5节。生产部门的职责应当以文件形式阐述生产部门的职责，通常囊括，但不限于以下内容：按书面程序起草、审核、批准和分发中间体或原料药的各种生产规程；依照已批准的生产规程生产原料药或者中间体；审核一切的批生产记录确保记录完整并且已签名；确保一切的生产偏差都已报告、评判，关键的偏差已做了调查，并且有结论和记录；确保生产设施已清洁，并且在必要时消毒；确保进行必要的校验，并且有记录；确保厂房和设备的维持保养，并且有记录；确保验证方案和

7、报告的审核与批准；关于产品、工艺或设备的变更做出评估；确保新的（或经过改造的）生产设施和设备经过确认。内部审计（自检）应当依照批准的计划进行定期的内部审计，以确认契合原料药GMP要求。即时、有效地完成。产品质量回顾当每年进行一次，并且有记录，内容至少囊括：关键进程控制以及原料药关键测试结果的汇总及分析；一切试验结果不契合既定质量标准的产品批号的汇总及分析；/不契合项及有关调查的汇总及分析；任何工艺或分析方法变更情况的汇总及分析；稳定性考察结果的汇总及分析；一切与质量有关的退货、投诉和召回的汇总及分析；整改措施充分与否的汇总及分析。应当关于质量回顾性审核结果进行评估，以做出是否需要采取纠偏措施或

8、需要进行 有效地完成。人员人员的资质间体的生产和管理。从事原料药和中间体生产的一切人员的职责应当有详细的书面规则。人员的定期培训应当由适当资质（格）的人员承担，内容至少应当囊括员工所从事工作的岗位操作和相关的GMP人员的卫生人员应当养成良好的卫生和健康习惯。脸、手和臂还应采取其它保护性用品，以免原料药和中间体受到污染。人员应当避免直接接触中间体或原料药。吸烟、吃、喝、咀嚼及存放食品仅限于与生产区隔开的指定区域。患传染性疾病或身表有开放性创伤的人员不应当从事危及原料药质量的生产活 顾问验，能胜任所承担的工作。顾问的姓名、地址、资质和提供服务的类型都应记录在案。厂房和设施设计与建造用于中间体和原料

9、药生产的厂房和设施的选址、设计和建造应当便于清洁，维持染。厂房和设施应有足够空间，以便有秩序地放置设备和物料，防止混淆和污染。自身具有充分保护物料能力的设备（如密闭系统或可关闭的系统置。经过厂房和设施的物流和人流的设计，应考虑到防止混料和污染的要求。以下活动应当有指定区域或其它控制系统：来料的接受、辨别、取样和待验，等待放行或拒收；中间体和原料药放行或拒收前的待验；中间体和原料药的取样不合格物料处理（如退货、返工或销毁）前的暂存；已放行物料的贮存；生产操作；包装及贴标签操作；实验室操作。应当为员工提供足够和清洁的盥洗设施。这些盥洗设施应当装有冷热水（视情况 而定或更衣设施。/操作通常应当与生产

10、区隔离。有些实验室区域，特别是用于进程控制 /原料药也没有负面影响。公用设施一切关于产品质量可能有影响的公用系统（如蒸汽，气体，压缩空气和空调净化系统）都应当确认合格并且进行适当监控。在超出限度时，应当采取纠正措施设施的系统图。应当根据需要，配置足够的通风、空气过滤和排气系统。这些系统的设计和建造 应当有利于降低污染和交叉污染风险至最低限度微生物（如果适用、灰尘、湿度和温度的设备。应特别注意原料药暴露的环境。险。永久性安装的管道应当有适宜的标识。可采用不同的方式完成标识，如将每根管道诀别标识、用记录或文件标识、用计算机控制系统或其它方法。为避免中间体/染的风险，管道作业的位置应当合理。下水道应

11、当有足够的大小并且设有空气阻尼阀或其他适当的装置，以防止倒吸。水应当表明原料药生产中使用的水适合于其预定的用途。除非有其它理由，工艺用水最低限度应当契合世界卫生组织准。/或内毒素的质量标准。并且用适当的处治限度加以监测。分离和精制阶段的用水应当进行微生物总数、致病菌和内毒素方面的监测和控制。特殊要求/或工艺设备。易感染、高药理活性或有毒物料（如某些甾体化合物或抗肿瘤的毒剂/或清洗程序并且始终实施这些规程。应采取有效措施，防止人员和物料在各专用区流动时造成交叉污染。剧毒的非药用物质，如除草剂、杀虫剂的任何生产活动（囊括称重、粉碎或包装都不应当使用生产原料药所使用的厂房和/或设备。这类剧毒非药用物

12、质的处理和储存都应 当与原料药分开。照明4.50 一切区域都应有充足的照明，以便于清洁维持保养或其它操作。排污和垃圾4.60 厂房建筑及其周围排放的污水、垃圾和其他废物（如生产中的固态、液态或气态的副产物）应当以安全、即时、卫生的方式加以处理。废物的容器和/志。卫生和保养生产中间体和原料药的厂房应当适当地保养、维修并且保持清洁。所采取的方法、设备和材料。/消毒剂的使用规程。生产设备设计和建造的位置应方便使用、清洁、消毒（必要时）和保养。和原料药的质量并且导致超出法定或其他已规则的质量标准的结果。生产设备只应在已确认的操作范围内运行。中间体或原料药生产进程中使用的主要设备（如反映釜、贮存容器）装

13、的工艺管道，应当有适当的标识。设备运转所需的任何物质，如润滑剂、加热液或冷却剂，不应与中间体或原料药润滑剂和油类。应采取适当的预防措施，将污染的风险降至最小。应当保存一套与实际设备和关键的安装（如测试设备和公用系统）相符的图纸。设备保养和清洁应当制订设备预防性维持保养日常计划和规程（囊括职责与分工。应当制订设备清洁及清洁后允许用于中间体和原料药生产的书面程序。清洁程序 设备清洁的职责与分工；清洁计划（周期，必要时囊括消毒计划；关于清洁方法和材料的详细描述，囊括设备清洁的清洁剂的稀释方法；必要时，制定每个设备的拆卸和重新装配的方法，以确保正确的清洗；拿走或抹掉上一批标识的具体方法；保护易清洁的设

14、备在再次使用前免遭污染的方法；如果可行，在使用前关于设备的清洁情况进行检查的方法；必要时，确定生产结束至设备清洗之间允许的最长时间间隔。留物质影响中间体或原料药的质量，导致其超出法定的或其它已规则的质量标准。若设备用于同一中间体或原料药的连续生产，或连续批号的阶段性生产，应当在（如降解物或达到有害程度的微生物和夹带。为防止交叉污染，通用设备用于不同物料时，应当进行清洁。关于残留物的可接受限量、清洗程序和清洁剂的选择，应当有明确规则并且说明理由。应采用适当的方法标明设备的内容物及其清洁状况。校验制、称量、测量、监控和测试设备进行校验。验。校验记录应予保存。关键设备的当前校验状态应当清楚并且有档可

15、查。不契合校验标准的仪器均不得使用。该设备生产的中间体或原料药的质量是否受到影响。计算机控制系统与GMP 性和重要性，来决定验证的深度和范围。务。进行验证，要是有足够的文件记录时，可进行回顾性验证。应当关于计算机化系统进行足够的控制，防止未授权人员接近或改动数据。应当有 防止数据丢失（如系统关闭，数据没保存）作的更改和什么时候更改都应当有记录。应当有计算机化系统操作和维持的书面程序。统本身来完成。靠性的的偶发事件，应当加以记录并且进行调查。关于计算机化系统所作的变更应当依照变更程序进行。这类变更应经过正式批准， 重要元件的修改和升级。这些记录应能表明系统保持在已验证过的状态。化的系统都应当有数

16、据保护措施。除计算机系统之外，数据可以用第二种方式记录。文件和记录文件系统和质量标准准和分发。这些文件可以是纸张或电子形式。一切文件的发放、修订、替换和收回应当经过保存修订历史来控制。工艺验证报告、培训记录、生产记录、控制记录和销售记录。应当规则这些文件的保存期。的原料药，一切记录应当保留至该批全部发出后三年。由记录人签名。修改记录时应当注明日期、签名并且保持原来的记录仍可识读。能以电子或其它方式从另一地点即时恢复的记录也可以接受。质量标准、使用说明书、规程和记录保存方式可以是原件，或者真实的副本如影电子记录时，应当有获得相应纸张副本的设备和方法。应当以文件的形式制订原料、中间体（必要时标准/

17、规格。此外，中间体或原料药生产中使用的工艺助剂、垫圈等其他物料，当它们关于质 量有重要影响时，也应制订相应的质量标准。应以文件形式制定中间控制可接受的标准。如果文件采用电子签名，它们应当手续完备并且且安全可靠。设备的清洁和使用记录/或灭菌和保养记录应当记录日期、时间（要的话、产品、设备中加工的每批批号，以及进行清洁和保养的人员。如果一种中间体或原料药的生产使用专用设备，而且该中间体或原料药的批号有可以作为批记录的一部分，也可以单独保存。原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录以下记录应该保存，囊括：数量；供应商的名称、供应商的控制号，或其它识别号码（如果有的话接受日期；所进行的任何测试或检查

18、结果，以及由此得出的结论；跟踪物料使用的记录；检查和审核原料药的标签和包装材料契合规则标准的记录文件；拒收原料、中间体或原料药的标签和包装材料的最终决定。基准标签（已批准的）应当保留，用来与发放的标签作比较。生产工艺规程（基准批生产和控制记录）注明日期并且签名，并且由质量部门的另一人独力进行检查、注明日期和签名。生产工艺规程应当囊括：要生产的中间体或原料药的名称，如有可能，写明文件编号；标有名称或代码（代表质量标准）的原料和中间体完整清单。生产地点及使用的主要设备；生产操作的详细说明，囊括：操作次序，工艺参数的范围，取样方法，进程控制及其认可标准，/或整个工艺进程的时间，按工艺步骤或时间计算的

19、预期产率范围。必要时，需遵循的预防措施、注意事项，或它们的交叉索引；特殊的贮存条件。批生产记录（批生产和控制记录）每种中间体和原料药均应编写批生产记录如果批生产记录是按基准文件的另一独力部分制定的批记录在发放时应当有一个唯一（不会反复出现）的批号或标识号，有日期和签名。连续生产时，在最终批号确定前，可以将产品代码别符号。批生产记录（批生产记录和控制记录）中每一重要步骤完成的记录文件应当囊括：日期和时间（必要时；主要设备（如反映釜，干燥器，磨粉机等）的标识；要特别写明每一批生产中用的原料、中间体或任何返工物料的重量、计量单位、批号；记录关键工艺参数的实际值；任何已完成的取样操作；操作者的签名，直

20、接指导者或关键步骤复核者的签名；进程控制和实验室的测试结果；一定操作步骤或时间的实际收率；中间体或原料药的包装和贴签操作的详细描述；原料药或中间体（系商业销售品）标签的样张；偏差及评估说明、所作的调查（必要时，或索引号（如调查报告分开存放时；放行测试（最终测试）的结果。应当建立并且遵循书面程序，关于中间体或原料药不契合规格的重大偏差（或失败） （或失败）批号。实验室控制记录据，囊括各种检查和含量测定。内容囊括：* 数量和收样时间（必要时；所用每一检测方法的说明或编号；测试方法规则的样本量（重量或单位据或索引号；（标有所测试具体物料和批号）每次测试得到的一切原始数据的完整记录；与测试有关的一切计

21、算，囊括测量单位、换算系数以及等值因素等；检测结果说明，以及如何与规则的认可标准比较的说明；每项测试的操作者的签名以及测试的日期；复核人的签名、日期（表明原始记录已经经过复核，数据准确准。应当完整保存下列记录：已制定分析方法的任何修改；实验室仪器、设备、仪表和记录装置的定期校验；原料药一切的稳定性测试数据；超标（OOS）的调查。批生产记录的审核应当制定并且遵循批生产记录(囊括包装和贴签)面规程。以便在做出放行或销售的决定前，确定中间体或原料药是否契合规则标准。质量部门审核和批准。非关键性工序的生产和实验室控制记录可依照经质量部门批准的程 序，由有资格的生产人员或其它部门审核。在决定批放行前，一

22、切偏差，调查和超标（OOS）分进行审核。外。物料管理控制通则或拒收。或中间体生产厂应当有关于关键原料供应商的评估系统。应当按质量部门批准的标准从一个或多个供应商处采购物料。该物料生产商的名称和地址。关键原料的供应商的变更应当参照第13 章“变更控制”进行。7.2 接受和待验物料接受时需进行验收，应当目测检查物料每个或每组包装容器的标签是否正确（囊括品名，如果供应商所用名称与内部使用的名称不一致，应当检查其相互关系、容器 应存放在待验区。进厂原物料与现有的库存（如储仓中的溶剂或货物）经试验测试（必要时）并且放行。应有规程防止把来料错放到现有的库存中。的一种或几种方法：清洁证书关于微量残留物进行测

23、试关于供应商进行审计大的储存容器及其随附的配件、进料和出料管都应当有适当的标识。应将每个或每组物料容器（几批）的物料人为指定为批（划分批号处状态的系统。7.3 进厂物料的取样与测试除 7.32 应商审计体系时，供应商的分析报告可以用来替代其他项目的测试。批准的供应商的核准应有一评估资料，该资料有足够的证据（如过去的质量记录）分析报告的可靠性应当定期进行检查。物料。标记。7.4 储存物料的搬运和贮存应当防止降解、污染和交叉污染。检查。进先出（老的库存先用掉”的原则。中的物料可以存放在室外。不合格物料应当有不合格标识，并且用待验系统控制，以防止未经许可而用于生产。7.5 重新评估7.50必要时（如

24、长期存放或暴露于热或潮湿的环境中评估，以确定其适用性。生产和进程控制生产操作适用性。称重和测量装置应当达到规则的精度。应做好标识并且有下列信息：或代号；接受号或控制号；新容器中物料的重量或数量；必要时，标明复验或评判日期。人员应当检查该物料确是中间体或原料药的批记录中规则的物料。其它关键活动应当有人复核或有类似的控制手段。应将不同生产步骤的实际收率与预计收率作比较。预计收率的范围应根据以前的它们关于相关批最终质量的影响或潜在影响。任何偏差都应当记录并且作解释。任何关键的偏差应当进行调查。标明主要设备的运行状态。需要返工或重新加工的物料应予控制，防止未经批准投入使用。8.2 时间控制应遵循生产工

25、艺规程（见 6.40）中规则的时间限制，以保证中间体和原料药的质量。发生偏差时，应作记录并且进行评判。时间限制并且不适用于生产中有一目标值（pH 调节、氢化、干燥至预设标准）有待进一步加工的中间体应当在适宜的条件下存放，以确保其适用性。8.3 进程中的取样和控制生产步骤的运行状态，会影响中间体及原料药的质量特性，应制订书面规程，关于 的程序及控制标准。综合考虑所生产中间体和原料药的特性，反映类型，加工步骤以及该工序关于产品可以松一些，越接近成品，中间控制的标准越严（如分离，纯化。关键的中间控制（和关键工艺监控经质量部门批准。中间控制可以由生产部门有资质的人员来承担，关于工艺的调整也可以事先不经

26、质录在案并且归入批记录。当鉴于科学合理的取样实践来制订取样方案和取样程序。种规程，保证取样后样本的完整性。中间控制的目的是工艺监控和工艺调整，因此，中间控制结果超标OOS）需要进行调查。8.4 中间体或原料药的混批本指南中，混合是将同一质量标准的物料合并且在一起得到一个均一的中间体或原（收集的料一个批号都应该是用规则的生产工艺生产，单独检测并且契合相应的质量标准，方可混合。可接受的混合操作囊括（但不限于：将小批混合，增大批量；将多批同一中间体或原料药的尾料（如分离的相关于较少量的物料）混合成为一个批号。达到质量标准。混合进程的批记录应能追溯到混合前的每个单独批号。如果原料药的物理性质至关重要（

27、例如，用于固体口服制剂或混悬剂的原料药，混合工艺应予验证，以表明混合后的批均匀性。验证还应当囊括关于关键特性（堆密度和松密度）的测试，因混合可能会关于这些特性产生影响。如果混合可能关于稳定性产生不良影响，则应关于最终的混合批进行稳定性试验。基准。8.5 污染控制在充分控制的前提下，同一中间体或原料药的剩余物可以被带入后续的数个连续 将物料转至下一步工序时无法从反映器中彻底放尽的物料生产操作应当防止中间体或原料药被其它物料污染。原料药精制后的操作，应当采取预防污染的措施。原料药和中间体的包装和贴签总则/试、放行和搬运。作中误用。每次运来的标签和包装材料应当有接受、检查或测试、以及合格还是拒收的记

28、录。9.2 包装材料受到污染。毁。9.3 标签发放与控制只有获准人员才能进入标签贮存区。应当建立标签数额平衡的规程，发出的、使用的加上退回的标签数量应一致，并且应当由质量保证部批准。标识，其保留和贮存方式应能防止混淆和差错的发生。废弃的和过期的标签应予销毁。记录中的内容相一致。应当仔细检查供某批使用的已打印标签的标识，此标识必需与主（基准）录的规则相一致。检查结果应当记录在批生产记录中。批生产记录中应保留已打印标签有代表性的样张。9.4 包装和贴签操作应制订书面规程，确保包装材料和标签的正确使用。或空间的隔离。中间体或原料药容器的标签上应注明名称、识别代码和产品批号。如中间体或原料药关于储存条

29、件有特殊要求时，还应注明储存条件。如果中间体或原料药要向生产商的物料管理系统控制范围以外运输，标签上还应 标签和或分析报告单上应当注明复验期。料都已清除。应在批生产记录、设备日志或其它形式的记录中记录清场检查的结果。误。该检查应当作为包装操作的一部分。检查结果应当记录在批生产或控制记录中。殊的密封形式，以至一旦密封破损或遗失，收货者会留意到其内容物有可能被动过。储存和分发入库程序应当有合适的贮存设施，能在适当的条件下贮存一切物料（度。关于保持物料特性至关重要的贮存条件，应予记录。可擅自使用，应当为以上物料设单独的临时存放区，直至作出将来如何使用的决定。10.2 分发程序原料药和中间体的运输方式

30、不得关于其质量产生负面影响。原料药或中间体的特殊运输或贮存条件应当在标签上注明。生产企业应当确保运输原料药或中间体的合同接受方（承包人）的贮运条件。品。实验室控制控制通则独力的质量部门应当有受其支配的、足够的实验室设施。6.6节中所述要求保存。一切的质量标准，取样方案和测试程序都应当科学合理、完备，以确保原料、中间体、原料药，标签和包装材料能达到规则的质量和/或纯度标准。质量标准和测试方法应 /申报资料中没有收载的附加质量标准。 准。素控制的要求，应当制订内毒素限度标准，并且执行此标准。应当遵守实验室控制规程，在操作时即时记录。关于上述程序的任何偏离都应当有记录并且作出解释。/或重新测试。可采

31、用“用至 ”日期的表达形式。无法从官方认可的货源处获得一级标准品时，应该制备一个“内部基本标准品应当做必要的测试，以完全确定该基本标准品的辨别和纯度。测试记录应予保存。11.2 中间体和原料药的测试准。、杂质量，以及已确定杂质的类别（如有机的、无机的、溶剂杂质概况一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关ICH指南Q6B。原材料、设备运行参数或生产工艺的修改所造成的原料药的变化。学检查。12章分析报告单必要时，应当为每一批中间体或原料药出具可信的分析报告单。（或分析报告单上注明复验期。数据结果（如果测试结果是数值。重新加工单位的名称、地址和电话，并且附注原生产商的名称。/11.5 原料药的稳定性

32、监测应用于确定适当的贮存条件、复验日期或有效期。稳定性考察规程应经过验证，并且能指示产品稳定性。放在纤维桶里销售的，稳定性样本也可以采用类似的或相同的包装，但尺寸可以小一些。果以前的研究数据表明原料药的稳定性至少在两年以上时，则可少于三批。此后，稳定性计划中每年至少再加一批（除非当年不生产试一次，以确认稳定性。术/生物制品或其它原料药，头三个月内应当每月测试，随后每三个月测试一次。如果有数 据表明原料药的稳定性不受影响，可以考虑将测试间隔放长（如9 个月。根据情况，稳定性考察的储存条件应当与ICH稳定性指南一致。11.6 有效期和复验期（。用复验期，而不使用有效期。如果（1）中试批号采用的生产

33、方法和规程和商业生产规模的最终工艺相似，而 且（2）以按中试规模的考察结果初步确定。应当取具有代表性的样本进行复验。11.7 留样稳定性测试为目的的。为准。有复验期的原料药，留样时间应为商全部销售完该批号后三年。或者没有药典专论时，两次质量标准的全检分析。验证验证方针公司的验证总方针、验证目的和方法（控制测试规程以及计算机系统/属性通常应当在开发阶段或根据历史的数据确定工艺操作的必要范围。囊括：确定原料药产品的关键属性；确定可能影响原料药关键质量属性的工艺参数；确定常规生产和工艺控制中每个关键工艺参数的范围。验证还应当扩大到那些关于原料药质量和纯度至关重要的操作。12.2 验证文件门和其他指定

34、的部门审核并且批准。（同步验证）和验证试验的次数。偏差进行说明，提出变更或整改建议，并且作适当结论。关于验证方案的任何偏离均应记录、归档并且作适当说明。12.3 确认下几项活动，他们可单独进行，也可组合起来实施：设计确认（于预期的目的；安装确认（IQ或用户的要求；运行确认（O或系统能在预期的运行范围内正常运行；性能确认（PQ连接后，能有效的、稳定的运行，其结果契合批准的工艺和质量标准。12.4 工艺验证的方法出契合预定的质量标准和质量属性的中间体或原料药的有文件记录的一系列活动。这些方法及其适用范围见下文。12.1 预验证完成后，用该原料药制成的制剂方可开始销售。关键质量属性和关键工艺参数均已

35、确定；已确立了合适的进程控制和认可标准；/产品的不合格问题；原料药的杂质概况已确定。用测试留样来获取验证数据。12.5 工艺验证的程序生产工艺验证的运行次数，应当由工艺的复杂性或工艺变更的大小来决定。预验 （10 30 工艺验证期间，应关于关键的工艺参数进行监控。与质量无关的参数，例如与节能或设备使用相关控制的参数，无需列入工艺验证中。12.6 已验证系统的定期审核12.60 12.7 清洗验证的参数、以及分析方法。该方案还应规则需取样本的类型，如何取样及标记。取样方法应囊括擦拭法、淋洗法或其他方法（如直接萃取法，如果合适的话，的残留物。由于设备的设计和/或工艺限制（如软管的内表面，输送管道，

36、反映釜的开口很小或反映釜处理有毒物质，又如微粉粉碎机，流化床式微粉机这类小的复杂设备，很难触及与产品接触的表面时，擦拭取样就不太实际。应当采用验证过的、具有检测残留物或污染物灵敏度高的分析方法。每一个分析 消毒的研究中，应当关于此详细阐述。设备的清洁程度可以经过测试或目测来监控。目测能检测到用取样和/或分析方法测不到的 集中在小面积上的严重的污染。12.8 分析方法的验证中。然而，一切测试方法的适应性应当在实际使用条件下确认，并且有相应的文件及记录。方法验证应当囊括ICH 与分析的目的和原料药生产工艺的步骤相适应。应当在分析仪器设备的确认完成后，再着手分析方法的验证。理由和充分的数据，以证实该

37、修改的方法和规则的方法同样准确、可靠。变更的控制变更。应有书面程序关于原料、质量标准、分析方法、设施、公用系统、设备（机硬件、工艺步骤、标签和包装材料、计算机软件所作的各种变更进行辨别、文件记录、 适当的审核批准。任何与 GMP 质量部门审核批准。/程度及变更关于工艺的影响将变更分类（如，次要的或主要的证工艺的变更需要进行哪些验证试验、做什么样的附加测试，这些需要科学的判断。已批准的变更实施前，应当采取措施确保与变更有关的文件都已修订。变更实施后，应当关于变更之后生产或测试的头几个批次进行评估。用修改了的工艺生产的中间体或原料药的样本列入加速稳定性考察计划，并且/或列入稳定性 监测计划。应将生

38、产及工艺控制步骤所作的变更（可能影响原料药质量的）制剂生产商。物料的拒收和再利用拒收14.10 述方法进行返工或重新加工。不合格物料的最终处治情况应有记录。14.2 返工，这种做法通常是部分。常生产，不属于返工。14.3 重新加工不合格批号进行重新加工前，应关于造成不契合的原因进行调查。重新加工的批号应作评估、测试及稳定性测试（必要时，并且有完整的文件和记（如何进行有一批产品需要重新加工，一旦被认可，即可写一份报告，该批即可放行。果常规分析方法不足以说明重新加工批的特性，应采用另外的方法。14.4 物料与溶剂的回收料药的回收（从母液或滤液中）是可以接受的。监测，能确保在重新使用或与其它批准的物

39、料混合前，契合一定的标准。适用性。回收溶剂、母液和其它回收的物料的使用应有完整的记录文件。14.5 退货退回的原料药或中间体应当鉴定，并且隔离。的状况可能影响质量，退回的中间体或原料药应当根据情况进行返工、重新加工或销毁。退回的中间体或原料药应有记录。每次退货应记录如下内容：收件人姓名和地址；退回的中间体或原料药、批号和数量；退货原因；退回中间体或原料药的使用或处治意见。投诉与召回调查。投诉记录应当囊括：投诉人姓名地址递交投诉材料人的姓名（必要时囊括职位）和电话投诉性质（囊括原料药名称和批号）收到投诉的日期最初采取的措施（囊括日期和执行者的身份）随后采取的任何措施关于投诉人的回复（囊括发出回复

40、的日期）关于该批中间体或原料药的最终处治便采取更多的，即时的（必要时）纠正措施。应当有书面程序规则在何种情况下应当考虑召回中间体或原料药。以及召回后物料的处理方法。议。委托生产商（囊括实验室）一切接受委托的生产商（囊括实验室）应当遵循本指南所规则的 GMP别注意防止交叉污染，并且保持可追溯性。合同委托方应当关于接受委托的生产商（囊括实验室）的各种操作契合GMP。各方的GMP责任，囊括质量措施。合同应当允许合同委托方关于合同接受方的设施进行GMP审计。合同中委托给他的工作转包给第三方。生产和分析记录应当保存在生产厂，并且随时可供调阅。标准或其它合同要求进行变更。代理商、经纪人、贸易商、经销商、重

41、新包装和重新贴签者适用范围/理、分发和储存原料药或中间体的任何一方。GMP要求。17.2 经销的原料药和中间体的可追溯性原料药和中间体记录的可追溯性。应记录归档并且随时可查的文件囊括：原生产商的身份原生产商的地址订单提货单（运输文件）收货记录原料药或中间体的名称或命名生产商的批号运输和发货记录一切有效的分析报告单，囊括原生产商的复验期或失效期17.3 质量管理17.30 2 建立并且执行一个有效的质量管理系统。17.4 原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检混淆、标志脱落或纯度受到影响。重新包装应在适当的环境条件下进行，以避免污染和交叉污染。17.5 稳定性17.50 不同时，应进行稳定性研

42、究，以确认规则的失效期或复验期。17.6 信息的传递间体生产商全部质量及药事信息转达给客户，反之亦然。重新贴签者，应当提供所供原料药或中间体的原生产商的名称和原批号。或经过其授权代理向药政当局作回复（此处“授权”是指由原生产商所作的授权，这取决于原料药或中间体的原生产商和授权代理之间的法律关系。11.4节所述有关报告单的要求。17.7 投诉和召回的处理参照第 15 者应保留向他们提出的一切投诉和召回的记录。与原料药或中间体的生产商一起审阅投诉重新包装者或重新贴签者保存的记录文件中应当囊括从原料药或中间体原生产商处得到的 答复意见（囊括日期和资料。17.8 退货的处理17.80 退货应当依照 1

43、4.5 节进行处理。代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当保留原料药或中间体的退货文档。用细胞培养发酵生产的原料药的特殊指南总则第 18 节旨在描述利用天然或重组有机体关于经过细胞培养或发酵生产的原料药或GMP /或多肽的发酵原理 是“生物技术”是指用重组 NA、杂交瘤或其它技术产生或改良的细胞或生物来GMP 也可以用重组NA技术来生产。关于此类原料药的控制程度与经典发酵的相似。(素、氨基酸、维生素和糖类。用细胞培养或发酵来生产原料药或中间体囊括生物工艺进程，诸如细胞培养，从 )可能为微生物污染创造了可能。/或内毒素。/() 应当在必要的工艺/发酵进程。()而定。以下各项通常

44、应有工艺控制：)；接种和扩大培养；发酵/细胞培养进程中关键操作参数的控制；和生产能力的监控；受污染)，保持质量；在适当的生产阶段进行生物负载控制，必要时进行内毒素的控制；* ICH 指南 Q5A 全性评估”中描述的生物制品的病毒安全性。杂质和污染物的去除效果。18.2 细胞库的维持和记录的保存只有经授权的人员才能进入细胞库。细胞库的储存条件，应能保持细胞存活并且防止污染。细胞库中小瓶细胞的使用和储存条件应有记录。应关于细胞库定期监控，以确定其适用性。有关细胞库的详细论述请参见ICH Q5/生物制品生产的细胞基底的来源和鉴定18.3 细胞培养/发酵(使用敞口容器操作，应有在线控制措施和规程将污染

45、的风险减少到最低限度。的控制环境下进行。操作人员应当穿着适宜并且在处理培养基时采取预防措施。(如温度，pH进行监控，确保与工 )及生产能力（必要时）也应监 灭菌。为了保证原料药的质量，必要时，细胞培养基在使用前应当灭菌。染菌事例的一切记录均应保存。(多产品)的风险减少到最低限度。18.4 收取、分离和精制胞组分，所用的设备以及操作区的设计，应能将污染风险减少到最低程度。收集及纯化：本工序去除或灭活生产用有机体、细胞碎片或培养基组分 (注意减少降解、污染、防止质量损失)，收集和纯化规程应比较完备，以确保所得中间体或原料药具有恒定的质量。能得到保证，也可以采取多批连续生产而在批次间不加清洗的方法。

46、如果使用敞口系统，精制操作的环境条件应能保持产品质量。树脂，或进行额外检测。18.5 病毒的去除/灭活步骤ICH Q5A“生物技术制品的质量：从人体或动物源细胞得到的生物技术制品的病毒安全性评估病毒的去除和灭活是某些工艺的关键步骤。这些步骤应按验证的参数操作。此，敞口操作区应与其它操作区分开的，并且设独力的空气净化系统。用于临床研究的原料药总则本指南前面章节中一切的控制并且不都适合于开发阶段新原料药（临床研究用的19章提供了针关于此种情况的特殊指南。临床试验用原料药的生产控制应当与开发阶段相一致。其工艺和试验程序应有柔 一旦药物的开发到了为用于临床试验的药品生产原料药的阶段19.2 质量应将

47、GMP 的审批程序。应当建立独力于生产部门的质量部门某些通常由质量部门执行的测试功能可以由其它部门承担。质量的测试应形成系统，覆盖原料、包装材料、中间体和原料药的测试。工艺和质量方面的问题应当进行评估。19.3 设备和设施在线应有各种规程确保设备经过校验、清洁并且适于其预定的用途。设施使用程序应确保各种物料处理时，污染和交叉污染的风险减少到最低限度。19.4 原料的控制接受，并且进行辨别试验。如系危险品，有供应商的分析报告单即可。有时，物料的适用性可根据其小试（如使用测试）分析报告单。19.5 生产临床试验用原料药的生产应使用实验室记录本记录应囊括所用的生产原料、设备、工艺，和科学观察的结果。调查。19.6 验证12 艺验证。19.7 变更19.70