糖尿病实验性动物模型研究概况

1、糖尿病实验性动物模型研究概况【关键词】糖尿病动物模型糖尿病是由多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢紊乱。糖尿病的病因尚未被完全说明。目前公认糖尿病不是唯一病因所致的单一疾病,而是复合病因的综合征,与遗传、自身免疫及环境因素有关。近年来，由于糖尿病的发病率上升，防治糖尿病已成为科学工作者的一个重要课题。故适宜的糖尿病模型是人类研究糖尿病的重要手段。1糖尿病研究中动物模型的使用现状由于糖尿病的病因不明，诱发因素较多，因此糖尿病研究所涉及范围较广，而且使用的实验动物种类也较多。主要以哺乳动物为主，如灵长类动物猕猴，主要用于病因学、遗传学、神经系统、细胞生化及药物鉴定等方面研究，这样的动物模型，研究人

2、类糖尿病会更接近自然，结果也比拟理想1，但因价格昂贵，难以得到，国内较少使用。啮齿类动物用量最大，如大鼠、小鼠、地鼠、豚鼠等，以药物挑选和血液生化、病理改变等方面的使用为主。家兔主要用于糖尿病高脂血症和药物研究，但由于胆固醇沉积所致的家兔动脉硬化病变与人类动脉硬化机制不尽一样，因此，用家兔作这方面的研究应该有所考虑。近年来人们对进化程度及器官功能更接近于人类且具有自发性糖尿病倾向的小型猪产生兴趣，其为研究糖尿病的病因学及并发症带来了方便2。Rulifsn等3认为，果蝇的IP和哺乳单位的胰岛细胞可能来源于一种共同的可以产生胰岛素的祖先神经元。还认为，遗传是容易控制的无脊椎动物果蝇，可作为研究人类

3、依赖于胰岛素的糖尿病的有用模型。2糖尿病动物模型从inkski和Vnehring用切除狗胰腺的方法建立D动物模型以来，已有100多年的历史。迄今为止，已建立了多种建立D动物模型的方法，主要有：1手术切除胰腺；2化学药物诱导；3自发性D；4转基因动物等4。下面就这几种常见的动物模型做简要的综述。2.1手术切除胰腺3将实验单位的胰腺全部或大部分切除后，细胞缺如而产生永久性D。自100多年前，inkski和Vnehring首创用切除狗胰腺的方法建立D动物模型以来，国内外学者对此法作了改进并得到了成功，均成功制作了稳定的1型糖尿病模型。2.2化学物质损伤streptxlin,STZSTZ是一种广谱抗菌

4、素，具有抗菌、抗肿瘤的性能和致糖尿病的副作用，对实验动物的胰岛细胞具有高度选择性的毒性作用5。STZ诱导的糖尿病因给药方式不同，其成模效果也有所差异，如采用小剂量分次给药的方法，那么建立与人类1型糖尿病表现相似的大鼠模型，如采用较大剂量一次性注射的给药方法，那么建立与人类2型糖尿病表现相似的大鼠模型，其原理可能与胰岛的损伤程度有关6。1型糖尿病模型IDD模型：静脉或腹腔一次大剂量注射STZ所制得的速发型糖尿病系胰岛细胞直承受损害所致：按55g/kg给大鼠腹腔内注射STZ，由于STZ对胰岛细胞的直接损害，胰岛的分泌减少而致血糖升高，出现糖尿病的各种表现6。屡次小剂量注射所制得的迟发型糖尿病模型那

5、么与T淋巴细胞介导的细胞不断破坏有关：应用30g/kg屡次注射STZ诱导大鼠D，逐渐加重胰岛功能损伤，终达失代偿，可有效模拟糖尿病病程及发病机理，并降低动物模型的死亡率7。这样建立的动物模型与人类IDD更接近。2型糖尿病模型NIDD模型：用STZ处理的新生大鼠成年后将呈典型的NIDD模型：先以高脂饲料喂养，再加小剂量一次腹腔注射链脲佐菌素制作的大鼠模型，表现出肥胖、高血糖伴有高血脂、高胰岛素血症及胰岛素抵抗，与2型糖尿病的特征一致8。通过高糖高脂饮食诱发出高胰岛素血症和胰岛素抵抗，再通过注射低剂量的STZ打击胰腺功能，导致胰腺代偿性分泌胰岛素的功能障碍，最后诱发出高血糖症9。自发性高血压鼠SH

6、R在新生期予以STZ处理，成年可获得2型糖尿病合并原发性高血压模型10。国外Siinese等10给雄性Syrian金黄地鼠注射STZ，同时予高脂饮食而诱发糖尿病合并血症模型，有助于观察研究糖尿病慢性血管并发症。Allxan四氧嘧啶致动物血糖升高主要是通过破坏胰岛细胞导致体内胰岛素分泌绝对缺乏11。使用四氧嘧啶制备糖尿病模型是一种经济可靠的实验方法，但实验条件要求较为苛刻：选取雄性istar大鼠，体重190240g，在日照时间10h以上，且阳光充足的条件下饲养，给药方式采取两步给药法，剂量为120g/kg第1天，100g/kg第2天，其成模率最高11。也有报道12，使用ALX制作糖尿病模型所需的

7、最合适的剂量为200g/kg，但注射前须禁食12h，在注射后4h灌胃50%葡萄糖5l/100g体重，造模成功率可到达98.1%。本钱。用此法复制模型与临床I型的糖尿病有很多相似之处，所建立的大鼠D模型可代表1型糖尿病模型13。病症,并出现胰岛素细胞的分泌颗粒逐渐消失，胰岛素分泌在安静时呈正常值,当补充葡萄糖过量时，那么不能引起胰岛素的补充分泌。这与人类糖尿病患者的胰岛素动态极其相似。7.453.10l/L,可建立较理想的2型糖尿病动物模型16。2.4转基因模型4研究者按照自己的意愿，借助于实验手段来控制实验动物的特定基因组分及其表达等，而使动物表现特有的遗传性状，此称为转基因技术，运用此技术干

8、预的动物称为转基因动物。有关l型、2型糖尿病和DY的转基因糖尿病动物均有报道。随着对糖尿病研究的逐步深化，相应的糖尿病动物模型开展势在必然。越接近于人类的动物模型将越受欢送。转基因动物的建立将为糖尿病研究提供更科学有效的工具。日本的研究者曾报道21转录因子IER通过竞争性抑制其他的转录激活因子直接与胰岛素基因相结合，有效地抑制胰岛素基因转录，同时，在糖尿病状态下，胰岛内IER同分异构体的表达增强，因此培育了IER转基因鼠，发现该鼠可表现严重的高血糖，IER可强有力地抑制体内胰岛素基因的转录，引起严重的胰岛素缺乏性糖尿玻3讨论理解糖尿病实验动物模型的研究开展概况可为此疾病发病机理、遗传因素及其治疗的研究提供必要的根据。由于