新型辅料安全性详解演示文稿

1、新型辅料安全性详解演示文稿第一页，共四十二页。（优选）新型辅料安全性第二页，共四十二页。1st 概述第三页，共四十二页。药用辅料(pharmaceutical excipients)是指在制剂处方设计时,为解决制剂的成型性、有效性、稳定性、安全性加入处方中除主药(Active Pharmaceutical Ingredients, APIs)以外的一切药用物料的统称。包括填充剂、稀释剂、保湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收增强剂、缓释基质以及着色剂等 第四页，共四十二页。一些特征1)用于制造各种剂型2)提高药物制剂的稳定性3)使药物制剂具有优良外观4)不能妨碍检测5)不应具有药物活性6)

2、增强APIs的功效第五页，共四十二页。药用辅料产业与APIs相比, 规模较小，目前没有任何药用辅料厂家在全球范围内的市场份额超过5%，明显逊色于原料药、制剂领域。2006年全球药用辅料市场规模达到35亿美元，到2011年，这一规模将超过43亿美元。但APIs的新化合物实体的研究越来越难新的递药技术的研发可能为辅料产业提供新的机遇, 促使辅料市场重新洗牌 第六页，共四十二页。国内外管理：国际美国FDA于2005年5月发布行业指南：药用辅料安全性评价的非临床研究中进行了详细阐述。 第七页，共四十二页。国际药用辅料协会（IPEC）召开的2007年研讨会上，除了一如既往地强调辅料的重要作用之外，“监管

3、”、“规范”以更高的频率被提及。 欧洲已经开始实施药用辅料的GMP生产质量管理规范，要求辅料生产商必须按照GMP规范来生产。 第八页，共四十二页。国内外法规：国内我国药用辅料监管法规体系日臻完善,涉及药用辅料行业的法规和标准主要有2001年：药品管理法2005年：药用辅料注册申报资料要求 2006年：药用辅料生产质量管理规范2006年：药用辅料质量标准 药用辅料注册管理办法 第九页，共四十二页。2nd 新辅料的安全性评价思考第十页，共四十二页。新辅料研究在新药开发中占重要地位。国外未上市的，或未作为辅料国外已上市我国目前尚无针对新药用辅料非临床研究的指导原则。 只有药用辅料注册申报资料要求。第

4、十一页，共四十二页。现行申报内容药用辅料注册申报资料要求有关药理毒理研究资料16、药理毒理研究资料综述。17、对拟应用药物的药效学影响试验资料及文献资料。18、一般药理研究的试验资料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。22、致突变试验资料及文献资料。23、生殖毒性试验资料及文献资料。24、致癌试验资料及文献资料。实际上是按APIs在进行申报第十二页，共四十二页。共有8项实验17、18号资料关于生物效应19、2

5、0、21、22、23、24关于安全性，其中21号资料与递药途径相关与APIs不同，未要求进行药代动力学研究第十三页，共四十二页。(一) 成份与安全性辅料杂质遗传毒性杂质 重金属、溶剂残留等真菌毒素辅料+辅料辅料+APIs第十四页，共四十二页。辅料本身的毒性苯甲酸钠是常用的抑菌剂，欧盟收载作为食品添加剂使用，美国FDA非活性成分指南中，苯甲酸钠可用于口服溶液、混悬剂、糖浆剂、片剂以及外用制剂中。苯甲酸钠在肝脏中代谢为马尿酸由尿排出，对于慢性肝病患者服用含有大量苯甲酸钠的制剂时要特别小心。此外苯甲酸钠对胃肠也有一定的刺激性，曾有报道，苯甲酸及其钠盐可致变态反应的发生。 剂量第十五页，共四十二页。(

6、1) 辅料本身的毒性2006年，齐二药事件(以二甘醇假冒丙二醇) 丙二醇本身又如何?1970”，液体剂型中的丙二醇具潜在毒性问题。1978年, 中枢毒性。19851988年间，静脉滴注含有丙二醇的硝酸甘油制剂可引起高渗不良反应、溶血、乳酸性酸中毒以及中枢神经功能障碍。可以透皮吸收、可以透过血脑屏障。由此可见，作为辅料与溶剂，丙二醇具有潜在的危险性，可产生高渗透压、乳酸性酸中毒、中枢神经系统抑制、溶血、局部静脉炎以及呼吸、心脏毒性反应。 第十六页，共四十二页。欧洲药品局(EMEA) 基因毒性杂质限制指南已于2007年1月1日起开始实施。虽然它并非专门针对药用辅料，但监管部门在审批新药上市之前，将

7、会将根据这条新规定来对药用辅料中的基因毒性杂质进行毒理学评价。例: 新型环糊精的溶血性及肾毒性与环糊精的含量有关(2) 杂质的毒性第十七页，共四十二页。(3) 辅料-药物、辅料-辅料相互作用化学品分子间的作用: 复合作用、氢键、离子-极性分子作用、极性分子-极性分子作用和范德华力可能改变药物的理化、药理和药代动力学行为。可能是有利的、也可能不安全。但目前尚少有此方面的研究。第十八页，共四十二页。(3) 辅料-药物、辅料-辅料相互作用辅料-药物的体内行为影响药物的代谢酶的活性:CYP影响药物转运(P-糖蛋白 ,P-Gp), 跨体内生物屏障影响药物与膜受体结合第十九页，共四十二页。(二) 递药途经

8、与安全性途径及剂量是辅料安全的重要条件。不同递药途经需考虑不同的安全性问题第二十页，共四十二页。(三) 辅料与制剂适应人群:儿童由于口服液体制剂(包括溶液剂，糖浆剂，混悬剂，干混悬剂等)具有服用方便，起效快，口感好的特点，所以多用于儿科制剂。考虑到儿童在不同生长发育期各器官的生理功能状态的不同，儿童药物的剂型设计除应注重疗效外，安全性必须放在首位予以考虑。这其中除了药物有效成分外，药用辅料也是直接影响到药物安全性的重要因素之一。 有抑菌剂苯甲酸钠、助悬剂和稳定剂黄原胶以及若干种人工合成的矫味剂和着色剂等辅料。第二十一页，共四十二页。辅料的体内代谢FDA的要求对于广泛吸收或生物转化的辅料可能会需

9、要提供药代动力学资料，采用非临床安全性研究所用的动物，按临床相关途径给药，进行吸收、分布、代谢和排泄研究。 14天及以上给药的毒代动力学分析 第二十二页，共四十二页。我国的要求申报新辅料时需同时报一个药品的制剂，往往需进行所报药物的动物药代动力学研究资料（相对生物利用度试验）。对新辅料，并不需要进行代谢动力学研究。也未要求进行毒代动力学研究。现有人进行新型递药材料（纳米药物的递药材料）的体内代谢动力学研究。内容吸收的速度和程度全身分布状况血浆蛋白结合率排泄的途径、速率和排泄量代谢转化途径并根据数学模型，得出药代动力学参数。第二十三页，共四十二页。3rd 新型辅料及技术对安全性的要求及影响第二十

10、四页，共四十二页。化学及生物技术的进步和以蛋白组学为基础的新疗法的兴起，药用辅料的定义也将发生变革，新的递药载体（递药系统）将被纳入辅料的范畴。药用辅料正在被更多地视为一种生物功能性材料，而不是一种非活性添加剂。今天尚在化学家、药剂学家实验室中的材料，明天将成为新辅料。第二十五页，共四十二页。递药材料： 传统的，或新型的制备技术：不同制备技术对辅料生物效应可能产生影响脂质体 纳米给药系统 胶束多聚体病毒微乳 环糊精.第二十六页，共四十二页。目的（与传统辅料有些区别）提高生物利用度靶向性智能释药。机理影响APIs的代谢与细胞受体结合透过生物屏障 免疫相关细胞的吞噬第二十七页，共四十二页。生物效应

11、抑制P-GP的外排作用，提高药物的吸收。如Tween 20、Tween 80、Span 20等油酸、亚麻酸可以抑制乳癌基因Her-2/neu的表达环糊精可以和体内脂质如脂蛋白、胆固醇相互作用，影响细胞膜上的脂筏。抑制P-GP的外排作用，提高药物的吸收。如Tween 20、Tween 80、Span 20等第二十八页，共四十二页。纳米递药材料的安全性纳米药物是指以纳米技术将普通材料制备成纳米级物质，以其为载体，与药物以一定方式结合在一起后制成的药物，其粒径可能超过100nm，但通常应小于500nm。 纳米显示出强烈的体积效应、量子尺寸效应、表面效应和宏观量子隧道效应，反映在生物效应上出现一些有利

12、的及有害的作用。毒性的机理有氧化应激、炎症反应、纤维化、DNA损伤、免疫功能异常等。安全性第二十九页，共四十二页。第三十页，共四十二页。第三十一页，共四十二页。纳米材料毒性的特点不仅仅受剂量因素的影响，剂量反应关系评定变得复杂受材料直径、比表面积、表面电荷等因素影响较大容易进入细胞，改变基因的表达，可能具有遗传毒性容易透过生物屏障。现已有资料表明血脑屏障、血胎屏障稳定性增强的纳米物质，被人体吸收后不易被降解可能在免疫相关细胞长期存在。 第三十二页，共四十二页。基因递药材料的安全性病毒基因递药与非病毒基因递药载体基因治疗:将正常基因或有治疗作用的基因通过一定方式导入人体靶细胞以纠正基因的缺陷或者

13、发挥治疗作用,从而达到治疗疾病目的的生物医学新技术。Gene Delivery Vectorsviral Delivery Vectorsnoviral Delivery Vectors2004年,世界上第一个获得国家批准的基因治疗药物重组人p53腺病毒注射液(今又生)上市第三十三页，共四十二页。第三十四页，共四十二页。阳离子脂质体载体多聚阳离子载体树状高分子载体无机纳米粒子载体 第三十五页，共四十二页。本室工作：-cyclodextrin衍生物优点增加溶解度增加稳定性防挥发掩盖不良气味减少刺激性缺点不能用于血管给药有溶血作用有一定的刺激性(如20mg/ml对肌肉) 对肾的毒性第三十六页，共四

14、十二页。新型环糊精衍生物:CD927羟丙基、磺丁基取代的-CD衍生物以羟丙基和磺丁基混合的二元取代化方法设计合成的羟丙基-磺丁基-环糊精（HPn-SBEm-CD）系列化合物。 HP2-SBE3-CD分子量：1713分子式：C60H106O46S3EP1950227. Ren Yong, MA Xueqin, YU Shuqin, Sun Xiaodong: Hydroxypropyl-Sulfobutyl-Cyclodextrin, The preparation method, the analytical method and the pharmacutical application t

15、hereof.第三十七页，共四十二页。肾毒性与已知杂质-环糊精有关首先引起肾小管远端空泡样病变，随后在表皮细胞内出现巨大的溶酶体和明显的针状结晶体，现推测该结晶体很有可能是环糊精与胆固醇或脂蛋白的复合物。进而出现细胞器的显著性变化，诸如线粒体肿胀变形、高尔基体和滑面内质网基底部的细胞出现细胞间紧密连接不可逆的断裂，这种结果直接导致肾功能的减退甚至丧失。所以对-环糊精衍生物应非常严格的限定环糊精的残留量。第三十八页，共四十二页。溶血性试验证明在静脉注射途径下， -环糊精0.02mol/L即会出现轻微的溶血现象，在0.04mol/L时出现明显的溶血。而CD927的溶血性很小。可望用于静脉给药制剂的研发。第三十九页，共四十二页。本室工作：纳米递药材料的生物效应与安全性以纳米递药材料（Nanomaterials in drug delivery, NDD）及其制备的纳米药物为受试材料，以体外细胞培养及体内经呼吸道递药为切入点，以细胞及分子生物学研究方法、毒理评价及毒代动力学研究为技术手段，探讨NDD的生物效应与毒性，研究其毒性作用的特征及毒性机制。第四十页，共四十