脑低氧预适应及其机制

1、脑低氧预顺应及其机制林毅勇邵福源关键词低氧预顺应；脑缺氧；脑庇护摘要预先重复短暂低氧预顺应可使脑构造产生低氧顺应，可使其在后续的长时间缺氧中得到庇护。脑低氧预顺应是脑抗缺血或缺氧的一种内源性庇护征象。如今对脑低氧预顺应的机制尚未末了阐发，文章对脑低氧预顺应征象及其大概机制的研究低氧预顺应(hypxiprenditining)是指1次或屡次短暂、非致死性低氧刺激后，机体得到的对更严峻乃至致死性缺血或缺氧的耐受性。预顺应是机体抗缺氧或缺血的一种内源性庇护征象，它不但存在于多种动物的心脏，而且也存在于肝、肾和脑等多种构造、器官和细胞中1，2。如今关于脑低氧预顺应征象及其机制的报道较少，深化研究脑低氧

2、预顺应机制并探究其临床应用代价，对治疗脑血管病很成心1986年shurr等3就创造大鼠海马脑片低氧5in后，其诱发电运动在随后恒久低氧作用后仍能规复，而比拟组那么不克不及。rising等4事先给小鼠经90、120和150s3次低氧(4.5%2)预处置惩罚后，在致死量低氧作用下的存活时间由比拟的(1084)s延伸到(40342)s。vannui等5在37下低氧(8%2)预处置惩罚出生6d的大鼠2.5h，24h后结扎单侧颈总动脉而且低氧(8%2)处置惩罚2.5h，在出生第30天经神经病理阐发创造，低氧预顺应组的14只大鼠中仅6只出现囊状梗死，而未预顺应组的2脑低氧预顺应的大概机制低氧诱导因子-1(

3、hypxia-induiblefatr-1，hif-1)是一种随着细胞内氧浓度变革而调治基因表达的转录激活因子，是由氧调治亚单元hif-1和布局亚单元hif-1构成的异二聚体，具有dna结合活性。hif-1对低氧诱导基因，如促红细胞生成素、糖酵解酶和血管内皮生长因子等的活化起关键作用。bergern等6通过对新生大鼠脑低氧(8%2)预处置惩罚3h创造，低氧预处置惩罚可显着进步hif-1和hif-1的表达程度。大鼠腹腔内注射hif-1诱导剂氯化钴(l2，60g/kg)和去铁铵(desferrixaine，dfx，200g/kg)后13h，hif-1和hif-1卵白程度都升高。大鼠经l2和dfx预

4、处置惩罚24h后缺血缺氧可别离较比拟组发挥75%和56%的脑庇护作用。原代造就大鼠皮质神经元剥夺糖氧30、60、90和120in后，hif-1dna结合活性增高，而预先剥夺糖氧60in，48h后再剥夺糖氧90in，hif-1的结合活性反一氧化氮(n)到场血管舒缩的调治、免疫成效的调制和神经信息的通报，是一种重要的信使物质。n是由l-精氨酸经一氧化氮合酶(ns)催化天生的。ns同工酶分为神经元型ns(nns)、诱导型ns(ins)和内皮细胞型ns(ens)3种，此中nns和ens的活性受钙离子调治，合称为布局型ns(nstitutivens，ns)。gidday等8低氧(8%2)预处置惩罚新生6

5、d大鼠3h创造，这种处置惩罚可完全对抗24h后的缺血缺氧性损害。如在新生6d大鼠脑低氧预处置惩罚前0.5h腹腔注射非选择性ns按捺剂左旋硝基精氨酸(2g/kg)，给药后0.53.5h即可使ns的活性按捺67%81%，完全阻断了低氧预顺应的庇护作用。但是，假设低氧预处置惩罚(自己可低落ns活性58%81%)前腹腔内注射选择性nns按捺剂7-硝基吲唑(40g/kg)，那么不克不及影响低氧预顺应引起的脑庇护作用，这与赐与ins按捺剂氨基胍(400g/kg)的效果一样等。以上效果表白，n对低氧耐受的诱导起紧张作用。但是，有学者对nns和ins是否到场了低氧预顺应却提出了质疑，以为只有ens产生的n介导

6、了预顺应的庇护效腺苷是一种在缺血缺氧时高能磷酸盐剖析产生的内源性复合物。腺苷a1受体冲动剂可以缩小梗死体积，减慢缺血早期的能量代谢，并有利于缺氧预顺应后突触成效的规复9，而腺苷受体拮抗剂那么可以制止预顺应的形成。zhang等10别离接纳酶学要领和放射性配体结合要领阐发了昆明小鼠腺苷含量和腺苷a1受体，创造经4次低氧预处置惩罚组海马腺苷含量显着高于正常比拟组和只用1次低氧预处置惩罚组，而腺苷a1受体密度低于正常比拟组，与仅用1次低氧预处置惩罚组的雷同；4次低氧预处置惩罚组海马、脑桥、延髓等脑区腺苷a1受体的亲和力高于正常比拟组，表白低氧预处置惩罚可以阻止一些脑区内的腺苷a1受体密度的进一步落落，

7、使腺苷a1受体的亲和力升高。上述效果提示，低氧预顺应可使海马腺苷浓度升高，并通过a1受体发挥神经庇护作用。中枢神经体系内含有大量快乐性氨基酸(eaa)，险些全部的神经元都含有谷氨酸受体，药理学上把谷氨酸受体分为nda受体、apa受体、红藻氨酸受体、代谢型谷氨酸受体和l-ap4受体等5型，前3种都是谷氨酸门控的阳离子通道(离子型受体)，后2种受体合称非nda受体。任何引起eaa浓度非常增高的病理变革都市引起快乐毒性。eaa与低氧预顺应是否有关尚待进一步研究证明。nakata等11用微透析测定方法表白，低氧预处置惩罚并不改变脑内包罗eaa在内的任何氨基酸含量，从而以为预处理导致的低氧耐受与eaa无

8、关。xie等12用小鼠研究外源离子型nda受体冲动剂天门冬氨酸和按捺剂氯氨酮对低氧预顺应的效应，并用高效液相色谱法测定低氧预处理时小鼠整个大脑和差异脑区内源性eaa(天门冬氨酸和谷氨酸)浓度的变革，效果创造，天门冬氨酸和氯氨酮别离明显地收缩和延伸了小鼠的尺度耐受时间；缺氧1次后eaa的浓度升高，而4次缺氧后预顺应eaa浓度保持稳定，乃至落落。这表白离子型nda受体的激活倒霉于低氧预顺应的形成，而按捺其受体那么有利于低氧预顺应神经鞘磷脂的代谢产物神经酰胺(eraide)是肿瘤坏死因子-(tnf-)介导的众多效应中的第二信使。liu等13对造就大鼠皮质神经元的研究创造，低氧预处置惩罚有庇护作用，这

9、种庇护作用可被tnf-预处置惩罚所交换，tnf-中和抗体可减弱此保护作用。低氧预顺应和tnf-预处置惩罚可使细胞内神经酰胺程度升高23倍，与耐受状态同等。烟曲霉毒素b1是一种神经酰胺合酶按捺剂，可减轻神经酰胺的上调。如在缺氧损伤前将2-神经酰胺参加造就基中可模拟低氧预顺应的效应。上述效果表明，低氧预顺应是通过tnf-触发而合成神经酰胺所介导的。hen等14在结扎出生7d大鼠右侧颈总动脉的同时低氧(8%)预处置惩罚2h，30in后心室内注射2-神经酰胺(150g/kg)，5d后测定梗死体积，创造2-神经酰胺可使缺血缺氧引起的大脑损伤(梗死体积)较比拟组缩小45%65%，且bl-2和bl-xl程度

10、升高，tunel阳性细胞数显着淘汰，表白神经酰胺对未成熟大鼠大脑有神经庇护作用。因此以为，神自由基是具有未配对电子的原子或原子团。脑缺血缺氧时，活性氧产生过多，自由基天生，细胞膜磷脂受其打击导致脂质过氧化，细胞膜活动性低落、通透性增高，线粒体肿胀，溶酶体受损并开释等一系列变革。duan等15比力自由基扫除体系的变革创造，与未预处置惩罚组比拟，仅低氧处置惩罚1次组整个脑区的超氧化物歧化酶(sd)和谷胱甘肽过氧化物酶的活性显着低落，而海马脂质过氧化物的浓度显着升高。但是经低氧处置惩罚4次后，它们的程度趋向于规复至正常比拟组程度，提示氧自由基和它们的特异扫除酶到场了低氧耐受形成。raua等16对成年

11、雄性istar大鼠作低氧预处置惩罚(9%2，91%n2)1h创造，可制止戊四氮的致痫作用，而用自由基扫除剂pbn能制止这种低氧预顺应的庇护作用。garnier等17事先用低氧(4%2)处置惩罚沙土鼠后规复常氧48h或7d，创造海马nsd有渐进而连续的表达。以上研究表白，自预顺应可以低落细胞能量代谢。有实行表白，按捺线粒体复合物可以形成预顺应，并可试用于进步机体的缺氧耐受本领18。低氧预顺应引起的神经庇护作用可以被放线菌酮(一种卵白合成按捺剂)和放线菌素d(一种rna合成按捺剂)所按捺，表白在低氧预顺应中有新的基因表达产物形成19。热休克卵白(hsp)是应激反响卵白家属中的一员，ada等20用高

12、温(41)预处置惩罚15in和低氧(8%)预处置惩罚新生大鼠3h，24h后予缺血处置惩罚，创造高暖和低氧预处置惩罚后都不检测到hsp72，只是缺氧缺血损害自己可诱导背侧纹状体、丘脑(轻度)和海马hsp72的表达，因此以为hsp72似与耐受无关。garnier等17也创造，沙土鼠低氧预处置惩罚后海马未见hsp72表达。星形细胞那么到场细胞间液中k+代谢的调治和使用，维持神经元保存微情况的稳定，排泄神谋划养因子，如神经生长因子，从而到场了预顺应庇护机制。garnier等17用免疫组化和免疫印迹法检测胶质纤维酸性卵白，并用免疫组化检测isletinb4的表达，效果表白沙土鼠低氧处置惩罚与小胶质细胞激

13、活无关，而星形细胞却固然脑低氧预顺应的机制尚不非常明晰，但是预顺应的效应提示脑构造具有自身保护机制。如能对脑低氧预顺应历程中产生的某些物质举行分散、纯化，试用于卒中和其他缺血缺氧性疾病的治疗中，大概将进步脑神经元等构造对缺血缺氧的耐受性，延伸治疗时间窗，减轻后遗症，并为脑损伤等疾病的防治提供新的选择。参考文献1ebsterka,disherdj,bishprinh.ardiprtetininaninvitrdelfhypxiprenditining.jlellardil,1995,27(1):4532heurteaux,lauritzeni,idann,etal.essentialrlefad

14、ensine,adensinea1reeptrs,andatp-sensitivek+hannelsinerebralisheiprenditining.prnatlaadsiusa,1995,92(10):4666-4673shurra,reidkh,tsengt,etal.adaptatinfadultbraintissue4risingl,daleylg.hypxia-induedinreasesinhypxitleraneaugentedby-hydrxybutyrateinie.strke,1989,20(9):1219-1225vannuir,tfighij,vannuisj.hy

15、pxiprenditiningandhypxi-isheibraindaageintheiaturerat:pathlgiandetabli6bergern,giddayj,yuay,etal.rlefhypxia-induiblefatr-1inhypxia-induedisheitleraneinnenatalratbrain.annne7rusherk,isaevn,trendelenburgg,etal.indutinfhypxiainduiblefatr1byxygenglusedeprivatinisattenuatedbyhypxiprenditininginratultured

16、neurns.neursilett,1998,254(2):119perezpinzna,ufrdpl,rsenthal,etal.anxiprenditininginhippapalslies:rlefadensine.neursiene,1996,75(3):10zhangl,lug.hangesfadensineanditsa(1)reeptrinhypx12xiej,lug,huy.rlefexitatryainaidsinhypxipren13liuj,ginisi,spatz,etal.hypxiprenditiningprtetsulturedneurnsagainsthypxi

17、stressviatnf-anderaide.ajphys14heny,ginisi,hallenbekj.theprtetiveeffetferaideiniatureratbrainhypxia-isheiainvlvesup-regulatinfbl-2andredutinftunel-psitiveells.jerebbldfletab,2001,2115duan,yanf,sngx,etal.hangesfsuperxidedisutase,glutathineperixidaseandlipidperxidesinthebrainfieprenditi16raua,zerber,jantzeh,etal.theiprtaneffreehydrxylr17garnierp,deuget,bertrandn,etal.stressrespnsethypxiaingerbilbrain:h-1andnsdexpressina