食品毒理学·毒理学基本概念

1、食品毒理学基础食品毒理学毒理学基本概念第1页食品毒理学基础主要内容毒物、毒性、毒作用、靶器官、量反应与质反应概念，剂量-反应关系曲线表示毒性惯用指标食品毒理学毒理学基本概念第2页教学目标掌握外源化学物、毒物、毒性、安全性与危险性、生物学标志基本概念；掌握毒性损伤惯用描述指标，食品中残留物安全限量指标；熟悉剂量-反应（效应）关系。10 十月 3食品毒理学毒理学基本概念第3页第二章 毒理学基本概念第一节 毒物、毒性和毒作用第二节 剂量、剂量-量反应关系 和剂量-质反应关系第三节 表示毒性惯用指标第四节 安全限值10 十月 4食品毒理学毒理学基本概念第4页一、毒物及其分类二、毒性及其分级三、毒作用及

2、其分类四、损害作用与非损害作用五、毒效应谱六、靶器官七、生物学标志第一节 毒物、毒性和毒作用10 十月 5食品毒理学毒理学基本概念第5页外源化学物（xenobiotics）又称为外源生物活性物质；是指存在于人类生活外界环境中，可能与机体接触并进入机体，在体内展现一定生物学作用化学物质。内源化学物：机体内原已存在，或者代谢过程中形成产物或者中间产物。10 十月 6食品毒理学毒理学基本概念第6页毒物(toxicant)：在一定条件下，较小剂量就能引发机体功效性或器质性损伤外源化学物；或剂量虽微，但积累到一定量，就能干扰或破坏机体正常生理功效，引发暂时或永久性病理改变，甚至危及生命物质。 一、毒物及

3、其分类 10 十月 7食品毒理学毒理学基本概念第7页毒物与非毒物关系：二者之间不存在绝对界限；在特定条件下，几乎全部外源化学物都有毒。 比如：食盐：一次1.56.0g有益健康，200250g造成电解质紊乱而死亡。输液：短时输液速度过快，因血循环障碍造成肺水肿而死亡，即“水中毒”。 10 十月 8食品毒理学毒理学基本概念第8页毒物分类（1）按其毒理作用分：腐蚀毒：强酸、强碱、酚类；实质毒：砷、汞、铅等重金属；无机磷、毒藫；酶系毒：有机磷、氰化物；血液毒：CO、亚硝酸盐、蛇毒；神经毒：醇类、麻醉药、催眠药。10 十月 9食品毒理学毒理学基本概念第9页毒物分类（2）按毒物化学性质分：挥发性毒物：氰化

4、物、醇类、有机磷；非挥发性毒物：酸性、碱性、两性毒物，如生物碱、吗啡；金属毒物：砷、汞、钡、铬、锌等；阴离子毒物：强酸、强碱；其它毒物：箭毒碱、CO、H2S。10 十月 10食品毒理学毒理学基本概念第10页毒物分类（3）按毒物用途和分布范围分：工业化学品： 生产使用原料、辅助剂、中间产品、副产品、废弃物、成品等；食品中有毒物质： 天然/食品变质后毒素，食品添加剂（糖精、色素、防腐剂）；10 十月 11食品毒理学毒理学基本概念第11页毒物分类（3）按毒物用途和分布范围分：环境污染物：工业“三废”（造纸、化工；1953年日本，废水引发 “水俣病”）；日用化学品： 化装品、洗涤用具、杀虫剂； （汞及

5、其化合物：增白、祛斑；萘、溴氰菊酯）10 十月 12食品毒理学毒理学基本概念第12页毒物分类（3）按毒物用途和分布范围分：农用化学品： 化肥、农药、除草剂、植物生长调整剂、保鲜剂、饲料添加剂等。医用化学品： 血管造影剂、消毒剂、药品；10 十月 13食品毒理学毒理学基本概念第13页毒物分类（3）按毒物用途和分布范围分：生物毒素： 动、植物毒素（蚊虫叮咬、毒蜂毒液），霉菌毒素，细菌毒素。军事毒物： 沙林毒气、芥子气、梭曼、塔崩、路易氏毒气等。10 十月 14食品毒理学毒理学基本概念第14页梭曼微弱水果香味无色液体，化学名甲氟磷酸异己酯。 1944年，德国诺贝尔奖金取得者理查德库恩博士首次合成了梭

6、曼，但未及生产，苏军就占领了工厂。梭曼毒性比沙林大3倍左右。人若吸入几口高浓度梭曼蒸气后，在一分钟之内即可致死，中毒症状与沙林相同（呼吸衰竭）。 10 十月 15食品毒理学毒理学基本概念第15页中毒指生物体受到毒物作用而引发功效性或器质性改变后出现疾病状态。普通分为急性毒性和慢性毒性。10 十月 16食品毒理学毒理学基本概念第16页（一）毒性(toxicity) 指外源化学物与机体接触或进入体内易感部位后，能引发损害作用相对能力； 包含损害正在发育胎儿(致畸胎)、改变遗传密码(致突变），或引发癌症(致癌)能力等。 二、毒性及其分级10 十月 17食品毒理学毒理学基本概念第17页毒效应指毒物对生

7、物机体有害作用。毒性是物质内在一个性质，而毒效应则是一定条件下毒作用表现。10 十月 18食品毒理学毒理学基本概念第18页毒性大小与其结构相关1外源化学物结构与毒性作用关系2外源化学物理化性质与毒性作用关系3影响毒性其它原因4. 外源化学物对机体选择性与毒性作用 关系影响毒性原因10 十月 19食品毒理学毒理学基本概念第19页影响毒性原因1. 外源化学物结构与毒性作用关系（1）功效团与毒性关系 一些功效性基团能使分子极化程度增加，更易与酶系统结合，产生毒性。比如：卤素吸电子效应（CH3I致癌）；芳香族化合物：在苯环上引入-OH，形成酚，增强毒性；化合物中引入-COOH、-SO3H：毒性减弱。1

8、0 十月 20食品毒理学毒理学基本概念第20页影响毒性原因（2）基团电荷性与毒性关系： 电负性基团与机体中带正电荷基团相互吸引，使毒性增强。 比如：-NO3、-C6H5、-CN、-CHO、-COR、 -COOR、-CH=CH2、-CCl3等。10 十月 21食品毒理学毒理学基本概念第21页影响毒性原因（3）光学异构与毒性关系 动物体内酶对光学异构含有高度特异性，只能作用于一个光学异构体，产生毒性；普通地，左旋结构产生毒性。 比如：吗啡（左旋）； 特殊：尼古丁（大鼠：一致；豚鼠：右旋结构是左旋毒性2.5倍）。10 十月 22食品毒理学毒理学基本概念第22页影响毒性原因2. 外源化学物理化性质与毒

9、性作用关系溶解度、解离度、pH、旋光度、表面张力等。比如：提升在人体内溶解度，使毒性增强；乙醇：脂溶性较高，易经过细胞膜类脂层（）季铵盐（强电解质），离子体积较大，不易经过细胞组织，故毒性小。10 十月 23食品毒理学毒理学基本概念第23页接触路径接触期限速率频率3. 影响毒性其它原因个体差异身体生理情况其它化学物影响 10 十月 24食品毒理学毒理学基本概念第24页多数情况下，化学物质需要进入血液并随血流抵达作用部位才能发挥其毒性；同一个化学物质经由不一样路径(经口、经皮、经呼吸道等)与机体接触时，其吸收系数(即入血量与接触量之比)是不一样。（1）接触路径影响毒性原因10 十月 25食品毒理

10、学毒理学基本概念第25页经静脉染毒： 化学物质直接入血，吸收系数为1，通常表现出毒性最高。 静脉以外路径染毒，普通吸收系数都小于1，表现出毒性相对较低。影响毒性原因10 十月 26食品毒理学毒理学基本概念第26页经口染毒：化学物质在胃肠道吸收后经由门静脉系统抵达肝脏被代谢(称为首过效应)。在这种情况下，代谢产物毒性直接影响化学物质对机体损害能力。 影响毒性原因能吃药就不打针，能打针就不输水10 十月 27食品毒理学毒理学基本概念第27页在毒理学研究中，通常按给动物染毒时间长短分为急性、亚慢性和慢性毒性试验。急性毒性试验：1次或24h内屡次对试验动物高剂量染毒；亚急性毒性试验：一周或数周内接触毒

11、物；慢性毒性试验：最少1个月以上，甚至几代内对动物重复屡次低剂量染毒。（2）接触期限影响毒性原因10 十月 28食品毒理学毒理学基本概念第28页许多化学物质急性染毒与较长时间染毒毒性表现不一样，普通前者快速而猛烈，后者则相对平缓。除了强度差异外，有时还有性质差异。比如：苯：急性中毒表现是中枢神经系统抑制，而重复接触则造成再生障碍性贫血和白血病。接触期限影响毒性原因10 十月 29食品毒理学毒理学基本概念第29页不一样化学物质：即使染毒剂量相同，但吸收速率不一样则中毒表现也将不一样。吸收速率快者(如静脉注射)： 可在短时间内抵达作用部位并形成较高浓度，从而表现出较强毒性。（3）吸收速率二、毒性及

12、其分级：影响毒性原因10 十月 30食品毒理学毒理学基本概念第30页相同化学物质：即使染毒剂量相同，但接触频率不一样，则中毒表现也将不一样。接触间隔时间小于其生物半衰期，则轻易在体内积累到一定水平产生毒作用；间隔时间较长，则在体内不易积累到该水平，较难产生毒作用。（4）接触频率二、毒性及其分级：影响毒性原因10 十月 31食品毒理学毒理学基本概念第31页指一个化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其它种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其它组织器官不具毒作用。4. 外源化学物对机体选择性与毒性作用关系影响毒性原因10 十月 32食品毒理学毒理学基本概念第32页(1)物种和细胞学

13、差异 如细菌有细胞壁而人没有，青霉素杀菌但不伤人。(2)不一样生物或组织器官对外源化学物或 其毒性代谢产物积蓄能力差异 如：碘治疗甲状腺亢进（甲状腺选择吸收蓄积）。(3)不一样组织器官对外源化学物在体内生物转化过程差异选择毒性原因：影响毒性原因10 十月 33食品毒理学毒理学基本概念第33页(3)不一样组织器官对外源化学物在体内生物转化过程差异如：磺胺类药品：参加细菌体内合成叶酸，故对细菌有毒作用，而对人无作用。黄曲霉毒素B1：对小鼠致癌作用小，而对大鼠则产生肝脏肿瘤。甲醇：体内代谢形成甲醛及甲酸盐，最终形成CO2和水；但眼睛缺乏对应酶类（无法代谢），故甲醇已造成双目失明。选择毒性原因：10

14、十月 34食品毒理学毒理学基本概念第34页影响毒性原因(4)不一样组织器官对外源化学物所致损害修复能力差异。 如：N-甲基-N-亚硝基脲：诱发大鼠胸部肿瘤，而肝脏无损（解毒）。选择毒性反应了生物现象多样性和复杂性，使毒理学动物试验结果外推至人发生困难。10 十月 35食品毒理学毒理学基本概念第35页二、毒性及其分级（二）毒性分级10 十月 36食品毒理学毒理学基本概念第36页二、毒性及其分级 10 十月 37食品毒理学毒理学基本概念第37页安全性与危险性安全性（safety）：指在要求条件下，外源化学物暴露对人体和人群不引发健康有害作用实际确定性。危害（hazard）：指当机体、系统或（亚）人

15、群暴露时可能产生有害作用某一个因子或者场景固有性质。10 十月 38食品毒理学毒理学基本概念第38页安全性与危险性危害性（risk）：也称为危险度，指在详细暴露条件下，某一个原因对机体、系统或（亚）人群产生有害作用概率。危险度：绝对危险度和相对危险度。可接收危险度（acceptable risk）：指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受危险度。实际安全剂量（virtual safe dose，VSD）：指与可接收危险度相对应化学毒物接触剂量。10 十月 39食品毒理学毒理学基本概念第39页毒理学安全性评价（toxicological safety evaluation）指利用要求毒理学程序和

16、方法，经过动物试验和对人群观察，说明待评物质有害效应（毒性及其潜在危害），并外推和评价在要求条件下化学物对人体或人群是否安全，决定其能否进入市场或说明安全使用条件，以到达最大程度地减小其危害作用、保护人民身体健康目标。10 十月 40食品毒理学毒理学基本概念第40页危险性分析 (risk analysis) 指对机体、系统或（亚）人群可能暴露于某一危害控制过程。包含危险度评定、危险性管理和危险性交流。毒理学安全性评价和健康危险度评定是管理毒理学基础。10 十月 41食品毒理学毒理学基本概念第41页危险度评定 (risk assessment) 指在综合分析人群流行病学观察、毒理学试验、环境监测

17、和健康监护等多方面研究资料基础上，对化学毒物损害人类健康潜在能力进行定性和定量评定，以判断损害可能发生概率和严重程度。分为四个阶段：危害识别、剂量-反应关系评定、暴露评定、危险度表征。10 十月 42食品毒理学毒理学基本概念第42页1.危害识别 (hazard identification) 也称危害性认定，是定性评价阶段。目标：确定待评定化学毒物（在一定条件下与机体接触后）能否产生损害效应；损害效应性质和特点；化学毒物与损害效应之间有没有因果关系。10 十月 43食品毒理学毒理学基本概念第43页2.剂量-反应关系评定 是定量危险度评定第一步，是危险度评定关键。危害表征包含剂量-反应关系评定及

18、其伴随不确定性。该阶段往往存在很多不确定原因，如试验动物资料向人群外推、高剂量向低剂量外推等。10 十月 44食品毒理学毒理学基本概念第44页3.暴露评定（exposure assessment） 是危险度评定第三阶段。目标：确定危险人群暴露于待评价化学毒物总量；说明暴露特征；为危险度评定提供可靠暴露数据或估测值。内容：定性、定量评定暴露程度、暴露频率、暴露连续时间和内剂量。10 十月 45食品毒理学毒理学基本概念第45页4.危险度表征（risk characterization） 是定量危险度评定最终步骤。目标：在对前三个阶段评定结果综合、分析、判断基础上，确定暴露人群中，有害效应发生率预计

19、值及其可信或不确定性程度；详细说明有害化学物质可能引发（或真实）公众健康问题；最终形成管理人员可利用和易懂文件，为管理机构做决议提供科学依据。10 十月 46食品毒理学毒理学基本概念第46页危险性管理（risk management） 以危险度评价结果为依据，结合费用-效益分析、政策分析、社会经济、政治原因，决定可接收危险度和适当管理办法，如标准、规章条例指定等。包含三个要素：危险度评定、扩散和暴露控制、危险性检测。10 十月 47食品毒理学毒理学基本概念第47页危险性交流（risk communication） 指评定者、管理者、消费者和其它相关各方之间进行相关危险性和危险性相关原因信息和观

20、点交流过程。应该贯通于危险性分析全过程。要素：危险性质、危险性评定不确定性、危险性管理办法。10 十月 48食品毒理学毒理学基本概念第48页（一）毒作用定义指毒物本身或其代谢产物在靶器官（作用部位）到达一定浓度，与生物大分子相互作用结果。毒作用又称为毒效应，是毒物对机体所致不良或有害生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。三、毒作用及其分类10 十月 49食品毒理学毒理学基本概念第49页三、毒作用及其分类影响毒物有害效应原因： 毒物本身毒性 生物体功效状态（体重、年纪、性别、健康状态、习惯性和成瘾性、过敏性、体内蓄积） 毒物接触条件（剂量、方式和路径、防护办法等） 环境原因（协同、

21、拮抗作用）10 十月 50食品毒理学毒理学基本概念第50页三、毒作用及其分类中毒定义： 当生物体（因为化学物毒作用）出现有害生物效应而表现出疾病时，称为中毒。中毒是各种毒作用综合表现。10 十月 51食品毒理学毒理学基本概念第51页（二）毒作用分类1. 按毒作用发生时间分：(1)急性毒作用：一次或屡次接触，24h。 如：腐蚀性化学物、神经性毒物等。(2)慢性毒作用 ：长久或终生接触；剂量小。 如：职业接触化学物（产生职业病）。10 十月 52食品毒理学毒理学基本概念第52页 局部毒作用 在机体接触部位直接造成损害作用； 如：强腐蚀性酸、碱，刺激性气体等。 全身毒作用 经吸收后，随血液循环分布到

22、全身而产生毒作用；主要损害组织和器官系统。如：CO中毒，引发全身缺氧。2. 按毒作用发生部位分10 十月 53食品毒理学毒理学基本概念第53页可逆性毒作用： 指停顿接触毒物后，造成损伤能够逐步消退。 毒物剂量较低、接触时间较短、损伤较轻。不可逆毒作用： 指停顿接触化学物质后，损伤不能恢复，甚至深入发展加重；如：肿瘤、致癌等。3. 按毒作用损伤恢复情况分 10 十月 54食品毒理学毒理学基本概念第54页 毒作用是否可逆主要取决于被损伤组织再生能力。比如： 肝脏：再生能力强，多数损伤是可逆； 中枢神经：再生能力很差，则损伤多为不可逆。10 十月 55食品毒理学毒理学基本概念第55页4. 按毒作用性

23、质分普通毒作用、特殊毒作用（1）普通毒作用： 指化学物质在一定剂量范围内经一定接触时间，按照一定接触方式，均可能产生一些毒作用； 如：急、慢性作用。10 十月 56食品毒理学毒理学基本概念第56页4. 按毒作用性质分（2）特殊毒作用： 接触化学物质后，引发不一样于普通毒作用规律或出现特殊病理改变毒作用。类型： 过敏性反应、特异体质反应、致癌作用、致畸作用、致突变作用等。10 十月 57食品毒理学毒理学基本概念第57页过敏性反应： 也称变态反应，是致敏后机体再次接触碰到抗原后所引发机体发生猛烈抗原抗体反应，并造成机体发生严重后果。致敏：一些作为半抗原化学物质(致敏原)与机体接触后，与内源性蛋白结

24、合为抗原并激发抗体产生；当再度与该化学物质或结构类似物质接触时，引发抗原抗体反应，产生经典过敏反应症状。什么是过敏性反应？10 十月 58食品毒理学毒理学基本概念第58页特异体质反应：系因为遗传原因所致对一些化学物质反应异常。比如：体内缺乏乙醇脱氢酶人少许饮酒就会醉，甚至几天不能恢复。什么是特异体质反应？ 10 十月 59食品毒理学毒理学基本概念第59页三、毒作用及其分类普通来说，一个外源化学物毒效应可能包括几个分类。比如：氯乙烯：在较低剂量长久接触条件下可引发肝血管肉瘤；但在一次高剂量接触条件下可引发麻醉和肝中毒。 青霉素：对一些个体引发局部作用；有时引发马上全身毒作用（做皮试）。10 十月

25、 60食品毒理学毒理学基本概念第60页（一)非损害作用非损害作用所致机体发生一切生物学改变都是暂时和可逆；应在机体代偿能力范围之内，不造成机体形态、生长发育过程及寿命改变，不降低机体维持稳态能力和对额外应激状态代偿能力；不影响机体功效容量各项指标改变，也不引发机体对其它环境有害原因易感性增高。四、损害作用与非损害作用 10 十月 61食品毒理学毒理学基本概念第61页(二) 损害作用 指引发功能紊乱、损伤、疾病或死亡生物学效应。 特点： 机体正常形态、生长发育过程受到严重影响，寿命缩短； 机体功能容量或额外应激状态代偿能力降低； 机体维持体内稳态能力下降； 机体对其他某些因素不利影响易感性增高。

26、四、损害作用与非损害作用10 十月 62食品毒理学毒理学基本概念第62页（二)非损害作用与损害作用关系二者都属于生物学作用；后者经过量变到达某一水平后发生质变，从而转变为前者。四、损害作用与非损害作用10 十月 63食品毒理学毒理学基本概念第63页损害作用与非损害作用确定依据统计学，观察指标是否处于正常值范围（平均值2个标准差）。凡观察指标符合以下情况之一者，即可认为属于损害作用：与对照组相比，差异显著（P0.05），数值不在正常值范围内；10 十月 64食品毒理学毒理学基本概念第64页损害作用与非损害作用确定与对照组相比，差异显著（P 0.05），数值在正常值范围内，但停顿接触后，差异依然连

27、续一段时间；与对照组相比，差异显著（P 0.05），数值在正常值范围内，但机体处于功效或生化应激状态下，差异更显著。10 十月 65食品毒理学毒理学基本概念第65页化学物质与机体接触后引发毒效应包括：肝、肾、肺等实质器官损伤、内分泌系统紊乱、免疫抑制、神经行为改变、出现畸胎、形成肿瘤等多种形式。效应范围则从微小生理生化正常值异常改变到显著临床中毒表现，直至死亡。毒效应这些性质与强度变化组成了化学物质毒效应谱。 五、毒效应谱10 十月 66食品毒理学毒理学基本概念第66页五、毒效应谱详细表现： 机体对外源化学物负荷（体内化学物及其代谢物量和分布）增加； 意义不明生理和生化改变； 亚临床改变； 临

28、床中毒； 死亡。 另外，包含致癌、致畸胎、致突变作用。10 十月 67食品毒理学毒理学基本概念第67页五、毒效应谱 外源化学物对机体毒效应谱死亡临床中毒亚临床改变意义不明生理和生化改变机体对外源化学物负荷增加10 十月 68食品毒理学毒理学基本概念第68页适应、抗性、耐受定义适应（adaptation）： 机体对一个通常能引发有害作用化学物显示出不易感性或易感性降低。抗性（resistance）： 用于一个群体对于应激原化学物反应遗传机构改变，以至与未暴露群体相比有更多个体对该化学物不易感性。抗性产生必需有化学物选择及随即繁殖遗传。10 十月 69食品毒理学毒理学基本概念第69页 耐受（tol

29、erance）： 个体：指取得对某种化学物毒作用抗性，通常是早先暴露结果。也可用于在暴露前即有高频率抗性基因群体。引发耐受主要机制可能是因为抵达毒作用靶部位毒物量降低(处置性耐受)或某组织对该化学物反应性降低。10 十月 70食品毒理学毒理学基本概念第70页外源化学物进入机体后，对体内各器官毒作用并不一样，往往有选择毒性(selective toxicity)，外源化学物能够直接发挥毒作用器官或组织就称为该物质靶器官(target organ)。 比如： 脑：甲基汞；造血、神经系统：铅。六、靶器官10 十月 71食品毒理学毒理学基本概念第71页靶器官与效应器官关系效应器官：出现毒性效应器官，称为-。靶器官是毒物直接发挥作用器官；效应器官能够是靶器官，也能够不是。比如：马钱子碱中毒，引发抽搐和惊厥，靶器官是