麻风病的临床治疗进展

1、麻风病的临床治疗进展四川省冕宁县疾病控制中心 615600 关键词 麻风病；联合化疗；氨苯砜；免疫治疗麻风病是由麻风分枝杆菌引起的一种慢性传染病，主要侵犯包括皮肤和周围神经等部位。得到早期治疗的麻风病人可以没有任何畸残，若得不到及时治疗可以导致严重的畸残。1982年世界卫生组织(WHO) 推荐麻风联合化疗(muhidrug therapy，MDT) 方案以来，麻风病的治疗取得了突飞猛进的成绩，可以达到满意的疗效。本文就近年麻风的临床治疗进展做一概述。 1麻风病MDT的药物 1.1 氨苯砜(diam inodimethyl sulfone，DDS) 上世纪五六十年代, 氨苯砜(diam inod

2、imethyl sulfone，DDS) 是麻风病标准化疗药物，广泛用于多菌和少菌型麻风病的治疗。氨苯砜对麻风杆菌主要为抑菌作用。氨苯砜治疗的优点是疗效肯定，服用简便，耐受良好和价格低廉，当时是治疗麻风的首选药物。缺点是疗效慢，疗程长，需终身服用。但长期 DDS单疗在许多地区出现D D S耐药，导致治疗失败。有人用长效的氨苯砜衍生物二乙酰氨苯砜对高危人群进行预防性治疗， 获得较好的效果。更多的抗麻风菌药物如利福平( rifamipin，RFP ) 和氯苯吩嗪( clofazimine, CFM，B663 ) 陆续用于治疗麻风病1。1.2 利福平( rifamipin，RFP )RFP是迄今为止

3、对麻风杆菌最有效的杀菌性药物之一。近来发现利福平的同类药物利福喷丁( rifapentine，RPT) 对麻风杆菌的杀菌活性比利福平强8倍2。1.3 氯苯吩嗪( clofazimine, CFM，B663 ) CFM是一种吩嗪染料，通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果，对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为0.10.33g/ml。一般起始剂量为200300 mg/d，当组织饱和（皮肤染色）时减为100mg/d。它的另外一个重要作用是与干扰素合用，可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用，从而成为吞噬细胞的激发剂，属于免疫治疗的一部分3。具有抗麻风

4、杆菌和抗炎作用，对麻风性结节性红斑有治疗和预防作用。CFM已作为多菌型麻风标准联合化疗方案的药物之一。然而每月1次大剂量服用时，其潜在的胃肠道不良反应令人关注。不良反应有： 皮肤色素沉着、 鱼鳞病样改变、消化道反应、眼变化等。 1.4 氧氟沙星(Ofloxacin)有温和的抗麻风菌作用，其对麻风杆菌作用机理未知, 但通过对其他细菌研究结果显示，其是通过抑制细菌DNA合成而起杀菌作用的。它的作用靶位有2个，分别为D N A旋转酶及拓扑异构酶，两者均参与了 DNA的复制。细菌对氧氟沙星的耐药可由染色体和质粒介导，由染色体介导的此类抗菌药的耐药机制有: 作用靶位的改变、细胞膜的主动泵出机制和外膜孔蛋

5、白缺失造成外膜通透性降低，已证实麻风杆菌 GyrA基因错义突变导致产生耐氧氟沙星麻风菌4。1.5 甲红霉素(clarithromycin , CLARI)属于大环内酯类抗生素，在小鼠和人体内对麻风菌有显著的杀菌作用。500mg / d口服, 在治疗28d和56d可分别杀死患者体内 99%、99.9 %的麻风菌。其杀菌作用认为与红霉素相似, 抑制细菌蛋白质的合成相结合的核糖, 抑制肽酰转移酶的活性, 影响肽链从受位移位至供位的过程, 阻止肽链延长, 从而抑制细菌蛋白质合成。推测甲红霉素的耐药似乎与23 SrRNA基因的错义突变相关，而也有研究发现麻风菌耐甲红霉素菌株与 23SrRNA基因突变不相

6、关5。1.6 米诺环素( minocycline )属于四环素族抗生素,有显著的杀灭麻风菌的作用。其对麻风菌的杀菌作用比甲红霉素强，但比RFP和氧氟沙星低, 标准剂量是100mg/ d。四环素类药物抑菌的主要机制是通过与核糖体 30S亚基结合，从而抑制氨基酰2tRNA与核蛋白体结合, 阻断蛋白质的合成6。对四环素耐药的微生物大都产生一种核蛋白体保护蛋白，这种蛋白能与核蛋白体相互作用使其不受四环素的作用，从而使微生物蛋白质合成不受影响, tetM基因则是这种核蛋白体保护蛋白的编码基因。2 麻风的联合化疗 2.1 WHO推荐的麻风病联合化疗方案2.1.1 多菌型方案： 利福平 600mg每月 1次

7、， 监服； 氨苯砜100mgd，自服；B 6 6 3 3600mg每月 1次，监服 和 5 0 mg d，自服； 疗程 24个月7。2.1.2 少菌型方案： 利福平 600mg每月 1次， 监服； 氨苯砜100mgd，自服； 疗程 6个月。2.1.3 单皮损少菌型方案： 由利福平 600mg、 氧氟沙星400mg和米诺环素100mg3种药物组成，仅服用1次，适用于单皮损少菌型麻风比例较高的国家8。2.2 联合化疗 的疗 效 2.2.1 多菌型麻风： 联合化疗方案能迅速终止传染和防止耐药的发生。多菌型麻风用联合化疗治疗，细菌指数( BI) 每年平均下降 0.62。用现有抗麻风药物无论单疗还是联合

8、化疗，均不能改变多菌型麻风细菌指数的下降速率，这是由于多菌型患者固有的免疫缺陷所致。然而多菌型麻风用世界卫生组织 2年固定疗程的 MDT方案治疗，由于利福平的强效杀菌作用，在停止MDT后，细菌指数还会继续下降，直至阴转9。故一般认为多菌型麻风无需采用MDT连续治疗到皮肤查菌阴性。 有人10对 158例多菌型病人MIYF 2年后，59.5 的病例皮损全部消退。余 40.5 的病人皮损转为不活动。BI3的42例转为阴性，其余的病人BI也逐渐下降。MDT的复发率比DDS单疗低得多，一般在 1以下。但也有高的报告，有人11报告BI 2.71 的患者完成 2年联合化疗后随访12年,复发率为 13.多菌型

9、麻风用联合化疗治疗2年的复发危险与疗前的菌量有关，BI 愈高复发的危险愈大。有人12把固定 2年的MDT和治疗至细菌阴性的MDT对比，结果前者的复发率为2.04 人年，后者的复发率为 1.01 人年。复发率 的差异主要表现在停止 MDT4年以后。同时发现，BI 4病人的复发率 4.29人年，比BI 4的病人1.27人年高得多(P0.01)，因此建议高BI的病人MDT至细菌阴性13。2.2.2 少菌型麻风： 由于少菌型患者机体有一定的免疫力，停止治疗后，活动性皮损会继续逐渐消退。报告14，对2892例少菌型患者于MDT后平均随访10年，复发率为 1.9 。 2.3世界卫生组织推荐用于特殊情况的联

10、合化疗方案 2.3.1 因变态反应或肝病不能服用利福平或对利福平耐药的多菌型麻风15： B663 50mg d加氧氟沙星400mgd、米诺环素100mgd、克拉霉素500mgd中的两种，治疗6个月，继之以B663 50m gd加米诺环素100mgd或氧氟沙星400mgd，再治疗18个月。2.3.2 因皮肤色素沉着而完全不能接受B663治疗的多菌型麻风： 以氧氟沙星 400mgd或米诺环素 100 mgd替代联合化疗方案中的B663； 鉴于B663对 型麻风反应有预防和治疗作用，应尽量说服患者接受B663治疗16。2.3.3 对氨苯砜治疗有严重毒性作用者：应立即停止氨苯砜治疗。多菌型麻风用多菌型

11、方案中的利福平和B663两种药物治疗即可，可以不服氨苯砜，亦无需加用其它药物；少菌型麻风其菌荷在 106以下，对任一抗麻风药物治疗均不会产生耐药17性。如果少菌型患者对氨苯砜治疗有严重不良反应，可以B663代替，剂量同多菌型方案，疗期为6个月，也可单用利福平治疗。 3 麻风的免疫治疗麻风免疫治疗的临床实验始于上世纪 五十年代。由于有相当一部分病人(瘤型) 对麻风杆菌有特异性免疫缺陷，使得药物治疗瘤型麻风效果不够理想，易复发。因此，通过免疫治疗提高机体抵抗力，杀灭残留活菌，对麻风病的治疗来说具有特殊的意义。 3.1卡介苗( BCG) BCG可通过刺激T、B细胞增殖，活化和增强巨噬细胞吞噬能力，促

12、进IL-1、IL-2和肿瘤坏死因子等细胞因子的产生和释放，并增强 NK细胞杀伤活性，从而非特异地增强机体免疫功能。实验研究显示18，重组BCG能刺激机体产生IL-18，增强免疫调节功能，由巨噬细胞产生的IL-18有助于Thl细胞分化，它和IL-12一起在抗细胞内感染的细胞免疫中起关键性作用，且与干扰素起协调作用。有人19把36个高菌荷病人分为3组：1组MDT+BCG 0.1mg 每 6个月1次，2组 MDT+w疫苗每6个月1次，3组MDT+安慰剂对照，3组病人均治疗至细菌阴性，结果细菌阴转时间分别是3.5年、3年、5年，疫苗组均无不 良反应。等亦获得类似的结果，他把60个多菌型病人随机分为 3

13、组，A组用 MDT+ BCG，B组用 MDT+w疫苗，C组用MDT+盐水对照。结果A组和B组临床改善均比C组明显。每年BI下降A组为2.4O，B组为2.05，C组则为 0.85。3.2 DNA疫苗 DNA疫苗近年研究较多，但仅限于动物试验。在这方面，有人20把麻风杆菌和鸟分枝杆菌( Mav)编码35103蛋白基因克隆人含巨细胞病毒启动子的质粒Pjw4303，制备DNA疫苗Mav35和DNA-ML35，用C57BL6 (H-2) b鼠和远系繁殖瑞士白化鼠来测定疫苗的免疫性，结果显示，接种DNA-ML35疫苗后，针对相应疫苗T细胞和干扰素增加；接种麻风杆菌7个月后，鼠垫活菌量减少，其保护作用和BC

14、G相当。另外发现21DNA-Mav35和含IL-12基因的质粒共用，比DNA-Mav35单用更能刺激有关淋巴细胞亚群和干扰素产生，加快Mav的清除，由于DNA-Mav35与DNA-ML35存在95同源，预示着DNA-ML35和含IL-12基因的质粒共用，对麻风杆菌更有保护作用22。 3.3 免疫调节剂 锌作为免疫调节剂常用于临床，在麻风治疗中也有报告。锌的缺乏会引起免疫功能早熟，使占优势的Thl 细胞分化转向Th2细胞分23化。其它作为免疫治疗的物还有RACA854、秋水仙碱、左旋咪唑等药 经过长期的临床实践与研究，麻风病已由单一的氨苯砜治疗，发展到有多种药物可供选择的联合化疗。联合化疗可减少

15、耐药的产生，降低复发率，使麻风病可以治愈。高菌荷病人结合免疫治疗，能提高疗效，但大面积推广应用于临床尚在研究阶段。 参考文献1尤卫平, 谭又吉, 王景权, 等. 59例麻风下肢溃疡患者临床及细菌感染情况分析J. 中国麻风皮肤病杂志, 2007, 23(7): 595-596.2贺彦瑾, 杨有福, 尚依玛. 共和县5 3年间麻风病分析J青海医药杂志, 2010, 40(10): 57-583周国茂, 李真, 李泽辉, 等. 深圳某区流动人口麻风病知晓率调查及健康教育J.中国麻风皮肤病杂志, 2008, 24(1): 33-34.4时淑舫, 刘金香, 周晓鸽, 等. 麻风病临床及病理特点J. 临床

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