生物化学肝的生物化学市公开课获奖课件

1、肝生物化学（常考点：胆红素与胆汁酸代谢）第17章第1页第1页独特组织结构和化学构成特点赋予肝复杂多样生物化学功效 肝系各种物质代谢之中枢生物转化作用分泌作用（分泌胆汁酸等）排泄作用（排泄胆红素等）第2页第2页肝组织结构和化学构成特点:肝含有肝动脉和门静脉双重血液供应; 肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道; 肝含有丰富肝血窦; 肝细胞含有丰富细胞器如内质网、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体等和丰富酶体系，有些甚至是肝所独有。第3页第3页第一节肝在物质代谢中作用（物质代谢及其调整一篇已详细解说，此处略）第4页第4页作用：一、肝是维持血糖水平相对稳定主要器官维持血糖水平相对稳定，保障全身各组织，尤其是大

2、脑和红细胞能量供应。第5页第5页回顾：肝内主要进行那些糖代谢路径？糖异生 肝糖原合成与分解糖酵解路径 糖有氧氧化磷酸戊糖路径第6页第6页不同营养状态下肝内怎样进行糖代谢？饱食状态： 肝糖原合成过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出肝糖原分解以糖异生为主脂肪动员酮体合成 节约葡萄糖饥饿状态：空腹状态：第7页第7页二、肝在脂类代谢中占据中心地位作用：在脂类消化、吸取、合成、分解与运送均含有主要作用。第8页第8页脂肪酸氧化；脂肪酸合成及酯化；酮体生成；胆固醇合成与转变；脂蛋白与载脂蛋白合成 (VLDL、HDL、apo C)；脂蛋白降解 (LDL)回顾：肝内进行脂类代谢路径主要有哪些？第9页第9页肝在

3、脂类代谢各过程中作用 消化吸取分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸取所必需肝内脂酸代谢肝一方面调节脂酸氧化与酯化关系，另一方面调节乙酰CoA进入三羧酸循环氧化分解与合成酮体关系。 内质网中酯化作用线粒体内氧化作用 第10页第10页饱食后合成甘油三酯、 胆固醇 、磷脂，并以VLDL形式分泌入血，供其它组织器官摄取与利用；合成酮体唯一器官：“肝内生酮肝外用”；肝是合成胆固醇最主要器官，合成量占全身总合成量3/4以上。合成第11页第11页脂肪酸氧化分解；肝是降解LDL 主要器官；肝合成胆汁酸是肝降解胆固醇最主要路径；肝是体内胆固醇主要排泄器官。 分解运送合成与分泌 VLDL; HDL; apo C; L

4、CAT；apo C是毛细血管内皮细胞LPL激活剂；肝合成与分泌LCAT将血浆胆固醇酯化。第12页第12页肝在调整机体胆固醇代谢平衡上起中心作用肝是合成胆固醇最活跃器官，是血浆胆固醇主要起源；胆汁酸生成是肝降解胆固醇最主要路径；肝也是体内胆固醇主要排泄器官； 肝对胆固醇酯化也含有主要作用。第13页第13页三、肝蛋白质合成及分解代谢均非常活跃肝在人体蛋白质合成、分解和氨基酸代谢中起主要作用。 第14页第14页肝细胞一个主要功效是合成与分泌血浆蛋白质；肝还是清除血浆蛋白质（清蛋白除外）主要器官。 肝在血浆蛋白质代谢中作用第15页第15页肝是体内除支链氨基酸以外所有氨基酸分解和转变主要场合。肝通过鸟氨

5、酸循环将有毒氨合成无毒尿素。肝还可将氨转变成谷氨酰胺。 肝也是胺类物质主要生物转化器官 肝在氨基酸代谢中作用肝另一主要功效是解氨毒。 第16页第16页四、肝参与各种维生素和辅酶代谢肝在维生素吸取、储存、运送及转化等方面起主要作用。第17页第17页脂溶性维生素吸取；维生素储存：肝是Vit A、E、K和B12主要储存场合；维生素运送：肝合成视黄醇结合蛋白、Vit D结合蛋白合成；维生素转化： Vit D3 25-(OH)-Vit D3 B族维生素辅酶或辅基构成成份第18页第18页五、肝参与各种激素灭活激素灭活 (inactivation): 激素主要在肝中转化、降解或失去活性过程称为激素灭活。主要

6、方式：生物转化作用第19页第19页第二节 肝生物转化作用（掌握第二项结合反应）第20页第20页一、肝生物转化作用是机体主要保护机制（一）生物转化概念机体对内、外源性非营养物质进行代谢转变，使其水溶性提升，极性增强，易于通过胆汁或尿液排出体外过程称为生物转化(biotransformation)。第21页第21页非营养物质: 既不作为构建组织细胞成份，又不作为能源物质。内源性：如激素、神经递质、胺类等外源性：如食品添加剂、药物、毒物等非营养物质生物转化对象第22页第22页肝是生物转化主要器官；肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功效 。生物转化主要场合第23页第23页（二）生物转化意义生物转化可

7、对体内大部分非营养物质进行代谢转化，使其生物学活性减少或丧失(灭活)，或使有毒物质毒性减低或消除(解毒)。通过生物转化作用可增长这些非营养物质水溶性和极性，从而易于从胆汁或尿液中排出。 肝生物转化作用解毒作用（detoxification）第24页第24页二、肝生物转化包括两相反应第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应有些物质通过第一相反应，使其一些基团转化或分解，理化性质改变，即可顺利排出体外。有些物质即使通过第一相反应后，极性改变不大，必须与一些极性更强物质结合, 即第二相反应，才干最后排出。第25页第25页凡含有羟基、羧基或氨基药物、毒物或激素等均可发生结合反应。 葡糖醛酸

8、、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团。 结合反应是生物转化第二相反应结合对象：结合物：第26页第26页1.葡糖醛酸结合（是最主要、最普遍结合反应）葡糖醛酸基直接供体2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脱氢酶尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)第27页第27页催化酶:葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferase, UGT)第28页第28页2.硫酸结合（也是常见结合反应 ）硫酸供体：3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸( PAPS)催化酶：硫酸转移酶 (sulfate transferase)举例：雌酮PAPS+PAP雌酮硫酸酯第29页第29页主要转化对象：芳香胺类3.

9、乙酰基化（是一些含胺非营养物质主要转化方式）催化酶：乙酰基转移酶(acetyltransferase)第30页第30页4.谷胱甘肽结合（是细胞应对亲电子性异源物主要防御反应）结合对象：卤代、环氧化物催化酶：谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase, GST)第31页第31页.甲基化（是代谢内源化合物主要反应）甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)第32页第32页结合对象：含羧基化合物6.甘氨酸（主要参与含羧基异源物结合转化）第33页第33页第三节胆汁与胆汁酸代谢（掌握胆汁酸代谢）第34页第34页胆道系统肝胆汁胆囊胆汁(肝细胞分泌)(肝胆汁经胆囊浓缩)一、胆汁可分为肝

10、胆汁和胆囊胆汁胆汁酸盐(含量最高)胆固醇胆色素各种酶类等胆汁主要有机成份：第35页第35页两种胆汁百分构成和部分性质肝胆汁胆囊胆汁比重 1.0091.013 1.0261.032 pH 7.18.5 5.57.7 水 9697 8086 固体成份 34 1420无机盐 0.20.9 0.51.1 粘蛋白 0.10.9 14 粘蛋白 0.52 1.510胆色素 0.050.17 0.21.5 总脂类 0.10.5 1.84.7胆固醇 0.050.17 0.20.9 磷脂 0.050.08 0.20.5 第36页第36页胆汁酸(bile acids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸总称，以钠盐或钾盐形式

11、存在，即胆汁酸盐，简称胆盐 (bile salts)。二、胆汁酸有游离型、结合型及初级、次级之分第37页第37页1.游离胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸、 脱氧胆酸、石胆酸 2.结合胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸、 脱氧胆酸、石胆酸 分别与甘氨酸或牛磺酸结合物胆汁酸按结构分：第38页第38页初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸(secondary bile acid)初级胆汁酸：在肝细胞以胆固醇为原料直接合成胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸或牛磺酸结合产物。次级胆汁酸：在肠道受细菌作用，第7位羟基脱氧生成胆汁酸称为次级胆汁酸，主要包括脱氧胆酸和石胆酸及其在肝中分别与甘氨酸或牛磺

12、酸结合产物。胆汁酸按起源分：第39页第39页三、胆汁酸生理功效胆汁酸立体构型亲水与疏水两个侧面，赋予胆汁酸很强界面活性，成为较强乳化剂。（一）增进脂类消化与吸取第40页第40页疏水侧亲水侧甘氨胆酸立体构型第41页第41页人体内约99%胆固醇随胆汁经肠道排出体外，其中以胆汁酸形式，以直接形式排出体外。胆汁中胆汁酸盐与卵磷脂协同作用，使胆固醇分散形成可溶性微团，使之不易结晶沉淀而随胆汁排泄。胆固醇是否从胆汁中沉淀析出主要取决于胆汁中胆汁酸盐和卵磷脂与胆固醇之间适当百分比（正常比值 101）。（二）维持胆汁中胆固醇溶解状态以克制胆固醇析出第42页第42页四、胆汁酸代谢及胆汁酸肠肝循环胆固醇转化成胆汁

13、酸是其在体内代谢主要去路。第43页第43页部位：肝细胞胞液和微粒体中原料：胆固醇胆汁酸合成反应：包括胆固醇核羟化、侧链缩短和加辅酶A等多步反应限速酶：胆固醇7-羟化酶（一）初级胆汁酸在肝内以胆固醇为原料生成第44页第44页胆固醇(27C)7-羟化胆固醇初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸7-羟化酶 过程：复杂第45页第45页胆固醇7-羟化酶是胆汁酸合成限速酶，而HMG-CoA还原酶是胆固醇合成关键酶，两者均系诱导酶，同时受胆汁酸和胆固醇调整。肝细胞通过这两个酶协同作用维持肝细胞内胆固醇水平。 胆汁酸代谢调整第46页第46页（二） 次级胆汁酸在肠道由肠菌作用生成部位：小肠下段和大肠过程：初级胆汁

14、酸次级胆汁酸肠菌水解、脱羟第47页第47页（三）胆汁酸肠肝循环使有限胆汁酸库存循环利用胆汁酸随胆汁排入肠腔后，约95%胆汁酸可经门静脉重吸取入肝，在肝内转变为结合胆汁酸,并与肝新合成胆汁酸一道再次排入肠道，此循环过程称胆汁酸肠肝循环 (enterohepatic circulation of bile acid) 。胆汁酸肠肝循环概念:第48页第48页胆汁酸肠肝循环过程第49页第49页在于可使有限胆汁酸库(bile acid pool)存(约35克)循环利用，以满足机体对胆汁酸生理需求。胆汁酸肠肝循环生理意义机体内胆汁酸储备总量称为胆汁酸库(bile acid pool)。 第50页第50页第

15、四节胆色素代谢与黄疸（掌握胆红素代谢）第51页第51页胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉类化合物主要分解代谢产物，包括胆绿素(biliverdin)、胆红素(bilirubin)、胆素原(bilinogen) 和胆素(bilin)等。胆红素处于胆色素代谢中心，是人体胆汁中主要色素。第52页第52页体内铁卟啉化合物包括血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。正常人天天可生成250350mg胆红素，其中约80%以上来自衰老红细胞破坏所释放血红蛋白分解。一、胆红素主要源于血红素降解（一）胆红素主要源于衰老红细胞破坏第53页第53页（二）血红素加氧酶和胆绿素还原酶催化胆红素生

16、成 肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞微粒体与胞液中。过程：血红蛋白血红素珠蛋白氨基酸胆红素部位：第54页第54页胆红素生成过程:第55页第55页二、血液中胆红素主要与清蛋白结合而运送一方面增长了胆红素水溶性，提高了血浆对胆红素运送能力；另一方面限制了它自由通透各种细胞膜，避免了它对组织细胞造成毒性，起到暂时性解毒作用。运送形式：胆红素-清蛋白复合体意义:竞争结合剂：如磺胺药、水杨酸、胆汁酸等。第56页第56页过多游离胆红素则可与脑部基底核脂类结合，干扰脑正常功效，称为胆红素脑病(bilirubin encephalopathy)或核黄疸(kernicterus)。 第57页第57页四、胆红素在肝细胞

17、中转变为结合胆红素并泌入胆小管（一）游离胆红素可渗入肝细胞膜而被摄取胆红素能够自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞；胆红素在胞浆与配体蛋白(蛋白或蛋白)结合，胆红素-Y蛋白或胆红素-Z蛋白形式将胆红素携带至肝细胞滑面内质网。第58页第58页（二）胆红素在内质网结合葡糖醛酸生成水溶性结合胆红素 部位：滑面内网质反应：结合反应(主要结合物为UDP葡糖醛酸, UDPGA) 催化酶：葡糖醛酸基转移酶产物：主要为双葡糖醛酸胆红素，另有少许单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素。意义：胆红素与葡糖醛酸结合是肝对有毒性胆红素一个主线性生物转化解毒方式。第59页第59页胆红素葡糖醛酸二酯结构:第

18、60页第60页两种胆红素理化性质比较理化性质未结合胆红素结合胆红素同义名称间接胆红素、游离胆红素直接胆红素、肝胆红素与葡糖醛酸结合未结合结合水溶性小脂溶性大透过细胞膜能力及毒性大小能否透过肾小球随尿排出不能能与重氮试剂反应间接阳性直接阳性第61页第61页结合胆红素从肝细胞分泌至胆小管，再随胆汁排入肠道，是肝脏代谢胆红素限速环节。肝细胞向胆小管分泌结合胆红素是一个逆浓度梯度积极转运过程。多耐药相关蛋白2(MRP2)是肝细胞向胆小管分泌结合胆红素转运蛋白; 胆红素排泄一旦发生障碍，结合胆红素就可返流入血。 （三）肝细胞向胆小管分泌结合胆红素第62页第62页四、胆红素在肠道内转化为胆素原和胆素（一）

19、胆素原是肠菌作用产物经肝细胞转化生成葡糖醛酸胆红素随胆汁进入肠道，在回肠下段和结肠肠菌作用下，脱去葡糖醛酸基，并被还原生成d-尿胆素原(d-urobilinogen)和中胆素原(mesobilirubinogen，i-urobilinogen)。后者又可进一步还原生成粪胆素原(stercobilinogen，l-urobilinogen)，这些物质统称为胆素原。大部分胆素原随粪便排出体外，在肠道下段，这些无色胆素原接触空气后分别被氧化为相应d-尿胆素 (d-urobilin)、i-尿胆素(i-urobilin)和粪胆素(stercobilin，l-urobilin)，三者合称胆素。第63页第6

20、3页结合胆红素胆素原肠 菌葡糖醛酸还原胆素氧化 胆素原生成过程：游离胆红素第64页第64页胆素原与胆素生成反应第65页第65页（二）少许胆素原可被肠粘膜重吸取，进入胆素原肠肝循环肠道中有少许胆素原可被肠粘膜细胞重吸取，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation)。胆素原肠肝循环概念：第66页第66页胆素原肠肝循环过程第67页第67页五、高胆红素血症及黄疸正常血清胆红素浓度：3.417.1mol/L（0.21mg/dl)。 4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素。高胆红素血症（hyperbilirubinem

21、ia)：体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素摄取、转化及排泄能力下降等原因引起血浆胆红素含量增多。（一）正常人胆红素生成与排泄维持动态平衡第68页第68页（二）黄疸依据病因有溶血性、肝细胞性和阻塞性之分 体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素摄取、转化及排泄能力下降等原因均可引起血浆胆红素含量增多，称为高胆红素血症(hyperbilirubinemia)。胆红素为橙黄色物质，过量胆红素可扩散进入组织造成组织黄染，这一体征称为黄疸(jaundice)。第69页第69页当血浆胆红素浓度超出34.2mol/L(2mg/dl)时，肉眼可见皮肤、粘膜及巩膜等组织黄染，临床上称为显性黄疸。若血浆胆红素升高不

22、明显，在12mg/dl之间时，肉眼观测不到皮肤与巩膜等黄染现象，称为隐性黄疸(jaundice occult)。 第70页第70页临床上常依据黄疸发病原因不同，简朴将黄疸分为三类：溶血性黄疸 (hemolytic jaundice) 肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)阻塞性黄疸(obstructive jaundice)第71页第71页1溶血性黄疸溶血性黄疸(hemolytic jaundice)，又称为肝前性黄疸(prehepatic jaundice)。属于高未结合型胆红素血症。这类黄疸是由于红细胞大量破坏，在单核-吞噬细胞系统产生胆红素过多，超出了肝细胞摄取、转化和排泄胆红素能力，造成血液中未结合胆红素浓度明显增高所致。 第72页第72页2肝细胞性黄疸肝细胞性黄疸 (hepatocellular jaundice) 又称为肝原性黄疸(hepatic jaundice)。由于肝细胞功效受损，造成其摄取、转化和排泄胆红素能力减少所致黄疸。 第73页第73页3阻塞性黄疸 阻塞性黄疸(obstructive jaundice)，又称为肝后性黄疸(posthepatic jaundice)。这类黄疸是由于各种原因引起胆管系统阻塞，胆汁排泄障碍所致。 第74页第74页各种黄疸时血、尿、粪胆