肺癌个体化治疗-2014课件

1、肺癌个体化治疗个体化医学概念个体化诊断个体化治疗在检测个体基因差别的基础上，预测疾病的易感性，对疾病进行特异性诊断，评估药物的反应性，并依此为患病个体制定特异性治疗方案，真正做到因人施治。 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbB 家族成员之一该家族包括EGFR （HER1）、HER2、HER3 和HER4研究表明，在许多实体肿瘤中存在EGFR信号转导通路上的基因发生体细胞突变及表达异常，在肿瘤恶性生长中发挥重要作用N U C L E U SRafMEKKERKsekMAPK

2、jnk/sapkC-mycC-junPI3KAktintermediatesApoptosisPPRho-BKi-67ExtracellularIntracellularRasYEGFRTKI （吉非替尼，厄洛替尼）mAb (Cetuximab，西妥昔单抗，爱必妥 )凋亡增殖 EGFR信号通路与恶性肿瘤靶向药物治疗EGFR 基因相关突变种类多、对TKI疗效不同19号外显子不同突变类型TKI疗效不同IPASS：吉非替尼对照卡铂/紫杉醇一线治疗泛亚洲腺癌不/少吸烟晚期NSCLC患者的III期研究IIIB/IV期NSCLC既往未接受化疗腺癌不吸烟或少吸烟*生存预期12周PS 0-2吉非替尼 250m

3、g qd卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案* 主要终点PFS（非劣效性）次要终点缓解率总生存生活质量疾病相关症状安全性和耐受性探索性终点生物标记物R1:1新英格兰医学杂志 2009年全文发表*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年*最大6个周期；吉非替尼进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗Mok TS, et al. NEJM 2009; 361(10):947-957.EGFR 突变阳性EGFR突变阴性治疗-治疗交互检验 p0.0001HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001吉非替尼(n=132)：中位9.5个月卡铂/紫杉醇(n

4、=129)：中位6.3个月HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98)p0.0001048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存率048121620240.00.20.40.60.81.0吉非替尼(n=91)：中位1.5个月卡铂/紫杉醇(n=85)：中位5.5个月月月IPASS：EGFR突变阳性与阴性患者的PFSMok TS, et al. NEJM 2009; 361(10):947-957.无进展生存率EGFR突变患者一线治疗策略：EGFR-TKI与化疗在EGFR敏感突变患者一线治疗的博弈以TKI全面获胜而告一段落（尽管OS没有差异，但ORR、PF

5、S及生活质量方面的明显优势奠定了TKI的一线地位）化疗靶向交替治疗策略：现有数据显示，化疗-TKI交替模式不能为EGFR野生型患者带来更多获益；对EGFR敏感突变患者是否优于一线TKI单药模式仍需头对头III期临床研究证实二线治疗策略：EGFR野生型患者二线TKI劣于标准方案化疗共识肺癌一线化疗方案NSCLCNP：Vinorelbine+ CisplatinPC： Paclitaxel + CisplatinPCb： Paclitaxel + Carboplatin DC： Docetaxel+CisplatinGC：Gemcitabine+CisplatinEP：Etoposide+Cisp

6、latinDG：DocetaxelGemcitabineSCLCPE方案：Cisplatin+ EtoposideCE方案：Carboplatin + EtoposideNSCLC一线化疗四种不同方案疗效比较Schiller et al. NEJM. 2002;346:92Overall survival proportion（%）个体化治疗的基础是药物相关的基因靶标检测，根据药物基因组学研究确定具有临床检测意义的靶标检测，通过靶标检测预测肿瘤的预后，药物的疗效和生存获益和药物毒副作用等临床指标，从而根据检测结果为医生制定最适合的化疗方案提供参考依据。针对常用的化疗药物都有对应的预测基因靶标：

7、ERCC1、BRCA1与铂类，RRM1与吉西他滨，TUBB3与抗微管类药物TYMS与培美曲塞TOP2A与蒽环类药物肺癌化疗敏感基因的研究进展ERCC1基因与铂类ERCC1 mRNA表达与铂类疗效负相关ERCC1参与DNA的修复与切除ERCC1见于所有的肿瘤细胞，表达水平差异很大铂类药理作用的本质是破坏DNA，影响DNA复制Clin Cancer Res. 2002 Jul;8(7):2286-91.ERCC1低表达的NSCLC接受含铂类方案生存期延长对 NSCLC患者而言，ERCC1阴性的患者能够从含铂辅化中获益。根据ERCC1 mRNA表达水平确定顺铂用药可改善晚期NSCLC患者的临床治疗有

8、效率J Clin Oncol. 2007 Jul 1;25(19):2747-54.主要研究终点：总体客观缓解率Control（n=141）Genotypic（n=225）Low Genotypic（n=129）High Genotypic（n=96）Overall Response Rate39.3% *#51.2% *53.2% #47.2%Survival 1 year39 %40.8 %44 %32 %Median PFS(mo)5.19 6.1 6.74 4.74 * Control vs Genotypic p=0.02 # Control vs Low Genotypic p=0

9、.03J Clin Oncol. 2007 Jul 1;25(19):2747-54.根据ERCC1 mRNA表达水平确定顺铂用药可改善NSCLC患者的临床治疗有效率RRM1低表达的NSCLC接受吉西他滨治疗获益显著J Clin Oncol. 2006 Oct 10;24(29):4731-7.ORR达到 44%. 1年生存率为59%，无进展生存率为14%，生存期和无进展生存期分别为13.3月和6.6月。J Clin Oncol 25:2741-6, 2007根据ERCC1和RRM1表达进行个体化治疗分组，研究组ORR，PFS和OS有优势个体化治疗组和标准双药化疗方案相比有显著性的生存获益，

10、ORR：44% vs 22% ，中位OS: 13.3 月vs 8.9 月， 中位PFS: 7.0 月vs 4.3 月。 Cancer 118:2525-31, 2012根据ERCC1和RRM1表达进行个体化治疗分组，研究组ORR，PFS和OS有优势32个有效研究荟萃分析发现在单独手术的患者人群中ERCC1高表达预后较好，在晚期NSCLC中ERCC1高表达患者接受铂类药物化疗生存期较短，反应率也较低，而在辅助化疗的人群中ERCC1表达水平不影响辅助化疗的生存获益Mol Biol Rep 39:6933-42, 2012分子学分析指导下治疗晚期NSCLC全球III期研究Bepler G, et a

11、l. 2013 ASCO Abstract 8001.Bepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.研究设计分层因素：PS、性别、既往(新)辅助治疗治疗：6周期、无维持治疗、无贝伐单抗主要入组条件：IIIB(湿性)/IV期NSCLC，PS 0-1，可测量疾病，FFPE组织块并有蛋白表达数据计划入组：267例 (254个事件)Bepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.招募：运输组织块，筛选符合条件受试者主要终点：无进展生存AQUA测定RRM1及ERCC1 随机分组低RRM140.5高RRM1低RRM140.5高RRM1低

12、ERCC166.0健择+卡铂多西他赛+卡铂低ERCC166.0健择+卡铂高ERCC1健择+多西他赛多西他赛+长春瑞滨高ERCC12 : 1N=275研究结果：PFSBepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.1.00.80.60.40.20.0061218243036421.00.80.60.40.20.006121824303642时间 (月)PFSN=183中位PFS：6.1个月6个月PFS：52.0%PFS对照组 (n=92)中位PFS：6.9个月6个月PFS：56.5%研究组 (n=183)中位PFS：6.1个月6个月PFS：52.0%Log-ra

13、nk P=0.181PFS时间 (月)研究组研究结果：OSBepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.1.00.80.60.40.20.00612182430364248对照组 (n=92)中位OS：11.3个月12个月OS：46.6%研究组 (n=183)中位OS：11.0个月12个月OS：46.1%Log-rank P=0.656时间 (月)OS研究结果：PFS (RRM降低/ERCC1降低亚组)Bepler G, et al. 2013 ASCO Abstract 8001.1.00.80.60.40.2006121824303642对照组 (n=3

14、3)中位PFS：8.1个月6个月PFS：66.7%研究组 (n=56)中位PFS：5.0个月6个月PFS：44.6%Log-rank P=0.018(均为G/Cb组)时间 (月)OS1970 1980 1990 2000 2005 2010 2015BRCA1基因（乳腺癌易感基因1）与铂类BRCA1表达水平与铂类药物疗效负相关Hum Mol Genet 13:2443-9, 2004PLoS One 4:e5133, 2009在17个铂类研究中BRCA1低表达患者ORR、OS、EFS（无事件生存）占优，4个紫杉醇类研究中BRCA1高表达患者ORR占优，J Exp Clin Cancer Res

15、 32:15, 2013TYMS与抗代谢类负相关TYMS胸苷酸合酶DNA合成5-FU/卡培他滨/培美曲赛TYMS低表达患者接受Pemetrexed与卡铂治疗反应率和生存期更长，优于接受紫杉醇与卡铂治疗的患者。Lung Cancer 73:103-9, 201111个研究荟萃分析798例中TYMS低表达患者RR、PFS和OS优于高表达组PLoS One 8:e74284, 2013TUBB3与抗微管类药物疗效负相关微管蛋白 抗微管类细胞分裂TUBB3TUBB3低表达的NSCLC接受长春瑞滨治疗获益显著Clin Cancer Res. 2005 Aug 1;11(15):5481-6.TUBB3阴

16、性组的PFS和OS都高于阳性组，多因素分析TUBB3阳性组的风险更高Clin Cancer Res 17:5205-14, 2011TUBB3低表达患者与患者经抗微管类药物治疗后的良好预后密切相关Lung Cancer 77:9-15, 2012化疗耐药相关生物标志物化疗药物耐药性ERCC1 顺铂 RRM1吉西他滨紫杉醇类BRCA1顺铂 紫杉醇类和长春瑞滨XRCC1 顺铂 HER-2 顺铂、 VP-16MRP紫杉醇类、长春瑞滨、VP-16-tubulin紫杉醇类Stathmin紫杉醇类TS培美曲塞dck吉西他滨TopoTopo抑制剂（VP-16、替尼泊苷）EGFR顺铂、VP-16C-erbB-

17、2顺铂、VP-16、紫杉醇类P53突变/缺失顺铂、长春瑞滨、紫杉醇类GST-顺铂、VP-162013 ASCO NSCLC驱动基因图谱非小细胞肺癌的致癌驱动基因某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活。这种现象称为致癌基因依赖。1识别可用药的致癌驱动基因已有初步研究结果报道。2,3*Amplification only1. Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:175802. Kris et al., ASCO 2011; Abs #75063. Sivachenko et al., IASLC 2011; Abs #PRS.1L

18、ung Cancer Mutation Consortium(腺癌)2The Cancer Genome Atlas project(鳞癌)3Frequency of amplification or mutation2013 ASCO NSCLC驱动基因突变谱欧美人群迄今晚期NSCLC患者中开展的规模最大的生物标志物研究Barlesi F, et al. 2013 ASCO Abstract 8000; Giaccone G, et al. 2013 ASCO Abstract 7513.首个评估生物标志物配对治疗疗效的前瞻性临床研究140例日本肺腺癌370例中国肺腺癌BRAF M+2%PI

19、3K M+4%C-MET Amp5$PTENM+6%EML4-ALK7%KRAS7%EGFR M+40%未知29%KRAS17.6%EGFR43%PIK3CA14.1%MLH14.9%STK116.3%CTNNB15.6%GNAS0.7%PTPN110.7%VHL11.4%SMAD41.4%Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011. 2013 ASCO: 非小细胞肺癌驱动基因图谱亚洲人群EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因肺鳞癌驱动基因突变研究71肺鳞癌病人标本NGS和定量PCR检测突变和基因扩增基因名称突变频率TP5

20、359.2%PI3KCA19.7%FGFR21.4 %HRAS2.8%APC 1.4%KRAS1.4%MET1.4%EGFR4.2%AKT11.4%PTEN1.4%SMAD41.4%KIF5B-RET1.4%FGFR31.4%基因名称变异类型频率CDKN2A缺失/突变/甲基化72%PI3KCA突变16%PTEN突变/缺失15%FGFR1扩增15%EGFR扩增9%PDGFRA扩增/突变9%CCND1扩增8%DDR2突变4%BRAF突变4%ERBB2扩增4%FGFR2突变3%Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Govindan R, et al. 2012

21、 ASCO Abstract 7006.2013 ASCO 178例肺鳞癌标本127例（75%）患者确认潜在治疗靶点 检测基因拷贝数，外显子突变，mRNA表达和启动子甲基化2012 ASCO40.9% 的鳞癌患者存在联合基因突变，表明了鳞癌患者基因型的复杂性非小细胞肺癌个体化治疗分子分型小细胞肺癌 (SCLC)(Small/18%)非小细胞肺癌 (NSCLC)(Squam/30%, Large15%, Adeno40%)肺癌传统病理分型非小细胞肺癌分子病理分型Cancer Cell March 20, 2012 KRAS基因因编码21kD的ras蛋白又名p21基因。是EGFR信号通路下游的分子

22、开关：当正常时能控制调控细胞生长的路径；发生异常时，则导致细胞持续生长，引发癌症；KRAS突变普遍存在于胰腺癌（70-90%）、结直肠癌（35-45%）和非小细胞肺癌（15-30%）患者中，且发生该突变的患者预后普遍较差，虽然早在1984年KRAS基因就被发现，但迄今为止还没有有效的靶向治疗方法；发生KRAS突变的肺癌患者预后较差，且是导致EGFR-TKI原发耐药的主要因素之一；KRAS基因突变NCCN，2012Lancet Oncol.2012: 470-2045(12)70489-8.Selumetinib是最有前景的MEK抑制剂，其联合化疗治疗KRAS突变型NSCLC疗效显著，期临床研究

23、入组87例KRAS突变的晚期NSCLC，随机分为两组，接受（Selumetinib+多西紫杉醇）或（安慰剂+多西紫杉醇）治疗，两组中位总体生存时间分别为9.4个月和5.2个月，中位无进展生存期分别为5.3个月和2.1个月，分别有16人（37%）和0人达到客观缓解（P0.0001）。Key 1中国人群EGFR突变率比白种人高，而KRAS的突变率比白种人低Key 2EGFR与下游信号通路基因突变是相互独立的事件，可同时于初治患者中发现. EGFR敏感+EGFR耐药：31.17%EGFR敏感+PI3K:37.66%，EGFR敏感+KRAS:19.48%Key 3EGFR突变与不吸烟的女腺癌相关；KR

24、AS突变与吸烟的男性相关；PI3K突变与吸烟男性鳞癌相关；BRAF突变与不吸烟的女性腺癌相关；Cancer Cell 21, March 20, 2012ALK融合基因1. Soda M, et al. Nature 2007; 448: 561-566. 2. McDermott U, et al. Cancer Res 2008; 68: 3389-3395.3. Koivunen JP, et al. Clin Cancer Res 2008; 14: 4275-4283.4. Shaw AT, et al. JCO 2009; 27: 4247-4253.5. Kwak EL, et

25、al. N Engl J Med. 2010; 363: 1693-1703. 6. US Food and Drug Administration.20072009EML4-ALK chromosomal rearrangements reported in NSCLC12011EML4-ALK defines a molecular subset of NSCLC with distinct clinical characteristics4Preclinical studies document antitumor activity of ALK inhibitors in lung c

26、ancer cell lines and xenografts2,320082010Crizotinib produces a response in 47/82 ALK+ patients and a 6-month PFS of 72%5FDA approves crizotinib for treatment of ALK+ NSCLC62012 2nd generation ALK inhibitor TKIs and hsp inhibitorsALK融合基因发现Soda M, et al. Nature. 2007;448:56167.EML4EML4ALK variant 1HELP1496981WDBasic14961059110581