高等中医药院校药学类十二五规划教材定稿要求

1、全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）第二十章 甾体激素类药 Steroid hormone drugs 要点导航掌握雌二醇、己烯雌酚、丙酸睾酮、左炔诺孕酮、醋酸甲羟孕酮、氢化可的松、醋酸地塞米松的结构式、化学名称、理化性质、体内代谢及用途。熟悉炔雌醇、他莫西芬、苯丙酸诺龙炔诺酮、米非司酮的结构式及用途。了解雌激素类、雄激素类、孕激素类药物的结构特点、化学稳定性；了解结构与雄激素作用和蛋白同化作用的关系；了解糖皮质激素类药物的体内代谢，及可能产生的毒副作用和使用特点。全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五”规划教材（第二轮规划教材）一、概述 甾体激素类药物具有维

2、持生命、调节机体新陈代谢、促进生长发育、调节性功能、控制生育、调节免疫等重要的医疗作用。二、结构与分类 甾体激素类药物性激素肾上腺皮质激素甾体激素类药物的母核基本化学结构是环戊烷并多氢菲，即由三个六元环脂烃和一个五元脂环构成。其可分为雌甾烷(Estrane)、雄甾烷（Androstane）及孕甾烷(Pregnane)三大类，其化学结构如下： 根据C-5上的氢原子构型不同，可分为5-系和5-系两大类。甾体的命名选择合适的母核，标出母核上相应取代基的位置和立体化学。如雌二醇的母核属雌甾烷，命名为雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17-二醇。雌二醇甾体的命名 甲睾酮的母核属雄甾烷，命名为17-甲基

3、-17-羟基雄甾-4-烯-3-酮。 甲睾酮第1节 雌激素类药物 Estrogen drugs雌激素是促进雌性动物第二性征发育及性器官成熟的物质，由雌性动物卵巢分泌产生。雌激素与孕激素一起完成女性性周期、妊娠、授乳等方面的作用。 一、甾体雌激素药物 三种内源性雌激素在体内可相互转化。 雌二醇 Estradiol 化学名为雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇，(17)-estra-1,3,5(10)-triene- 3,17-diol。 合成理化性质本品加硫酸溶解后，有黄绿色荧光。结构中含有酚羟基，加三氯化铁试液，即呈草绿色，再加水稀释，则变成红色。药物代谢本品在肝及胃肠道中迅速代谢失活

4、，故口服无效。在体内通过代谢形成雌三醇以及在C-3位或C-17位羟基形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯钠盐的形式成为水溶性化合物从尿中排出。临床应用本品用于治疗卵巢功能不全或雌激素缺乏所引起的疾病。如绝经期综合征、子宫发育不全、功能性子宫出血、月经失调及原发性闭经等。炔雌醇 Ethinylestradiol 化学名为(17)19-去甲孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-炔-3，17-二醇，(17)-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-yne-3,17-diol。 理化性质因分子中酚羟基有酸性，末端炔基亦具有弱酸性，故可溶于氢氧化钠水溶液中。 本品存在-CCH基，它的乙醇溶液

5、遇硝酸银试液产生白色炔雌醇银沉淀。理化性质临床应用本品的活性比己烯雌酚强20倍，与孕激素合用有抑制排卵协同作用，并可减轻突发性出血等副作用，和炔诺酮或甲地孕酮等孕激素配伍制成短效口服避孕药。将雌二醇的 3位酚羟基用苯甲酸酯化，得到长效化合物苯甲酸雌二醇（Estradiol benzoate）。 其他甾体雌激素药物将再将炔雌醇的 3位酚羟基成为环戊醚制得炔雌醚（Quinestrol）尼尔雌醇(Nilestriol)是我国开发的一种口服长效雌激素 其他甾体雌激素药物二、非甾体雌激素药物 雌激素活性的结构专一性较差，对甾体母核的要求并不严格，一些非甾体结构的化合物也具有雌激素活性。 己烯雌酚 Die

6、thylstilbestrol化学名为（E）-4,4-(1,2-二乙基-1,2-亚乙烯基)双苯酚，4,4-(1E)-1,2-diethyl- 1,2-ethenediylbisphenol。合成由于反式己烯雌酚与天然雌激素的空间结构极相似，如分子长度和宽度分别为1.45nm及0.388nm，而其顺式体与天然雌激素结构相似性小，所以反式己烯雌酚有效，顺式体无效。 结构特点临床应用本品主要用于治疗绝经后妇女乳腺癌和男性前列腺癌，用于雌激素替补疗法，以及作为应急事后避孕药。因怀孕初期用药对胎儿有影响，故孕妇禁用。前列腺癌患者使用本品可出现女性化现象。己烯雌酚丙酸酯(Diethylstilbestro

7、l dipropionate) 磷雌酚(Diethylstilbestrol diphosphate) 其他非甾体雌激素药物三、选择性雌激素受体调节剂选择性雌激素受体调节剂专指在某些组织呈现雌激素受体拮抗作用，而在其他组织呈现雌激素受体激动作用的药物。 第2节 雄激素类药物 Androgens雄性激素可促进男性第二性征和生殖器官的发育并维持其生理功能，同时明显促进蛋白质合成（同化作用），减少蛋白质分解，刺激骨髓造血功能，从而使肌肉增长，体重增加。 一、雄性激素 内源性雄性激素丙酸睾酮 Testosterone Propionate 化学名为17-羟基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯，(17)-17-

8、hydroxyandrost-4-en-3-one propionate 合成理化性质由于具有4-3-酮的不饱和酮结构部分，故本品具有紫外吸收。本品分子中不存在易变基团，化学性质较稳定，遇光、热均不易分解，长期密闭存放亦不易分解。本品进入体内后逐渐水解出睾酮而发挥作用，并按下述方式进行生物转化：药物代谢 本品为睾酮的长效衍生物，溶解在油性溶液中，供肌肉注射使用。注射一次可维持药效24天。进入体内后逐渐水解出睾酮而发挥作用。临床应用二、蛋白同化激素 蛋白同化激素能促进氨基酸合成蛋白质的过程，减少氨基酸分解生成尿素的过程。临床上用于治疗病后虚弱，早产儿和体弱老年人的营养不良，消耗性疾病，骨质疏松和

9、胃及十二指肠溃疡等疾病。 苯丙酸诺龙Nandrolone phenylpropionate化学名为17-羟基雌甾-4-烯-3-酮-17-苯丙酸酯， (17)-17-hydroxyestr-4-en-3-one phenylpropionate。 合成理化性质本品的甲醇溶液与盐酸氨基脲缩合，生成缩氨脲衍生物，熔点为182，熔融时同时分解。临床应用本品用于烫伤、恶性肿瘤手术前后、骨折后不愈合和严重骨质疏松症，以及早产儿、侏儒症、营养不良、慢性腹泻和其它一些消耗性疾病。长期使用时有轻微男性化倾向及肝脏毒性等副作用。三、抗雄性激素 非那雄胺（Finasteride） 氟他胺（Flutamide） 第3

10、节 孕激素类药物 Progestin Drugs 孕激素又称“女性激素”，是由哺乳动物卵巢的黄体细胞分泌，以黄体酮（Progesterone）及17-羟基黄体酮（17-hydroxyprogesterone) 为主的一类激素。 一、孕激素和甾体避孕药 黄体酮在肝脏中代谢失活，生成5-孕二醇、6-羟基黄体酮以及20/-羟基黄体酮，然后与葡萄糖醛酸结合经尿排出体外，故口服无效。炔诺酮 Norethisterone化学名为17-羟基-19-去甲-17-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮，17-hydroxy-19-nor-17-pregn-4-en-20-yn-3-one。理化性质A环结构保持一般雄性甾

11、体化合物具有的4-3酮特征。由于结构中具有乙炔基，本品乙醇溶液遇硝酸银试液，产生白色炔诺酮银盐沉淀。药物代谢炔诺酮口服吸收后有较好的生物利用度，进入体内后有80%与血浆蛋白结合，分布于全身。经3-还原酶的作用下C-3位羰基被还原成羟基，再经硫酸酯或葡萄糖醛酸酯化后经尿及粪便排泄。临床应用临床上用于治疗功能性子宫出血、妇女不育症、子宫内膜异位等，并与炔雌醇合用作为短效口服避孕药。左炔诺孕酮 Levonorgestrel 化学名为（-）-13-乙基-17-羟基-18,19-双去甲基-17-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮，（-）-13-ethyl-17-hydroxy- 18,19-dinor-17

12、-pregn-4-en-20-yn-3-one 结构特点本品的化学结构除了C-13是乙基取代（即C-18甲基取代）外，其他均与炔诺酮的化学结构完全一致。这一取代基差异使其构型变化，并产生新的光学活性，这种光学活性的形成并不是由于产生了新的手性中心，是由于C-13上的乙基受到C-17上羟基的阻碍而不能自由旋转产生的。最初全合成得到的是消旋体炔诺孕酮，后发现其右旋体是无效的，而左旋体才是活性异构体，称左炔诺孕酮。结构特点临床应用本品的作用及用途与炔诺酮相同，但口服吸收完全，生物利用度极好（87%99%）,它的孕激素活性比炔诺酮强100倍，而抗雌激素活性亦大10倍，并有一定的雄激素及糖皮质激素作用。

13、由于本品的药效、药代特征总体评价比炔诺酮表现出更多优点及更低的副作用，在临床上应用更为广泛。醋酸甲羟孕酮 Medroxyprogesterone acetate 化学名为6-甲基-17-羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-17-醋酸酯，(6)-17-hydroxy-6-methyl-pregn-4-ene-3,20-dione acetate，又名安宫黄体酮。 药物代谢口服经肝代谢，以硫酸盐或葡萄糖酸盐形式主要从尿中排泄。临床应用为作用较强的孕激素，无雌激素活性，口服及注射均有效。本品皮下注射给药其孕激素活性为黄体酮的2030倍；口服时为炔孕酮的1015倍；肌注后能储存在局部组织中缓慢释放，可产

14、生长效作用，持续24周，甚至药效可维持数月之久。临床上用于痛经、功能性子宫出血、先兆流产或习惯性流产、子宫内膜异位症等。大剂量可用其长效避孕针，肌注1次150mg可避孕3个月。其他孕激素和甾体避孕药 二、抗孕激素 与孕激素竞争其受体并阻断其作用的化合物称为抗孕激素，也称作孕激素受体拮抗剂。目前，主要用于抗早孕，也有些抗孕激素药物用于乳腺癌的治疗。米非司酮 Mifepristone化学名为11-4-(二甲氨基)苯基-17-羟基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4,9-二烯-3-酮，(11)-4-(dimethyl amino)phenyl-17-hydroxy-17-(1-propynyl)-est

15、ra-4,9-dien-3-one。 理化性质本品为淡黄色结晶性粉末；无臭，无味。 药物代谢由于具有以上的结构特征，口服吸收迅速，表现出良好的药代动力学性质，血药浓度达峰时间为1.5小时，消除半衰期为2034小时。服药后72小时血药水平可维持在0.2mg/L左右。在肝脏中有明显首过效应，代谢时N-甲基首先被氧化为羟基化合物，继而脱甲基为N-单甲基化合物，仍然保持活性将至米非司酮活性的2/3，还可进一步代谢生成N-双去甲基及丙炔基羟基化合物。临床应用本品与前列腺素类似物米索前列醇合用，对早孕妇女可获得90%95%的完全流产率。第4节 肾上腺皮质激素药物 Adrenal Cortex Drugs

16、可的松（Cortisone）、氢化可的松(Cortisol)、皮质酮(Corticosterone)、11-脱氢皮质酮(11-Dehydrocorticosterone)及17-羟基-11-去氧皮质酮(17-hydroxy-11-deoxycorticosterone)等40余种化合物，统称为内源性皮质激素。 肾上腺皮质激素盐皮质激素糖皮质激素调节机体的水、盐代谢和维持电解质平衡有强大的抗炎和免疫抑制作用盐皮质激素：因只限于治疗慢性肾上腺皮质功能不全，临床用途很少，未开发成药物；其代谢拮抗物作为利尿剂使用，如螺内酯。糖皮质激素：主要有强大的抗炎和免疫抑制作用；可维持或升高血糖浓度，增加糖原沉积

17、、蛋白分解和脂肪降解，使脂肪分布异常，可影响钙的吸收和排泄，减少体内钙储备，能促进多种内源性活性物质的作用，如增加胃酸、胃酶的分泌。 主要目的是如何将糖皮质激素活性与盐皮质激素活性分开，以减少副作用。糖皮质激素化学结构修饰：制成前药，作用时间延长，稳定性增加（1）C-21位的修饰 氢化可的松分子中有三个羟基，但只有C-21位羟基易被酯化。这种结构修饰在后来出现的糖皮质激素药物中也被广泛采用。 （2）C-1位的修饰在C-1和C-2位之间形成双键，抗炎作用增强在C-1和C-2位之间形成双键，抗炎作用增强C-9位引入氟原子（3）C-9位的修饰 C-9位引入氟原子，抗炎作用明显增强，但盐代谢作用的增加

18、更大。如醋酸C-9氟代氢化可的松，只能作为外用皮肤病治疗药。现在对皮质激素类药物C-9位的结构修饰仍是提高作用强度的不可缺少的手段。C-9位引入氟原子(4) C-6位的修饰 C-6位引入氟原子后可阻滞C-6氧化失活，如醋酸氟轻松（Fluocinonide acetate），其抗炎及尿潴留活性均大幅增加，而后者增加得更多，因而只能外用，治疗皮肤过敏症。（5）C-16位的修饰 在C-9位引入氟的同时再在C-16位上引入基团可消除钠潴留的作用。因而在C-9氟甾体中对C-16位引入甲基，经研究发现了地塞米松，其抗炎活性比氢化可的松大20倍、抗风湿活性大30倍。将地塞米松C-16位甲基的构型转换为16，17-二羟基，与丙酮缩合为缩醛，可明显增加其疗效。如醋酸氟轻松和醋酸曲安奈德。氢化可的松 Hydrocortisone化学名为11,17,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮，11,17,21-trihydroxy-pregn-4-ene-3,20-dione 理化性质本品遇光渐变质。本品加硫酸溶解后，显棕黄色至红色，并显绿色荧光。本品加乙醇溶解后，加临用新制的硫酸苯肼试液，加热即显黄色。临床应用本品用于慢性肾上腺皮质功能减退的替代治疗及治疗关