17.药物在体内的转运和代谢转化

1、 第十七章 药物在体内转运和代谢转化第一节 药物代谢转化的类型、酶系一、药物的体内过程药物体内过程 药物在体内吸收、分布及排泄过程的动态变化药物转运transportation： 药物在体内的吸收、分布及排泄生物转化：代谢变化过程biotransformation消除：药物的代谢和排泄 elimination消化道肝血管肾作用部位代谢给药排泄给药排泄二、药物代谢转化1.概念 ： 药物的生物转化（包括药物/毒物） 体内正常不应该有的外来有机化合物在体内进行的代谢转化。 可转化为毒性药性较小、水溶性大的物质；也有毒性增大，或溶解度变小的。 2.药物转化部位 主要在肝，肺、肾、肠粘膜也有3.药物代谢

2、酶 催化药物在体内代谢转化的酶系 主要在肝微粒体，胞浆，少数在线粒体4.药物代谢研究方法 临床观察、动物整体和离体实验 药物分析则用多种方法（层析、电泳、质谱、荧光分析、同位素技术等等） 一种药物在体内可进行多种代谢转化（氧化、还原、水解、结合代谢），因此一种药物在体内有多种代谢产物，分离鉴定复杂。三、药物代谢转化类型和酶系药物代谢转化：（主要是脂溶性药物） 非结合反应（第一相反应）: 氧化、还原、水解 结合反应（第二相反应） 多种结合剂参与的结合反应 结合剂：葡萄糖醛酸，硫酸盐、乙酰化剂、甲基化剂和AA（Gly、Cys、GSH、Ser、Gln、Lys等） 一种药物可能有许多种代谢转化方式：3

3、（一）药物代谢的第一相反应 1.氧化反应类型、酶系和作用机制 （1）微粒体药物氧化酶系 1)羟化：芳香族环、侧链羟基及脂肪烃链羟化 有些转化产物具致癌性 侧链烃基的羟化2)脱烃基：N-脱烃基、O-脱烃基、S-脱烃基N脱烃基：将仲胺和叔胺脱羟基生成伯胺和醛O脱烃基：将醚和酯类脱羟基生成酚和醛S脱烃基：硫羟基转化为巯基和醛 有些转化产物具有致癌性3)脱氨基（非AA氧化酶或胺氧化酶脱氨基方式）4）S氧化：氯丙嗪氧化还有N氧化、羟化，脱硫代氧等 有些药物毒性更大（有机磷代谢）（2）微粒体药物氧化酶作用机制 此酶系存在于肝微粒体 称药物氧化酶。 单加氧酶（羟化酶）：混合功能氧化酶 反应： 一个氧原子被还

4、原为水，另一氧原子加到底物中 需还原剂NADPH和分子氧 DH+O/O+NADPH+H+ DOH+NADP+H2O 药物氧化酶系成分： 细胞色素P450 NADPHP450还原酶（FAD）（FP1） NADH-细胞色素b5还原酶系（FP2） 作用机制复杂，专一性低。对多种药物均有作用。（脂溶性转变为极性较大化合物） 可被SKF525A抑制（3）其他氧化酶系 1)单胺氧化酶：线粒体中，催化胺类氧化为醛和氨（不作用于芳香族环） RCH2NH2 O RCH=NH H2O RCHO+NH2 2)醇和醛氧化酶 胞浆和线粒体中产生作用 乙醇甲醇代谢 甲醇氧化成高毒性甲醛甲酸（乙醇竞争解毒）2.还原反应（1

5、）醛酮还原酶:催化酮基或醛基还原为醇 CCl3CHO 2H CCl3CH2OH（2）偶氮或硝基化合物还原酶： 使偶氮苯硝基苯还原为苯胺3.水解反应： 酯、酰胺和酰肼水解生成相应的羧酸（酯酶）（二）药物代谢的第二相反应（结合反应） 指药物或初步代谢物与内源结合剂的结合反应。 由相应基团转移酶所催化 一般是使药物毒性或活性降低和极性增加而易于排出，所以为真正的解毒反应1.葡糖醛酸结合UDPGA-GA活化形式2.硫酸盐结合 硫酸盐与含羟基或芳香族胺类的氨基结合 正常代谢物和药物，代谢产物硫酸盐以PAPS形式作用3 .乙酰化结合 含伯胺基或磺酰胺基的物质可进行乙酰化反应 对氨基苯甲酸，氨基葡萄糖、苯乙

6、胺、异烟肼等磺胺类药物乙酰化水溶性降低，易沉积乙酰化反应： 乙酰COA生成，由其转移酶（微粒体线粒体）转移给受体。（存在脱乙酰基反应）4 .甲基化 N或O甲基化（SAM提供甲基） 酚胺类药物等或生理活性物质甲基化反应对儿茶酚胺类药物活化与灭活均重要 5. AA结合6. 硫氰化物的生成 CN在体内转化为CNS（硫氰酸酶） 含硫AA代谢产物S2O32-作为供硫体。可使CN转化为毒力小的CNS，但解毒效力不高。Cys、Gln、Lys、Ser、鸟AA也可作为结合剂小结:药物的生物转化（包括药物毒物） 体内正常不应该有的外来有机化合物在体内进行的代谢转化。药物代谢转化： 非结合反应（第一相反应）: 氧化

7、、还原、水解 结合反应（第二相反应） 多种结合剂参与的结合反应第二节 影响药物代谢转化的因素一、药物相互作用（一）药物加速另外药物的代谢转化 药物代谢的诱导剂 多为脂溶性，非专一性。各类药物均有。 促使药物代谢增强，由于刺激诱导酶的生成。 治疗上苯巴比妥防止胆红素血症： 原理：苯巴比妥诱导肝葡萄糖醛酸转移酶生成。促进胆红素和葡萄糖醛酸结合而易排出体外。 诱导酶意义：加强药物的代谢转化 注意药物配伍禁忌 药物可刺激另一药物的代谢，也可刺激本身的代谢（耐药性） 有些药物对某些药物代谢促进；对另一药物代谢有抑制作用（保泰松对氨基比林和洋地黄甙代谢促进作用，对甲丁脲和苯妥英钠代谢有 抑制作用） （二）

8、药物代谢的抑制剂 竞争性和非竞争性抑制 1.药物抑制另外药物的代谢转化 氯霉素等抑制肝药酶，加强其他合用的药物毒性等。 2.非药用化合物抑制药物的代谢 没食子酚抑制O-转甲基酶，肾上腺素灭活抑制。 非竞争性抑制剂SKF525A抑制药代酶，延长药物作用时间。 二、其他因素对药物代谢的影响 种族差异：不同动物代谢不同 个体差异： 性别差异： 动物实验显示雌性对药物感受性大于雄性 年龄差异：胎儿新生儿老人对药物敏感 肝脏功能正常为正常药物代谢的保证 营养状态亦是第三节 药物代谢转化的意义一、清除外来异物 主要至肾排，少数至胆汁排出体外 将外来物转化为水溶性，可减少再吸收二、改变药物活性或毒性 药物经体内转化，多数活性及毒性是降低，亦有不改变原来性质或增高的 三、对机体内活性物质的灭活 体内生理活性物质（激素等）的灭活代谢同药物代谢。四、阐明药物不良反应的原因 不良反应分A、B型; A型反应与药物代谢关系密切。1.药物吸收；2.药物分布；3.药物消除五、对寻找新药的意义 1.低效转为高效： 药物药理活性低,经体内第一相代谢转化为高活性药物（磺胺类药物） 2.短效转为长效： 改变体内易于代谢的基团，延长作