临床医学糖尿病脂质代谢紊乱及防治

1、临床医学糖尿病脂质代谢紊乱及防治2022/9/15Diabetes MellitusDiabetes MellipidtusCHD Risk Equivalents (ATP III)对糖尿病的认识逐步深入2022/9/15Adapted from Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28. 2/3的糖尿病患者死于心血管疾病包括冠心病、中风、周围血管疾病在内的大血管 并发症是糖尿病患者死亡和致残的主要原因.67%冠心病、中风、周围血管疾病其它糖尿病患者的死亡原因2022/9/15动脉粥样硬化在新诊断的糖尿病患者中十分常见心血管疾病

2、是糖尿病致残和死亡的常见原因50%新诊断的2型糖尿病患者伴有心血管疾 病的征象动脉粥样硬化是糖尿病的主要死亡原因 75% 死于冠状动脉粥样硬化25% 死于脑血管和周围血管疾病75% 糖尿病患者因动脉粥样硬化疾病住院Adapted from Amos AF et al Diabet Med 1997;14:S7-S85; Hill Golden S Adv Stud Med 2002;2:364-370; Haffner SM et al N Engl J Med 1998;339:229-234; Sprafka JM et al Diabetes Care 1991;14:537-543.胰

3、岛素抵抗肝脏葡萄糖胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000Over diabetes微血管并发症大血管并发症 2型糖尿病发生、发展过程中各种 病理生理异常的演变糖尿病发生NGT2022/9/152型糖尿病患者心血管疾病死亡率 (伴有或不伴有心梗病史)Haffner SM et al. NEJM 1998; 339:229-234 无糖尿病，无心梗 (n=1304) 2型糖尿病,无心梗(n=890) 无糖尿病, 有心梗(n=69) 2型糖尿病, 有心梗(n=169)年存活率(%)2022/9/15脂蛋白的结构胆固醇

4、磷 脂载脂蛋白胆固醇酯甘油三酯ECB-100VLDL2022/9/15血浆脂蛋白分类（超速离心法）0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度 (g/ml)直径 (nm)VLDL510VLDL残粒IDLVLDL乳糜残粒HDL3HDL2乳糜微粒LDLLp(a) sLDL2022/9/15富含甘油三酯的脂蛋白(乳糜微粒，VLDL)CHYLOMICRONVLDLTRIGLYCERIDECHOLESTERYLESTERSPHOSPHOLIPIDSFREECHOLESTEROLPROTEINS9095%5065%24%814%26%1216%1%47%12%610%80

5、1000nm3080nm乳 糜极低密度脂蛋白甘油三酯胆固醇酯磷脂游离胆固醇蛋白质2022/9/15富含胆固醇的脂蛋白（LDL/HDL)LDLHDLTRIGLYCERIDECHOLESTERYLESTERSPHOSPHOLIPIDSFREECHOLESTEROLPROTEINS56%2226%3545%615%2225%7%1020%25%5%45%2025nm813nm低密度脂蛋白高密度脂蛋白甘油三酯胆固醇脂磷酯游离胆固醇蛋白质2022/9/15小而密 LDL更易致动脉粥样硬化难被 LDL 受体识别经正常途径清除不充分易氧化：氧化的 LDL具有内皮毒性优先由巨噬细胞吞噬 黄瘤细胞动脉粥样硬化斑

6、块2022/9/15乳糜微粒的代谢甘油三酯Apo A, B-48胆固醇酯游离脂肪酸HDL脂蛋白脂酶毛细管游离胆固醇肝ApoE受体溶解乳糜微粒乳糜残粒2022/9/15LiverFCCECEVLDLCECECE周围组织细胞CELDLHDLTGTG游离脂肪酸LDL 受体LCATLPLFCTG脂肪组织其他组织TGLiverLDL 受体新合成游离脂肪酸脂肪组织内源性脂蛋白通路2022/9/15病因与发病机制2022/9/15影响糖尿病血脂代谢的因素 糖尿病类型血糖控制程度胰岛素抵抗和内脏型（中心型）肥胖糖尿病肾病遗传因素（apoE，LPL基因突变等）性别吸烟其他2022/9/15胰岛素作用不足胰岛素抑

7、制FFA释放的作用减弱，增加了FFA到达肝脏的量，可能增加VLDL和ApoB100的合成LPL活性降低，TG不能从VLDL中分 离，血TG增加脂肪酸氧化增强，大量乙酰CoA致 肝脏胆固醇合成增加，血TC升高2022/9/15胰岛素抵抗胰岛素受体水平较正常低高胰岛素血症可通过刺激交感神经兴奋，使LPL下调，TG分解减少HTGL活性与胰岛素浓度成正相关高胰岛素血症患者血清和淋巴液ApoAI浓度显著降低，从而影响HDL的浓度及功能2022/9/15CM VLDL脂肪组织残粒肝脏摄取HDLFC CE TG胰岛素抑制肝脏小肠脂肪组织毛细血管内皮LPL胰岛素促进FFATG正常情况下餐后脂质代谢2022/9

8、/15CM VLDL脂肪组织残粒肝脏摄取HDLFC CE TG肝脏小肠脂肪组织毛细血管内皮LPL胰岛素激活障碍FFATG胰岛素抵抗时餐后脂质代谢加速加速2022/9/15血脂异常胰岛素抵抗sLDL富含TG颗粒HLLPLTG清除HDLC内脏脂肪,FFA流出和TG，ApoB分泌2022/9/15高胰岛素血症葡萄糖耐量下降葡萄糖利用VLDL分泌HTGFFA葡萄糖产生FFA胰岛素抵抗脂解HDL-CsLDL胰岛素抵抗对代谢的影响2022/9/15肥胖可促进肝脏输出含ApoB的脂蛋白，继而使LDL和VLDL的生成增加肥胖可使全身的胆固醇合成增加，引起肝内胆固醇池扩大，因而抑制LDL受体的合成肥胖症患者血浆

9、FFA明显增加2022/9/15糖尿病肾病 是影响糖尿病患者血浆脂质水平的一个重要因素。有微量白蛋白尿的患者，血浆TG、VLDL、LDL水平均较高，而HDL水平较低。血脂异常情况随糖尿病肾病的发展及肾衰的加重而恶化。 2022/9/15吸烟吸烟者血TC水平较不吸烟者高，推测可能与血中CO浓度有关吸烟与血HDL-C的浓度成负相关吸烟者血TG水平亦高，因为香烟中含有尼古丁和CO，可通过刺激交感神经释放儿茶酚胺，使FFA增加,被脂肪组织摄取形成TG，且儿茶酚胺又能促进脂质从脂肪组织中的释放LDL易被氧化2022/9/15其 他年龄性别活动微量元素药物2022/9/15糖尿病脂质代谢紊乱的特征2022

10、/9/152型糖尿病血脂异常的特点 TG 3040，其中104.5mmol/L (400mg/dl) HDL VLDL(TC)/磷脂比率显著增高 LDL或，但微密小颗粒LDL 以上这些异常都有致动脉粥样硬化的作用，并共同构成一组相关的危险因素。2022/9/15糖尿病常见的血脂异常脂蛋白结构和大小变化（小而密LDL）脂代谢相关酶活性改变（LPL、HL）胆固醇逆转运障碍载脂蛋白糖化脂蛋白氧化Lp(a) 升高和修饰。 2022/9/151型糖尿病血脂异常2022/9/152 型糖尿病血脂水平与血糖的关系2022/9/15糖尿病脂质代谢紊乱的危害2022/9/152型糖尿病大血管病变基础病变为动脉粥

11、样硬化是死亡的最主要原因冠心病的危险性增加24倍脑卒中的危险性增加410倍外周血管疾病（特别是糖尿病足）的危险性增加710倍2022/9/15UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究)主要冠心病危险因素的影响 2022/9/15UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究) 冠心病危险性降低的优先顺序 1. LDL-C 2. DBP 3. Smoking 4. HDL-C 5. HbA1c Turner RC et al.BMJ 1998;316:823-8282022/9/15冠心病风险比估算LDL-C 1mmol/L : 1.57 (1.37-1.79)HDL-C 0.1mmol/L: 0.15(0.08-0

12、.22)SBP 10mm Hg :1.15(1.08-1.23)HbA1C 1% :1.11（1.02-1.20)2022/9/152型糖尿病TG水平与血管并发症的关系(n=44)2022/9/152型糖尿病脂代谢紊乱防治对策2022/9/15通过多重危险因素控制，可减少在糖尿病患者中的心脑血管发病及死亡率 行为改变 (戒烟, 饮食, 运动) 代谢方面的控制 (血糖, HbA1c) 血压控制 血脂控制临床研究巳证实：2022/9/15糖尿病血脂异常的治疗控制好血糖饮食治疗运动治疗必要时减轻体重控制冠心病的其他危险因素上述措施后血脂仍高，服用降脂药物。2022/9/15控制血糖对血脂的影响所有的

13、降糖药物均可降低TG；降糖药对HDL-C无作用或仅有轻微的作用；但可改善HDL的结构；良好地控制血糖可使LDL-C降低1015%, 同时改善LDL的结构。2022/9/15非药物治疗 饮食调节 运动疗法 戒烟 行为矫正药物治疗2022/9/15非药物治疗2022/9/15饮 食 调 节是治疗高脂血症的基础可使血清胆固醇降低510%可使血脂调节剂更好的发挥作用可改善糖耐量、恢复胰岛功能和减轻 肥胖者的体重2022/9/15具体措施限制总热量降低胆固醇、饱和脂肪酸的摄入适当增加蛋白质和碳水化合物的比例戒酒2022/9/15运 动 疗 法使HDL-C增高，这与骨骼肌和脂肪组织中的LPL被激活，从而使

14、VLDL与HDL相互平衡转移有关；TG和游离脂肪酸水平降低，可能与体内TG合成或分解代谢直接而缓慢发生良性改变有关；运动中TC分解增加2022/9/15具体措施运动强度：运动应达到个体最大心率的7985%；运动持续时间：达以上心率可维持2030分钟；运动中注意监测心率和脉率，保持心率在最大心率以下；患冠心病或其他并发症者应遵医嘱决定运动情况。2022/9/15其 它戒烟行为矫正 A型行为的特征：强烈的竞争性、持续的时间紧迫感，表现为急躁、恐惧、抑郁、易激动、愤怒等2022/9/15药 物 治 疗2022/9/15血脂异常的药物治疗应考虑的问题：治疗目标- 纠正脂蛋白异常- 动脉粥样硬化的血管并

15、发症药物作用机制药物的其他作用联合治疗2022/9/15调脂药物的作用VLDL LDL TG TCHDLLP(a)他汀类 -贝特类 - 烟酸及其酯类 胆酸螯合剂 - - 丙丁酚 - - -糖尿病患者血脂异常药物治疗：一线用药他汀类：适用于治疗 LDL-C升高能降低TG 和升高 HDL-C糖尿病肾病患者适用贝特类：适用于单纯性TG升高以预防胰腺炎适用于 TG升高伴HDL-C降低的患者糖尿病肾病患者需减量 (必须严密监测血糖控制)2022/9/15HMG CoA 还原酶抑制剂 (他汀类)降低LDL-C 18-55%, TG 7-30%升高HDL-C 5-15%主要副作用肌病肝脏转氨酶升高禁忌症绝对

16、：肝脏疾病相对：与某些药物合用2022/9/15HMG CoA 还原酶抑制剂 (他汀类)明确的治疗益处减少主要冠脉事件减少冠心病死亡率减少冠脉手术(PTCA/CABG)减少中风减少总死亡率2022/9/15胆酸螯合物主要作用降低LDL-C 15-30%升高HDL-C 3-5%可能增加 TG副作用胃肠不适/便秘减少其他药物的吸收禁忌症脂蛋白血症异常高TG (尤其 400mg/dL)2022/9/15胆酸螯合物药物剂量范围考来烯胺4-16g考来替泊5-20g2022/9/15胆酸螯合物明确的治疗益处减少主要冠脉事件减少冠心病死亡率2022/9/15烟酸主要作用降低LDL-C 5-25%降低TG 2

17、0-50%升高HDL-C 15-35%副作用：潮红、高血糖、高尿酸血症、上胃肠道不适、肝脏毒性禁忌症：肝脏疾病、严重痛风、消化道溃疡2022/9/15烟酸药物剂量范围快效1.53 g(结晶型)长效12 g缓释12 g2022/9/15烟酸明确的治疗益处减少主要冠脉事件可能减少总死亡率1 Prevention AFCAPS/TexCAPS洛 伐 他 汀 155 -37% -43% (NS)2 Prevention CARE普 伐 他 汀 586-23% -25% (P = 0.05) 4S辛 伐 他 汀 202-32% -55% (P = 0.002) LIPID普 伐 他 汀 782 -25%

18、 -19% (NS) 4S reanalysis辛 伐 他 汀 483 -32% -42% (P = 0.001)CHD Risk CHD RiskStudy Drug n(total )(DM)Adapted from Downs JR, et al. JAMA. 1998;279:16151622; Pyrl K, et al. Diabetes Care. 1997;20:614620;Goldberg RB, et al. Circulation. 1998;98:25132519; The Long-Term Intervention with Pravastatin Disease

19、 (LIPID)Study Group. N Engl J Med. 1998;339:13491357; Haffner SM, et al. Arch Intern Med. 1999;159:26612667.在糖尿病患者中进行他汀类治疗预防冠心病的临床研究亚 组 分 析 2022/9/15ATP III 的新内容突出多种危险因素糖尿病：与冠心病危险性等同Framingham 10年冠心病危险性预测对多种危险因素的患者采取更强化的治疗多重代谢性危险因素(代谢综合征)给予积极的治疗性生活方式改变2022/9/15危险性评估计算主要危险因素对有多重(2+)危险因素的患者预测10年的危险性对于

20、0-1个危险因素的患者不要求进行10年的危险性预测大部分患者的10年危险性10%2022/9/15影响LD-C目标值的三个危险性分层危险性分层 LDL-C目标 (mg/dL)冠心病和冠心病等同因素100多重(2+)危险因素1300-1个危险因素1602022/9/15ATP III 血脂和脂蛋白分层LDL-胆固醇 (mg/dL)100 理想100-129 接近理想/高过理想130-159 临界高值160-189 高190 非常高2022/9/15降LDL治疗用于二级预防益处：降低总死亡率、冠心病死亡率、主要冠脉事件、冠脉手术、中风LDL-C目标值：100 mg/dL)2022/9/15冠心病患

21、者和等同冠心病患者的降LDL治疗基线LDL-C：130 mg/dL(3.12mmol/l)强化生活方式治疗最大程度地控制所有其他危险因素在生活方式改变的同时考虑开始降LDL药物治疗2022/9/15冠心病患者和等同冠心病患者的降LDL治疗基线LDL-C (或治疗中)：100-129 mg/dL治疗选择：降LDL治疗开始或强化生活方式治疗开始或强化降LDL药物治疗代谢综合征的治疗强调减轻体重和增加运动其它脂质危险因素的药物治疗高TG/低HDL贝特类或烟酸类2022/9/15冠心病患者和等同冠心病患者的降LDL治疗基线LDL-C：100 mg/dL(2.6mmol/l)不要求进一步降低LDL建议治疗性生活方式改变考虑其他脂质危险因素的治疗高TG低HDL目前正在进行中的临床试验在研究进一步降低LDL的益处2022/9/15特定的血脂异常: 升高