医学免疫学课件：移植免疫

1、移植免疫Transplantation Immunity器官移植及移植免疫发展历史：器官移植-幻想阶段美国器官移植学会的吉祥物-喀麦拉怪兽：脸是狮子的外形，身子是羊，而尾巴是蛇的形状。器官移植及移植免疫发展历史：列子问汤1986年，在美国的器官移植大会上，扁鹊换心这个图像被作为大会徽标，这也是国际公认最早的关于器官移植的文字记载。 1933年-尸体的肾脏移植给患者，但失败；1947年-肾脏移植给病人前臂血管上，获得短期的存活和功能，使这位急性肾衰患者得救；进行了近百例的肾移植术，都因免疫排斥反应而告终。器官移植-实验阶段移植排斥反应的发现彼得梅达沃的皮肤移植实验，证实了在组织器官移植过程中的确

2、存在免疫排斥。器官移植的历史第一次成功1954年12月23日，23岁的同卵双生的赫里克兄弟，进行了成功的肾移植手术。诺贝尔奖：约瑟夫默里1963年，美国的医学家进行人类历史上的第一例肝移植1963年，美国另一位医生做了第一例肺移植1967年，南非完成了第一例心脏移植（存活18天）1968年，美国几位科学家又进行了第一例心肺联合移植截止到2014年底全球器官移植已突破两百万例，包括肾、肝、心、肺、骨髓、结肠、子宫、甲状旁腺、睾丸等33种器官或组织。器官移植-临床阶段器官移植已成为治疗各种器官和造血系统终末期疾病的重要手段。概述一、概念1、器官移植(transplantation)： 用正常的细胞

3、、组织或器官来置换或取代病变的或功能缺损的相应组织器官，用以维持和重建机体的生理功能的医学治疗技术。受者(recipient): 接受移植物的一方称为受者。供者(donor): 在移植过程中，提供被移植组织或器官一方为供者。移植物(graft): 所提供的组织或器官称为移植物。自体移植：移植物取自受者自身同基因/同系移植：遗传背景完全相同的两个个体间移植异种移植:不同种属个体间的移植 分 类同种移植:同种不同个体间的移植移植类型遗传背景移植结果种系个体基因型自体移植 (autograft)同同同长期存活同系移植(isograft)同异同长期存活 同种异体移植 (allograft)同异异短期被

4、排斥异种移植(xenograft)异异异强烈排斥移植类型及其结果为什么在同种或者异种之间进行器官或者组织移植，会被排斥呢？移植排斥反应主要内容 移植排斥反应的概念 移植排斥反应发生机制 移植排斥反应的防治移植排斥反应的概念(transplantation rejection): 受者和移植物免疫系统之间的相互反应。受者免疫系统识别移植物抗原产生免疫应答，移植物中的免疫系统也可识别受者组织抗原并产生免疫应答，称为移植排斥反应(transplantation rejection)。 受者和移植物免疫系统相互识别的结果。受者和移植物免疫系统是怎样相互识别对方抗原?第一节 同种异型排斥反应 的识别机制

5、同种异型移植排斥反应抗原极强的抗原性同种排斥反应主要抗原MHC移植抗原（transplantation antigen):引起移植排斥反应的抗原mHCmHC引起较弱的排斥反应，H-Y抗原血型抗原红细胞和肝肾组织及血管内皮细胞内皮细胞抗原、皮肤SK抗原等组织特异性抗原MHC与mHC既要兼顾MHC，又要兼顾mH 移植排斥反应的本质: 由受者细胞介导，针对同种异型抗原的特异性免疫应答。一、移植排斥反应的免疫学机制:一. 主要由T细胞介导的证据Medawar 的工作1943年 Mitchison的工作1952年Tcell初次排斥反应再次排斥反应移植排斥反应的特征：具有“自己”和“非己”的识别。细胞介导

6、的特异性免疫应答。具有针对供者抗原特异性的“免疫记忆”。可被动转移。同种识别本质:TCR分子识别抗原肽-MHC复合结构(pMHC) T细胞识别的同种异型抗原的机制直接识别的机制： 在T细胞库中，针对外源抗原特异性应答的T细胞前体的频率仅为10-6-10-4。但能识别同种型MHC分子的T细胞竟然多达1%-10%。确实存在的现象在理论上：T细胞只能识别外源肽-自身MHC分子复合物。移植术实际存在：受者T细胞直接识别供者抗原肽-供者MHC分子，以及 供者APC表面空载的同种异型MHC分子。Question ：移植物与受者MHC不同，T细胞是如何跨越MHC限制性，识别移植抗原？ 对一个特定的MHC分子

7、来说，与其结合的肽片段有一个核心序列。兼容性:不区分自身肽和外源肽交叉识别pMHC表位构象的相似性是交叉识别的分子基础直接识别的靶结构pMHC组合直接识别可以激发强烈免疫应答刺激多克隆T细胞 1.供者APC表面的MHC 分子通常与各种不同的抗原肽结合为复合物，众多的抗原肽表位可刺激受者体内众多的特异性T细胞克隆。 2.供者APC表面的每一个MHC分子均可被提成呈给受者T细胞，其数量远大于APC表面提呈的一般外源性抗原。间接识别 由于针对同种异型肽的T细胞前体频率很低，一般不会引起强烈的急性排斥反应,但在慢性排斥中起重要作用。第二节同种异型移植排斥反应的类型及其机制 （一）宿主抗移植物反应hos

8、t versus graft reaction , HVGR （二）移植物抗宿主反应graft versus host reaction , GVHR 同种异型移植排斥反应的类型受者接受移植术后，其免疫系统对移植物发动的免疫攻击。HVGR类型 :1. 超急性排斥反应2. 急性排斥反应3. 慢性排斥反应（一）宿主抗移植物反应急性排斥的机制急性排斥的机制慢性排斥的机制移植物中的免疫细胞被受者的组织相容性抗原激活，产生针对受者组织器官的免疫应答：发生条件：移植物中含有大量的能识别受者抗原的免疫活性细胞；受者处于免疫无能或免疫功能缺陷，而无法排斥或清除植入的细胞；(二) 移植物抗宿主反应1. 供者T细

9、胞识别宿主MHC，介导细胞免疫应答，并活化NK，M等。2. 细胞因子网络失衡 受者自身因素导致的细胞因子异常； 供者T细胞被激活，分泌杀伤性细胞因子； GVHR发生机制 移植物抗白血病反应：Graft versus leukemia reaction , GVLR 移植物中免疫细胞向受者的白血病细胞发动免疫攻击，从而防止白血病的复发。GVHR的一种特殊类型。原因： mHC 白血病特异性抗原 在白血病时突变的抗原（RAS） 增高的正常抗原 （p53)第三节 同种异型移植排斥反应的防治防治原则（一）供者的选择（二）移植物和受者预处理（三）免疫抑制措施（四）免疫耐受的诱导器官移植的成败在很大程度取决

10、于移植排斥的发生和强度。（一）供者的选择1、一般情况（全身情况，年龄，器官功能）2、 血型相容：ABO，Rh（拟输血）3、HLA配型（受、供者HLA等位基因相合的数目越多越好）4、受者血清中预存抗体的检测The mixed lymphocyte reaction (MLR) can be used to detect histoincompatibilityDonorReceptorHLA Serological tissue typingtyping99（HLA（二）移植物和受者预处理1、供者的处理清除移植物中过客白细胞 （HVGR）清除骨髓移植物中的T细胞 （GVHR）2、受者的处理血浆置

11、换术去除受者的抗A或抗B凝集素； 对受者进行脾切除；1、淋巴结照射2、免疫抑制剂的应用 （1）化学性免疫抑制剂（2）生物性免疫抑制剂（3）中草药：雷公腾、冬虫夏草、落新妇（三）免疫抑制措施2.抑制受者免疫应答环孢菌素FK506咪唑硫嘌呤类固醇（1）（2）应用生物制剂 Anti CD3 antibody Anti CD25 antibody Anti CD40L antibody Anti IL-2R antibody Tcell (四） 抑制效应性免疫细胞的活化1）多肽或供者可溶性MHC分子，以诱导特异性T细胞凋亡乃至耐受；（cell)2）给受者输入大剂量的可溶性 CTLA-4 ，以阻断移植物

12、细胞的B7 家族分子与受者T细胞CD28 分子相互作用耐受性DC和未成熟DC 耐受性DC： IL-10、TGF-和GM-CSF 未成熟DC： IL-10、TGF-调节性T细胞：TregMDSC间充质干细胞：诱生Treg和阻断性抗体3）给受者输入免疫抑制性细胞器官移植存在的问题供体短缺：器官移植发展的瓶颈。1. 思想观念：自愿捐献？ 身体发肤，受之于父母，不敢毁损，为孝之始者也。 得全尸葬； 与传统观念相悖；器官移植存在的问题2. 推定同意： 即除非生前声明不做器官捐献,否则意外脑死亡,一律视为器官捐献。(一)亲属推定同意: 收效不大 (二)医师推定同意：主观因素器官移植存在的问题昂贵的器官移植

13、与卫生资源分配的矛盾；肾移植心脏移植肝脏移植美国手术费（美元）8万15万20-30万维持费用（美元/年）3.58万（免疫抑制剂）中国手术费（元）10万15万20万维持费用（元/年）35万（免疫抑制剂）求大于供谁有权利优先获得器官 我国约有100万尿毒症患者，每年新增12万人，每年约有50万患者需要肾移植，而每年全国可供移植的肾源仅有5000个，即只有1%的人能得到器官移植，他(她)们中的多数人，或过早地离开了人世，或依然只能依靠透析来维持生命，在苦苦的等待 我国角膜移植比例为2：10000 某医院住有两位患者需要进行肝脏移植：一位是中年病人甲，因多年饮酒导致肝功能衰竭，急需肝移植；另一病人是青

14、年乙，在一次购物中因抓歹徒而使肝脏破裂，生命危在旦夕，也急需肝移植。现正好有一肝脏可供移植，两位患者组织配型都符合，但当时甲经济条件好，能交出手术费，而乙是待业青年，无力负担移植费用。问题：应该将肝脏移植给谁？ 为什么？案例 器官分配伦理谁优先获取可供移植的器官1医学标准受者健康状况及并发症。除需移植有病变的器官外，其他脏器功能要求良好。年龄一般在1545岁之间，4岁以下、65岁以上应列为相对禁忌证。免疫相容性选择（组织配型良好）。受者病情需要的紧迫程度。二、器官分配伦理谁优先获取可供移植的器官2社会标准由于供体器官极其紧缺，器官分配只能做到相对公平，因此产生了可供选择的社会标准参考项目：预期

15、寿命患者术后的生命质量生命价值在家庭中的地位及作用；经济支付能力；受体生活、行为方式与疾病的关系。器官分配伦理谁优先获取可供移植的器官2社会标准由于供体器官极其紧缺，器官分配只能做到相对公平，因此产生了可供选择的社会标准参考项目：预期寿命患者术后的生命质量生命价值社会价值 在家庭中的地位及作用；经济支付能力；受体生活、行为方式与疾病的关系。上述标准的排序取决于一个国家和地区通行的社会规范和价值观念，但基本的原则是先考虑医学标准，再考虑社会标准。利益驱使-非法的器官买卖市场： 器官市场造成两极分化。有钱人享受高技术，穷人只能出卖器官。有人曾经强烈谴责买卖器官，认为穷人成为富人的零件工厂。 在印度，一位两个孩子的母亲在丈夫失去工作时，不得不靠出售一个肾脏来贴补家用，她说：“我所能卖而又不失尊严的唯一的东西，就是肾脏。” 买卖器官的事例： 英国和加拿大合拍的一部新闻纪录片人体器官交易，披露了一名俄罗斯医生从事人体器官出口的勾当，因此大发横财；俄