医学生物内分泌系统药理学

1、医学生物内分泌系统药理学 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 2肾上腺结构与功能示意图髄質球状帯网状帯 球状帯 盐皮质激素 糖皮质激素 网状带 性激素皮 质肾上腺肾上腺皮质激素类药物(Adrenocortical Hormone Agent) 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 3肾上腺皮质激素类药物(Adrenocortical Hormone Agent)球状带：盐皮质激素 (Mineralocorticoids) 醛固酮 (aldosterone); 影响水盐代谢 受肾素-血管紧张素(Renine-Angiote

2、nsin)调节，束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids) 皮质醇 (cortisol); 影响糖代谢及其他 受ACTH (Adrenocorticotropic Hormone)调节, 网状带：性激素 (Sex Hormones) 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 4糖皮质激素 (glucocorticoids，GC)构效关系 皮质激素的基本结构为类固醇 (甾体，Steroids), 由三个六元环与一个五元环组成，分别称为A、B、C、D环。 活性基团：C3酮基、C45双键、C20羰基。 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎

3、收藏分享】豆丁网友 5 糖皮质激素与盐皮质激素比较： 可的松 (cortisone)、氢化可的松(hydrocortisone) C17有羟基，C11有氧或羟基 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 6 * C12双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱（泼尼松，prednisone; 泼尼松龙，prednisolone)； * C9引入氟，C16甲基或羟基，使糖代谢及抗炎作用更强、水盐代谢更弱 （地塞米松，dexamathasone); 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 7吸收：口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全

4、身作用.分布：90%与血浆蛋白结合（80%与皮质激素转运球蛋白，（transcortin, corticosteroid binding globulin, CBG)结合），10%为游离型； 肝、肾疾病时，游离型GC增加。 Why? 代谢：肝脏内还原代谢（A环C4-5双键）; 肝功不良时该 代谢作用减慢。体内过程 合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。Why? 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 8 可的松 泼尼松问题：肝功能不全时应使用何种激素？在肝脏转化为氢化可的松泼尼松龙（C环C11）生物效应 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏

5、分享】豆丁网友 9排泄：90%以上在48小时内出现于尿中，尿中其代谢产物17-羟皮质素、17-羟酮皮质素可反映肾上腺-垂体功能。 根据作用时间长短GC分为： 短效36h： 地塞米松 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 10作 用 生理剂量影响正常代谢，维持机体自身稳定； 超生理剂量时，可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 111. 糖代谢：肝糖元、肌糖原、血糖 促进糖元异生，使葡萄糖分解减慢 减少机体对葡萄糖的利用 加重、诱发糖尿病2. 蛋白质代谢：促进分解，抑制合成 皮肤菲薄、肌肉萎缩

6、、骨质疏松、成长缓慢、 淋巴组织萎缩、伤口愈合慢 3. 脂肪代谢：促进分解，抑制合成 使脂肪重新分布向心性肥胖 （胰岛素分泌 促进脂肪堆积 四肢不敏感、面背部敏感） 生理效应 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 12 4. 水盐代谢：弱；(1)保钠排钾高血压、水肿 (2)排钙增加、肠钙吸收减少骨质疏松5. 循环系统： * 增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性 提高血管张力、维持血压6. 应激反应 * 各种刺激ACTH和GC 各种生理效应 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 13药理作用 超生理剂量时 1.抗炎作用： 抗各种

7、原因引起的炎症，增加机体耐受力及降低炎症的血管反应性及细胞反应性.抗炎症各个阶段的反应早期：红肿热痛晚期：肉芽组织，疤痕注意：在减轻症状的同时，也降低了防御功能，也使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散，伤口愈合障碍。 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 14抗炎作用机制： 抑制炎性介质及调节多种细胞因子的产生与释放。（1）抑制炎性介质的产生与释放： 诱导脂皮素1的生成抑制PLA2 AA PGE2、PGI2、LT生成 抗炎； 诱导ACE (angiotensin converting enzyme) 促进缓激肽降解 血管扩张与疼痛 抗炎；粘附分子及趋化

8、因子的表达 白细胞与血管内皮细胞的粘附向炎症部位的游走与渗出 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 15（）调节细胞因子的产生： 致炎因子：白细胞介素 (interleukin, IL)-1-6、11-13, 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)等；抑制致炎因子的基因转录；抗炎因子：IL-10和IL-1受体拮抗剂; 促进抗炎因子的表达。（）抑制NOS的活性： NO能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等。 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 16加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴球

9、；人淋巴细胞移行至组织血中淋巴球；2. 免疫抑制作用 巨嗜细胞的吞噬和处理 ，淋巴细胞的识别 、 淋巴母细胞的增殖 ；治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病的症状；大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少；消除免疫反应所致的炎症反应。 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 17 3. 抗毒作用： 提高机体对细菌内毒素的耐受力。 （1）稳定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放 （2）抑制下丘脑体温调节中枢的反应性。4. 抗休克： 抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下因素有关： 加强心肌收缩力，心输出量； 扩张痉

10、挛血管，降低血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环； 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardial depressant factor，MDF）的形成。 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 185.血液、造血系统： 刺激骨髓造血机能 * 增高：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞 (功能低下） * 降低：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱白细胞。6. 中枢神经： 兴奋性提高， 可诱发精神失常。 *精神病、癫痫患者慎用 其他作用： 增加胃酸与胃蛋白酶分泌，提高食欲， 促进消化。 *大剂量诱发或加重溃疡。 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收

11、藏分享】豆丁网友 19作用机制 与GCs受体（GCR）结合后发挥作用 激素结合区：与GCs特异结合DNA结合区：与特异DNA相互作用Tau 1区/功能区：影响转录性基因活化、 介导激素-受体进入核内NC 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 20GCGC-R 结合HSP90等蛋白脱离GCGC-R 复合物（活化的GC-R）（1）GCR的活化： GCR广泛存在于许多组织的细胞浆中，处于非激活状态，和几种蛋白（HSP90、HSP70、亲免疫蛋白等）结合成为复合体。与特异性 DNA位点（promoter)结合(glucocorticoid response elem

12、ent, GRE;negative glucocorticoid response element, nGRE)进入细胞核内基因转录增加或减少mRNA水平改变生物学效应改变相关蛋白的水平 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 21活化的GC-R（2）活化的GC-R与其他转录因子的相互作用同样调节GCs发挥作用转录中介因子(transcriptional intermediary factors, TIF)共调因子(co-regulators)或相互作用促进靶基因表达抑制转录因子活性蛋白表达(activator protein-1, AP-1)减少IL-2、I

13、L-4、IL5等表达抑制核因子-kB(NF-kB)表达减少炎细胞因子、趋化因子、粘附因子等表达抗炎、抗免疫等效应 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 22临床应用1.替代疗法 适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺危象和Addisons病） 、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。2.严重感染 原则上用于严重感染伴有败血症者，目的为消除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解症状，防止脑、心等重要器官的损害，利于病人度过危险期。必须指出： GC无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必须伍 用足量的抗生素； 病毒感染一般不用，无抗病毒作用，用后感染易扩散； 防止某些

14、炎症的后遗症，避免粘连影响功能。 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 23 3.自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应。 风湿病、红斑狼疮、肾病综合征等，缓解症状 过敏性皮炎、血管神经性水肿、输血反应等，缓解症状4.抗休克： 辅助治疗。 感染中毒性休克为首选，过敏性休克为次选，心源性休克要结合病因，低血容量休克补液。 5.血液病： 急性淋巴细胞性白血病，再障，粒细胞减少， 血小板减少症等。6.局部应用： 皮肤，眼, 呼吸道。 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 24不良反应 1.长期大量应用引起： (1) 类

15、肾上腺皮质功能亢进综合征（柯兴征，cushing syndrome） (2) 诱发或加重感染 (3) 诱发或加重溃疡、穿孔 (4) 高血压、动脉粥样硬化 (5) 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合慢，发育障碍，致畸胎 (6) 精神失常 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 25 2. 停药反应 (1)医源性肾上腺皮质功能不全 * 长期应用GCs 下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制ACTH 分泌 肾上腺皮质功能； * 此时停药：外源性减少、内源性不足医源性肾上腺皮质功能不全 反跳现象：长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重。对激素的依赖性及病情尚未控制。

16、* 注意：不要突然停药，尽量降低每日维持量或采用隔日给药，停药数月后遇应激情况要给予足量的GC。 (2)反跳现象及停药症状 停药症状：出现原来没有的症状肌痛、乏力、发热、情绪低沉等。 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 26疗程与用法大剂量突击疗法：危重病人的抢救；一般剂量长程疗法：慢性疾病反复发作，肾病综合征、 支气管哮喘、结缔组织病等；局部应用：用于皮肤病 眼病，可用氢化考的松及泼尼松龙等小剂量替代疗法：用于垂体前叶功能减退，阿狄森氏病等 隔日疗法：根据肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律性，将一 日或 两日的总药量在隔日早晨一次给予。 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 27盐皮质激素 (Mineralocorticoids) 醛固酮 (aldosterone)： 影响水盐代谢，受肾素-血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节， 业精于勤荒于嬉 行成于思毁于随 【医学生物PPT，欢迎收藏分享】豆丁网友 28促皮质素(Corticortropin, Ad