医学免疫学课件：造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤的研究进展

1、造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤的研究进展多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）浆细胞肿瘤性增殖 特征：产生单克隆免疫球蛋白（M蛋白）占所有肿瘤的约1%, 血液系统恶性肿瘤的10%发病高峰50-65岁，40岁以下少见男性略多于女性MM骨髓相 可见大量浆细胞 正常骨髓浆细胞3%/wiki/Multiple_myelomaClinical Manifestations of Symptomatic Multiple Myeloma Renal compromise (30%)M-proteinBone pain (75% to 80%) Neuropathy (33%)Hyperca

2、lcemia (15% to 20%)ImmunedeficiencyAnemia (70%)Lytic lesions (70%)Infection (15%)Marrow infiltrationDestruction of boneAdapted from: Hoffman R. Hematology: Basic Principles and Practice, 5th edition; 2008. Ropper AH. N Engl J Med. 1998;338:1601-1607. Rajkumar SV. Curr Probl Cancer. 2009;33:7-64. IMF

3、 update 2003 (/ArticlePage.action?articleId=1044).5MM的临床表现呕吐、乏力、意识模糊多尿或便秘骨质疏松溶骨性破坏和骨折骨痛为早期主要症状轻链管型肾病蛋白尿肌酐清除率下降单纯正细胞正色素性贫血少数合并白细胞减少 （或）血小板减少血钙增高Hypercalcemia 贫血 Anemia 骨质病变Bone disease肾功能损害Renal insufficiency主要临床表现CRAB注：其他临床表现还有：如感染（免疫力低下引起）和神经系统病变等。单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）：血清单克隆蛋白小于3g/dL克隆性骨髓浆细胞小于10%无终末器官损伤

4、冒烟型骨髓瘤（SMM）（无症状性）:M蛋白大于等于3g/dL或骨髓浆细胞占10%-60%没有终末器官损伤，也没有淀粉样变性多发性骨髓瘤（MM）（症状性）：符合以下一项或多项：高钙血症肾功能不全贫血骨病（溶骨性病变或骨质疏松） MM与其他浆细胞病的鉴别诊断ISS分期遗传学分型DS分期沙利度胺硼替佐米/万珂雷利度胺自体移植美法仑皮质类固醇多发性骨髓瘤至今仍然是不能治愈的血液系统恶性肿瘤!MM治疗疗效标准实用药物与临床2015 年第 18 卷第 8 期影响MM预后的因素宿主因素：年龄、体能状态MM肿瘤负荷：血清钙、肌酐、白蛋白水平、溶骨性病灶数量、浆细胞形态、循环浆细胞数量和骨髓浆细胞比例肿瘤生物学

5、因素：细胞遗传学异常、浆细胞指数等鉴别诊断（MGUS、SMM、MM）风险分层 (标危、中危及高危)确定移植资格 补充治疗 （双膦酸盐治疗、并发症治疗）评估治疗反应MM 治疗目的: 延长生存期, 控制疾病。 对于新近诊断出多发性骨髓瘤且较为年轻(70岁以下)的患者，自体造血细胞移植(hematopoietic cell transplantation, HCT)是标准治疗方案。 与常规化疗相比，自体HCT能够延长患者的无事件生存期(disease free survival, DFS)和总生存期(overall survival, OS)。自体造血干细胞的归巢初诊MM标危 、中危MM高危 MM诱

6、导治疗不适合auto-HCT适合auto-HCT继续药物治疗直至疾病发生进展首次移植未达到至少完全缓解(CR)达到至少完全缓解(CR)2次auto-HCT鼓励患者参与临床试验(新治疗方案) 多发性骨髓瘤治疗策略初始治疗：约4个月的诱导化疗，以减少骨髓和外周血中的肿瘤细胞数量、缓解症状并减轻终末器官损害干细胞的采集：粒细胞集落刺激因子(G-CSF)刺激后通过血浆分离置换从外周血中采集造血干细胞预处理化疗：大剂量美法仑自体外周血干细胞移植观察病情自体HCT流程 一次自体HCT取得接近CR以上疗效的患者约占53%。 几乎所有自体HCT的MM患者最终都会发生疾病复发！自体HCT后MM复发的治疗再次自体

7、HCT非清髓性异基因HCT(作为临床试验的一部分)补救性化疗 异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic cell transplantation, allo HCT)可能是多发性骨髓瘤患者唯一有治愈机会的治疗方法。异基因HCT较自体HCT有两个优势：移植物不含肿瘤细胞可产生移植物抗骨髓瘤作用allo HCT的矛盾：异体供者移植物中的T细胞介导移植物抗宿主病(graft versus-host disease, GVHD)移植物抗肿瘤(graft versus tumor, GVT)导致较低复发率和较高的治疗相关死亡率清髓性HCT ：大剂量化疗和全身照射后给予HLA

8、匹配供者的造血细胞缺点：毒性较高，早期死亡率20%以上应用：高危骨髓瘤有匹配供者愿意接受早期治疗相关较高死亡率年龄小于60岁临床试验阶段几种异基因HCT疗法非清髓性allo HCT ：预处理仅采用较低强度的化疗或照射毒性和治疗相关死亡率均较低，但复发率更高应用：自体HCT后进行非清髓性allo HCT，目前比较理想的疗法临床试验阶段几种异基因HCT疗法自体HCT与异体HCT治疗新诊断的骨髓瘤的比较治疗方案：高剂量美法仑处理+2次自体HCT (46人) VS高剂量美法仑处理+自体-异体HCT （58人）2次自体HCT与自体-异体HCT治疗相关死亡率的比较2次自体HCT与自体-异体HCT复发相关死

9、亡率的比较2次自体HCT与自体-异体HCT无事件生存期的比较2次自体HCT与自体-异体HCT总生存期的比较去T细胞性allo HCT ：使用去T细胞的外周血干细胞降低GVHD发生率和移植死亡率移植物抗骨髓瘤作用减弱，复发可能更为常见联合后期供者淋巴细胞输注(donor lymphocyte infusion, DLI)：增加移植物抗骨髓瘤效应应用：临床试验阶段几种异基因HCT疗法有没有两全其美的疗法？同基因双胞胎供者HCT！研究方向通过大规模前瞻性临床研究筛选出最佳治疗方案在异基因 HCT之后使用维持治疗、树突状细胞和疫苗探索在诱导缓解、预处理、巩固维持阶段的更加安全有效的药物参考文献1.Br

10、uno B, Rotta M, Patriarca F, et al. A comparison of allografting with autografting for newly diagnosed myeloma.J. New England Journal of Medicine, 2007, 356(11):1110-20.2.Harousseau J L, Moreau P. Autologous hematopoietic stem-cell transplantation for multiple myeloma.J. Clinical Journal of Oncology

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12、ter autologous stem cell transplantation in multiple myeloma: a Nordic Myeloma Study Group randomized phase 3 trial. Blood 2013; 121:4647.参考文献6.Palumbo A, Bringhen S, Kumar SK, et al. Second primary malignancies with lenalidomide therapy for newly diagnosed myeloma: a meta-analysis of individual pat

13、ient data. Lancet Oncol 2014; 15:333.7.Stewart AK, Trudel S, Bahlis NJ, et al. A randomized phase 3 trial of thalidomide and prednisone as maintenance therapy after ASCT in patients with MM with a quality-of-life assessment: the National Cancer Institute of Canada Clinicals Trials Group Myeloma 10 T

14、rial. Blood 2013; 121:1517.8.Kapoor P, Kumar SK, Dispenzieri A, et al. Importance of achieving stringent complete response after autologous stem-cell transplantation in multiple myeloma. J Clin Oncol 2013; 31:4529.9.Mehta J, Singhal S. Graft-versus-myeloma. Bone Marrow Transplant 1998; 22:835.10.Gahrton G, Iacobel