临床医学型糖尿病口服药治疗

1、临床医学型糖尿病口服药治疗22型糖尿病主要的代谢缺陷肌肉及脂肪等周围胰岛素抵抗胰岛素分泌不足肝糖原异生增加 Diabetes Care. 1999;22:5623口服降糖药对糖尿病治疗的意义 在2型糖尿病人中仅有15%的病人发病开始时单纯饮食疗法可达到满意的控制标准。但是，1年后，这部分中约1半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着2型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。4 口服降糖药物分为四类促进胰岛细胞分泌胰岛素增加外周组织摄取和利用葡萄糖抑制小肠糖苷酶提高靶细胞对自身胰岛素的敏感性磺脲类药物类及特点 6格列美脲（Glim

2、epiride，亚莫利） 与其他SU类有所不同格列苯脲所结合的SU类受体是140kd亚单位而格列美脲所结合的是65kd亚单位。格列美脲与细胞结合比格列苯脲快3倍能使Ins快速释放，而与细胞解离的速度比格列苯脲快9倍，所以低血糖频率发生较低。激活GS转运子的活性，较其他SU类控制血糖更好，而Ins分泌更少。提高外周组织的Ins敏感性。对细胞相对更特异，血管活性副作用少。7 磺脲类降糖药作用机制（一）血糖控制降低肝糖生成刺激胰岛素分泌增加葡萄糖摄取胰腺肝脏肌肉ADA medical management of Non-Insulin-Deparment（Type）Diabetes 3nd ed A

3、lexandria.VA;American Diabetes Association;19948葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖激酶ATP糖酵解K去极化颗粒转位细胞排颗粒作用磺脲类 药物磺脲类 药物受体K去极化K通道关闭胰岛素葡萄糖ATP 敏感的K通道关闭Ca通道开放胰岛素 磺脲类降糖药作用机制（二）GLUT-2磺脲类药物与细胞膜结合，影响钾离子通道钾离子外流受阻，细胞去极化钙离子内流钙离子刺激胰岛素颗粒帮助细胞膜，并释放胰岛素9 磺脲类药物的不良反应10 磺脲类药物副反应消化道反应如恶心、呕吐或肝功能异常、胆汁郁积必需停药者2%；皮疹、瘙痒、红斑、溶血性贫血和骨髓抑制等发生率0.1%；并且这些副作

4、用通常发生在药物治疗的6周内，磺脲类降糖药使用中，中等程度的体重增加较常见。11 磺脲类药物治疗的失效1、原发性失效：指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹血糖仍250mg/dl（14mmol/L）。此类病人约占5%-30%，此时可加用双胍类降糖药联合使用，必要时与胰岛素合用。12 磺脲类药物治疗继发性失效2、继发性失效：磺脲类药物继发性失效，指开始用磺脲类药物治疗时有明显的效果，但经过1段时间（1个月或1年以上）后疗效逐渐减弱，最终因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗。口服降糖药继发失效的原因目前尚未完全阐明。13 磺脲类口服降糖药物的评价 2型糖尿病中应用范围广，整个病

5、程皆可用疾病早期、肥胖、血浆胰岛素特别高， 宜用二甲双胍，如继发效差，可合用磺 脲；曾用于IGT干预处理，但效果不佳，已 不用。14磺脲类口服降糖药物的评价SU刺激胰岛素分泌的利弊问题须知早期2型糖尿病中血浆胰岛素在正常范围或略高于正常，对其高血糖而言仍属胰岛素相对不足；用SU适当提高胰岛素分泌，使血糖下降，改善胰岛素抵抗，对患者有利；新剂型控释格列吡嗪及新品种格列美脲在保持良好降糖作用下，刺激胰岛素分泌作用较轻；15磺脲类口服降糖药物的评价SU的长期应用效果单独用药，按UKPDS（氯磺丙脲，格列苯脲）第一年效果最显著（血糖下降，胰岛素升高），以后逐年减弱，平均于第6年恢复到治疗前水平16 磺

6、脲类口服降糖药物的评价联合用药：合用二甲双胍可使血糖及HbA1c进一步下降合用罗格列酮，-葡萄糖苷酶抑制剂皆可进一步降低血糖。17 磺脲类口服降糖药物的评价 SU剂对并发症的影响按UKPDS，单用SU，继而有必要时联合用药，以严格控制血糖，使HbA1c较对照组下降0.9%，各种微血管并发症有明显下降。大血管病变如心肌梗塞不如微血管病变改善显著。SU剂的其他作用格列齐特：抗血小板凝聚，抗氧化应激作用。18 磺脲类口服降糖药物的评价SU结合KATP通道蛋白的位点（SU受体）及组织特异性问题不同SU结合的亚基分子大小不一致，结合与解离速率有差别。KATP通道除存在于细胞外，还见于心脏，血管等组织，S

7、U中结合细胞KATP特异性高者，可能对心血管的副作用较小。19 传统SUs的缺点促使Ins分泌的峰值滞后Ins非按需不成比例地释放易引起迟发高Ins血症，导致低血糖、血糖波动及体重增加可进入细胞干扰、及细胞的邻分泌(Paracrine)调节可能使细胞过度负荷引起继发失效20瑞格列奈（Repaglinide）化学结构：非磺酰脲类，为苯甲酸衍生物促进细胞分泌胰岛素的作用机理基本上同磺脲类，促使ATP敏感的钾离子通道关闭，细胞内K 增高，细胞膜去极化，钙离子通道开启，细胞外液钙离子进入胞浆，引起胰岛素颗粒向细胞膜移动，继而释放胰岛素 非磺脲类促胰岛素分泌剂21安全降低餐后高血糖有“龙”则灵诺 和 龙

8、2 型 糖 尿 病 治 疗 的 新 突 破 22去极化 Ca+K+K+关闭 ATPADP诺和龙结合位点Ca+磺脲类降糖药物结合位点 诺和龙 的结合位点磺脲类降糖药物Fuhlendorff, Diabetes 1998; 4723诺和龙药代动力学 服 药 后 时 间 (分 钟 )0100200诺 和龙浓度 (mg/l)252015105030040024诺和龙 有效降低餐后高血糖 Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21 诺和龙 降低餐后血糖5.7mmol/l 诺和龙 降低空腹血糖4.1mmol/l 诺和龙 降低 HbA1c 1.8%25-2.5-2-1.5-1-0.50

9、HbA1c (%) 二甲双胍 诺和龙 格列吡嗪 a-糖苷酶抑制剂 曲格列酮 各种药物对HbA1c的影响 (与 安 慰 剂 的 差 别 )Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA)26诺 和 龙 安 慰 剂 BMI 25(n = 39)-1.01*(n = 14)0.02BMI 25-30(n = 100)-1.08*(n = 51)-0.26BMI 30(n = 121)-1.24*(n = 69)-0.11不同体重指数患者中诺和龙 治疗对HbA1c均值的影响 HbA1c及空腹血糖水

10、平的改变 二 甲 双 胍 (n=27)诺 和 龙 (n=28)二 甲 双 胍 + 诺 和 龙 (n=27)时 间 (月 )HbAlc (%)空腹血糖水平 (mmol/L)1112 910 7 8 61112 910 7 8 6PTOM0M1M2M3PTOM0M1M2M3R Moses et al, 199728Meta analysis based on 4 one yearcomparative, double blind studies0* 诺 和 龙 vs. 磺 脲 类 : p 0.030.511.522.533.54诺 和 龙 格 列 苯 脲 格 列 齐 特 格 列 吡 嗪 磺 脲类

11、联 合用 药 *发生低血糖的比率(%)诺和龙 与磺脲类药物发生低血糖相对危险性的比较29 瑞格列奈（诺和龙）与SU类区别结合位点不同，与K离子通道上分子量为36KD的蛋白亚 基结合，而格列苯脲 与140KD的SU受体蛋白结合。不进入细胞内，不抑制细胞内蛋白质（Ins,Ins原）合 成，不引起直接胞泌作用，因而不会加速胰岛细胞耗 竭。对FAA抑制作用。药代动力学特点吸收快代谢快，到达快进快出模拟生理性 Ins分泌，从而有效降低餐后血糖，使患者在治疗过程中 有比较灵活的生活方式不必固定进餐次数或加餐。对细胞的亲和性是心肌细胞的3000倍。对肝肾功能无毒性。30非磺脲类促胰岛素分泌剂纳格列奈（Nat

12、eglinide） 化学结构：非磺酰脲类，为苯丙酸衍生物 作用方式基本同于磺脲类，促使KATP 通道关闭，膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，胰岛素颗粒移动，胰岛素分泌。但与KATP 通道结合、解离的速度皆快，刺激胰岛素分泌的作用快速而短暂KATP 通道的组织选择性较SU好 对血管内皮细胞、心肌细胞KATP 通道的结合较少具快速降低餐后高血糖的作用 与Ins分泌的受体快速结合-解离以秒计而不是以分计，因而更快刺激第一相Ins分泌，同时因迅速解离避免了Ins长期暴露而导致低血糖风险，可迅速产生餐时Ins反应，有效降低餐时血糖高峰。31 非磺脲类促胰岛素分泌剂单独应于2型糖尿病，可使空腹及餐后血糖下

13、降，HbA1c降低；与二甲双胍联合应用于可取得良好降糖效果，明显优于二药单用；单独应用时，低血糖发生较少，且多轻微，与二甲双胍合用时则需注意避免较重低血糖；此药主要由肝脏CYP3A4酶系代谢为非活动性物，肝损害者血浆药物浓度升高。 32 二甲双胍此药在欧洲及南美等地应用已超过40年于美国从1995年FDA批准后上市，广泛应用总的应用人数已达4000万人/年，不包括我国已成为治疗T2DM的重要药物作用机制尚未完全阐明依赖胰岛素的存在，提高胰岛素敏感性其他作用，如提高肠壁细胞，可能还有红细胞的葡萄糖代谢、肠葡萄糖吸收减少33 浆细胞分化抗原-1，又称膜糖蛋白-1 Plasma Cell Diffe

14、rentiation Antigen-1(PC-1) 胰岛素抵抗的重要因素 二甲双胍作用机理的突破进展PC-1为穿膜蛋白，存在于多种组织中PC-1具磷酸二酯酶及焦磷酸酶活性IR患者成纤维细胞骨髓肌和脂肪细胞PC-1表达增加PC-1抑制INS受体酪氨酸激酶活性及下游信号传导，使INS摄取下降PC-1直接作用于INS受体的亚基，对亚基（酪氨酸激酶）起抑制作用34二甲双胍作用机制与PC-12型糖尿病患者淋巴细胞基础PC-1及经刺激后的PC-1明显高于对照组（17倍）经二甲双胍治疗3个月后基础PC-1及刺激后PC-1皆降到近于正常同时临床上胰岛素敏感性改善提示二甲双胍对T2DM的治疗作用与抑制PC-1

15、有关35 双胍类药物主要用于肥胖2型糖尿病的首选1型糖尿病可减少胰岛素剂量与磺酰脲类或糖苷酶抑制剂联合使用36心脏、肝脏、肺、肾功能不全者妊娠和哺乳期严重感染、创伤及大手术双胍类药物不宜用于37 二甲双胍评价降血糖（空腹、餐后）及降HbA1c作用明显，剂量足够大时与SU降糖效果相近 单独应用，甚少出现低血糖，联合应用则可发生T2DM中应用范围广泛，不同病期，单独或联合应用 肥胖、胰岛素明显高者为首选可用于IGT干预38 二甲双胍评价 不增加血胰岛素，可使之稍下降 不增加体重，反可稍降低，与SU使用可避免体重增加对血脂谱具有利影响，不同报道程度不一甘油三酯、总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、游

16、离脂酸下降HDL-C上升39二甲双胍评价血液学作用 可使纤维蛋白溶酶原激活物的抑制物（PAI-1）降低长期应用效果继发性失效（效差）约为每年10%按UKPDS，第一年效果最显著（空腹血糖及HbA1c下 降），以后逐年减弱，至第6年回复到治前水平对并发症的影响按UKPDS，肥胖T2DM、微血管及大血管并发症明显 较用SU或胰岛素者为低40 二甲双胍评价乳酸性中毒为双胍类最重要并发症，苯乙双胍因其发生率高而 在美、欧被停用二甲双胍引起者明显较少，平均为每1000人/年0.003 例，即100万人/年30例死亡率高，约50%，即发生者一半人死亡原因分析41 二甲双胍评价 原因分析 1993年以前报道

17、的110例 危险因子 例数 % 肾脏病 72 65 心血管病 41 37 肝病 13 12 1995年5月1996年6美国发生的47例 危险因子 例数 % 心衰 18 38 肾衰 13 2742二甲双胍评价严格掌握此药禁忌证的重要性，心、肝、肾功能为必查项目，呼吸功能差者为禁忌消化道副反应最常见，约见于20%病人多不重，减量后可消失因腹泻等副作用停用者低于5%小量开始，餐中服用，发生率可降低43 二甲双胍评价其他注意事项长期应用可使叶酸吸收降低；需注意血象，必要时补充；少数皮肤过敏反应，极少数血管炎伴局限性肺炎44 a-葡萄糖苷酶抑制剂商品名 倍欣 拜糖苹 分类 选择性双糖水解酶抑制剂 多糖酶

18、抑制剂 化学名 伏格列波糖 阿卡波糖 Voglibose Acarbose生产产商 日本武田 德国拜耳片剂量 0.2mg 50mg作用机制 选择性抑制双糖水解酶 抑制多糖酶，双糖酶45十二指肠空肠空肠十二指肠回肠大肠回肠大肠血糖时间血糖时间a-糖苷酶抑制剂作用机理（一）正常的糖吸收模式给予a-糖苷酶抑制剂适量糖糖46空肠十二指肠回肠大肠血糖时间 a-糖苷酶抑制剂高用量的情况排气、腹部鼓胀、腹泻在肠内细菌的作用下被分解a-糖苷酶抑制剂作用机理（二）糖47 a-糖苷酶抑制剂主要用于2型糖尿病可与其它降糖药联合使用1型糖尿病，减少胰岛素剂量48 a-糖苷酶抑制剂不宜用于患有明显消化道疾病如溃疡病、腹

19、泻等肝、肾病变糖尿病急性并发症妊娠及哺乳期严重感染、创伤、大手术49 a-糖苷酶抑制剂主要副作用腹胀、腹痛、腹泻、排气增多50 a-糖苷酶抑制剂评价已广泛应用，并已成为重要的口服治疗糖尿病药物之一作用机制不同于促胰岛素分泌及胰岛素增敏剂抑制小肠a-糖苷酶而阻碍碳水化合物分解为单糖（主要为葡萄糖）延缓葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖可提高胰岛素敏感性，估计与改善高血糖有关不刺激B细胞分泌胰岛素，餐后胰岛素可降低51 a-糖苷酶制剂评价降糖作用特点主要降低餐后高血糖，作用较SU、二甲双胍为强有轻度降空腹血糖作用，不如SU、二甲双胍显著HbA1c明显下降，程度较SU、二甲双胍稍轻，国内报道HbA1c下降

20、亦甚满意，可能与碳水化合物摄入量较西方人为多有关单独应用，甚少引起低血糖，联合用药则可发生52 a-糖苷酶制剂评价应用范围广联合用药应用广可与SU、二甲双胍、胰岛素、噻唑烷二酮合用，皆可进一步改善糖代谢，尤其是餐后高血糖按UKPDS，已用多种药物（SU、二甲双胍等）糖代谢控制仍不佳者，加用阿卡波糖可使HbA1c下降0.5%可用于IGT的干预，目前数项国际性研究在进行中可用于T2DM的各阶段53 a-糖苷酶制剂评价继发失效率及对慢性并发症影响目前尚未见继发性失效率报告动物试验慢性并发症可减轻，对人数T2DM并发症影响尚未有报道。54 噻唑烷二酮作用机制为直接降低胰岛素抵抗的一类药经动物糖尿病模型

21、及离体肝、肌、脂细胞株研究证实能提高肌、脂细胞对葡萄糖的摄取及利用，抑制肝葡萄糖输出作用机理为激活过氧化物酶抗体增生激活受体（PPAP），后者属核受体超家族，作用为调控基因转录，诸如加强GLUT-4、脂蛋白脂酶的表达，以及抑制肿瘤坏死因子（TNF-）、瘦素的表达等55 噻唑烷二酮评价对T2DM病人B细胞影响不促进胰岛素分泌餐后胰岛素、C肽、胰岛素原下降空腹、餐后血糖、HbA1c皆下降，单独应用作用略低于SU、二甲双胍对T2DM糖代谢影响空腹、餐后血糖、HbA1c皆下降，单独应用作用略低于SU、二甲双胍与二甲双胍、SU合用可加强降血糖作用与胰岛素合用可降低血糖，减少胰岛素用量单独应用，甚少引起低血糖（1%,2%）56 噻唑烷二酮评价自身稳定模型评价（HOMA）血游离脂酸下降尿蛋白排量下降胰岛素抵抗（IR）计分下降B细胞功能（BCF）计分提高对减轻胰岛素抵抗有重要意义超过SU对照组下降的程度57 自身稳定模型评价（Homeostasis Model Assement ,HOMA） (葡萄糖)自身稳定（教学）模型评价法 HOMA胰岛素抵抗计算式：IR=空腹胰岛素(mU/ml)空腹葡萄糖(mmol/L) 22.558 HOMA B细胞功能(Beta Cell Function,BCF