拜新同肾科幻灯片专家篇

1、 肾实质高血压的流行病学 肾实质高血压的病理生理 肾实质性高血压的临床危害 CCB治疗肾实质性高血压的争论和共识 肾实质性高血压的治疗原则和证据讲课要点第一页，共四十九页。肾实质高血压的流行病学第二页，共四十九页。 约5%10%的高血压为肾实质性高血压 继发性高血压中肾实质性高血压占首位 约5060%的增生性肾小球肾炎/多囊肾/ 梗阻性肾病/糖尿病肾病患者合并高血压 约8090%的慢性肾衰患者合并高血压肾实质性高血压发病率第三页，共四十九页。知晓率 治疗率 控制率80706050403020100HTRHT（肾实质性高血压）肾实质性高血压的三率均高于整体高血压群体水平2001年中国心血管健康多

2、中心合作研究全国肾实质性高血压调查协作组1999-200076.444.728.28.178.225.5%第四页，共四十九页。肾实质高血压的病理生理第五页，共四十九页。高血压导致肾损害机制高血压高血压性肾硬化肾小动脉病变 入球小动脉壁玻璃样变小叶间动脉及弓状动脉壁肌内膜肥厚 肾实质病变 肾小球缺血硬化+代偿肥大 肾小管变性萎缩+代偿肥大 肾间质纤维化ESRD第六页，共四十九页。小A功能性改变肾单位进一步减少激活肾局部早中晚弓状A小叶间A入球小A小A内膜增生中层平滑肌肥厚小A节段玻璃样变小A结构改变高血压引起的肾脏变化收缩肾血管阻力(RVR)自身调节自身代偿肾血流量不变(RBF)RBF 自身调节

3、减退、障碍RVR进一步肾单位缺血性变化RASPGS 活化细胞生长因子(TGF-b, PDGF, IL-1等) 肾脏细胞成份改变固有细胞单核巨细胞淋巴细胞剩存肾单位扩大过度修复ECM过度堆积肾小球硬化胃小管萎缩肾间质纤维化终末期肾病(ESRD)第七页，共四十九页。功能 GFR降低 蛋白尿结构 肾小球基底膜改变 肾小球硬化 肾间质纤维化血 压高血压患者继发的肾脏损害Renal Failure第八页，共四十九页。肾实质高血压的后果 肾实质性高血压由肾脏病引起，它反过来却又能加速肾损害进展，形成恶性循环： 肾小动脉硬化，肾小球缺血 肾小球内高压、高灌注及高滤过两因素均促进肾小球硬化第九页，共四十九页。

4、肾实质性高血压的临床危害第十页，共四十九页。CKD患者心血管疾病发病率高： 肾衰患者较同龄人群高5-8倍CKD并发的CVD死亡率高： 25-34岁CKD患者CVD死亡率较同龄者高100-150倍 60岁CKD患者CVD死亡率较同龄者高5倍 慢性肾脏病（CKD)是心血管事件的极高度危险人群第十一页，共四十九页。传统因素： 老年、高血压、糖尿病、吸烟尿毒症相关的非传统因素： 蛋白尿、贫血、钙磷代谢紊乱、氧化应激、微炎症、营养不良、脂代谢紊乱、同型半胱氨酸血症 CKD患者CVD发生率高的原因第十二页，共四十九页。CCB治疗肾实质性高血压的争论和共识第十三页，共四十九页。争论之一：是否局限于出入球小动

5、脉考虑囊内压 降低系统高血压降低肾小球内高压, 对肾脏有益 扩张入球小动脉扩张出球小动脉增加肾小球内高压，对肾脏有害第十四页，共四十九页。 在不同肾损害情况下，硝苯地平对肾小球 入、出球小动脉的作用及引起的球内P变化 并不相同 单侧肾切除伴去氧皮质酮-盐高血压P() 单侧肾切除伴糖尿病高血压P() 单侧肾切除伴自发性高血压P()争论之二：不同肾损害时CCB对球内压是否有不同影响第十五页，共四十九页。 双氢吡啶CCB对肾小球内压的作用还密切受其降系统高血压作用影响。已证实当系统高血压下降到一定程度后，其降血压导致的球内压下降已能完全抵消入球小动脉扩张导致的球内压增加 共识之一：CCB对球内压总体

6、效应有益第十六页，共四十九页。临床循证医学试验已证实： 只要将系统高血压控制达标双氢吡啶CCB都能有效保护肾脏 Kidney Int 1999; 70 (Suppl 70): S17-S25共识之二：CCB降压达标保护肾脏第十七页，共四十九页。肾实质性高血压降压的目标值WHO/ISH 高血压防治指南（1999） 尿蛋白 1克/日的患者：130 / 80mmHg 尿蛋白 1克/日的患者：125 / 75mmHg美国JNC-VII （2003） 血压控制：130 / 80mmHgESC/ESH欧洲高血压指南（2003） 血压控制：130 / 80mmHg第十八页，共四十九页。结论：治疗肾实质高血压

7、保护肾脏的关键是 -能否将血压降至目标值 治疗肾实质高血压，首要考虑是将血压降达目标值，只有在此基础上才能比较不同降压药肾脏保护作用的差异。 不考虑降压效果，即比较药物肾脏保护作用强弱，是奢谈。第十九页，共四十九页。 美国NIH领导，15个肾病中心参加，前瞻性、随机、双 盲、对照试验 840例慢性肾功能不全病人, 每4个月观察一次GFR变化 （125I-碘酞酸盐清除率）,平均观察2.2年 研究血压控制及低蛋白饮食能否延缓肾损害进展 19841985年设计，19861988年预试验,19891993年 正式试验，1994 1999年总结公布结果（2+5+10篇论著） 肾实质高血压的降压目标值MD

8、RD试验概况第二十页，共四十九页。试验设计文献： 1. Controlled Clin Trials 1991; 12:566 2. Am J Kidney Dis 1992; 29:18试验总结文献： 1. New Engl J Med 1994; 330:877 2. Ann Intern Med 1995; 123:754 3. J Am Soc Nephrol 1995; 5:2037 4. Hypertension 1997; 29:641 5. Hypertension 1997; 30:428肾实质高血压降压目标值MDRD试验结论第二十一页，共四十九页。肾实质高血压降压目标值MA

9、P应控制达97mmHg（130/80mmHg）以下MDRD试验结论尿蛋白1克/日时尿蛋白1克/日时平均动脉压(MAP)应控制达 92mmHg（125/75mmHg）以下其中收缩压（及脉压）降低更重要第二十二页，共四十九页。肾实质性高血压的治疗原则第二十三页，共四十九页。肾实质性高血压治疗原则原则一：积极控制血压原则二：保护肾脏功能血液动力学作用非血液动力学作用原则三：降低心血管疾病发生率和死亡率第二十四页，共四十九页。原则一：积极控制血压，尤其是收缩压肾实质性高血压治疗原则和证据第二十五页，共四十九页。ESRD危险性随血压升高而增加血压分级 患者 ESRD数目 年龄校正后的 校正后的RR (n

10、 = 322554) (n = 814) 每10万人年发生率 (95%CI)理想 61089 51 5.3 1.0正常但不理想 81621 86 6.6 1.2 (0.81.7)正常高值 73798 134 11.1 1.9 (1.42.7)高血压 1级（轻度） 85684 275 21.0 3.1 (2.34.3) 2级（中度） 23459 158 43.6 6.0 (4.38.4) 3级（重度） 5464 73 96.1 11.2 (7.716.2) 4级（极重度）1429 37 187.1 22.1 (14.234.3)Klag MJ, Whelton PK, Randali BL et

11、 al, New Eng J Med. 1996;334:14-18.第二十六页，共四十九页。收缩压的降低与慢性肾功能衰竭发生危险的减少成正比收缩压降幅（mmHg）慢性肾衰竭发生减少的比例2153516204020以上60结论：对患有肾脏疾病且伴高血压的个体而言，收缩压降低的幅度与慢性肾功能衰竭发生危险的减少呈正比。第二十七页，共四十九页。 对糖尿病肾病和非糖尿病肾病患者进行1-6年的随访，肾小球滤过率下降率(平均动脉压94) (平均动脉压105)(N=293)(N=292)严格的血压控制使肾功能下降速度减慢American Journal of Kidney Diseases, Vo.,36

12、,No 3(September),2000:pp 646-661-2.8-3.80-2-4-6肾小球滤过率下降率（mL/min/yr.）第二十八页，共四十九页。目标血压越低，肾功能衰退越慢Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.平均动脉压 (mm Hg)GFR 下降(ml/min/year)-10-8-6-4-2098100102104106108110r = 0.66; p 0.05Results of studies 3 years in patients with type 2 diabetic nephropathy.第二十九页，共四

13、十九页。0-2-4-6-8-10-12-14-16-9.4-4-14.4-5.7-7-1.3-2.8-3.89811294105mmHg11010090mL/min/yr平均动脉压试验终点最初的肾小球滤过率的降低4 个月最终的肾小球滤过率的降低试验终点(1-6 年)Bakris Nielsen (低的血压目标) (常规的血压目标)(N=18)(N=21)(N=293)(N=292)对糖尿病肾病和非趟尿病肾病患者进行1-6年的随访，肾小球滤过率最初下降和最终下降的关系严格的血压控制使肾功能下降速度减慢American Journal of Kidney Diseases, Vo.,36,No 3

14、(September),2000:pp 646-661第三十页，共四十九页。* P0.05与严格的血糖控制相比严格的血糖控制 严格的血压控制中风糖尿病终点 事件糖尿病 死亡微血管合并症%0-10-20-30-40-50与严格的血糖控制相比，严格的血压控制更重要American Journal of Kidney Diseases, ,36,No 3(September),2000: 646-661第三十一页，共四十九页。CCB降低收缩期高血压最有效051015ACEI 阻滞剂钙拮抗剂利尿剂-NSNSP0.005Am J Hypentens 2001,14:241SBPmmHg第三十二页，共四十

15、九页。拜新同是使血压达标的最佳药物大型临床试验降压效果比较第三十三页，共四十九页。 173 mmHg 138 mmHg 99 mmHg 82 mmHg200190180170160150140130mmHgSBP用要前用药后DBPmmHgHOPEPROGRESSCAPPPINSIGHTNORDILHOTSTONESTOP-2ALLHATLIFE120110100908070拜新同是最有效降低血压的药物INSIGHT大型临床试验证实用要前用药后第三十四页，共四十九页。 单药降压达标率最高020406080100 ALLHATINSIGHTLIFERENAALIDNTSyts-ChinaHOTSy

16、st-EurMRC IISHEPSTOP-1COOPEEWPHEHAPPHYMAPHYIPPPHMRC-1ANBPSHDFPVA接受联合用药的患者比例 (%)67306584686668415145669335464970343347100拜新同具有最卓越的降压疗效第三十五页，共四十九页。降压作用强，疗效不受盐摄入量影响肾功能不全患者可以应用肾动脉狭窄患者可以应用不会导致高钾血症不会引起咳嗽拜新同治疗肾实质性高血压的优点第三十六页，共四十九页。原则二：保护肾脏功能肾实质性高血压治疗原则血液动力学作用非血液动力学作用第三十七页，共四十九页。CCB的肾脏保护作用 血液动力学作用 拜新同有效降低血压

17、至目标值，是降压疗效最好的CCB，在此基础上才能比较不同降压药肾脏保护作用的差异。第三十八页，共四十九页。 抑制细胞外基质的生成 调节系膜大分子转运 减少生长因子的促有丝分裂作用减少肾脏肥大 减少自由基的形成 增加NO生成 抑制血小板聚集 降低残余肾脏的代谢活性 改善尿毒症性肾钙质沉着 改善微炎症CCB的肾脏保护作用 非血液动力学作用第三十九页，共四十九页。 用Northern blot, Western blot 或酶谱法检查了五种CCBs对平滑肌细胞和成纤维细胞对细胞外基质的作用 结论:CCBs能抑制、型胶原合成CCBs能增强MMPCCBs能抑制TIMP所以，CCBs 具有抑制细胞外基质蓄

18、积作用CCB的肾脏保护作用 抑制细胞外基质的生成Michael et al。Proc Natl Acad Sci USA 1996 ；93：547882。第四十页，共四十九页。NifO2 浓度Brovkovych V et al. Hypertension 2001Nif:硝苯地平, O2: 超氧阴离子 NifNifO2O2O200.40.81.21.6硝苯地平 (mmol/L)0超氧化物离子 (%)50100CCB的肾脏保护作用 减少自由基第四十一页，共四十九页。Brovkovych V et al. Hypertension 2001电化学感受器 0.01 0.1 1 10 100 1,0

19、0024012040080200160NO 释放 (nmol/L)硝苯地平(nmol/L)CCB的肾脏保护作用 维持NO浓度,刺激NO释放第四十二页，共四十九页。Haller H, et al. Hypertension 1995;25(Pt 1):5116.*p0.05 对比对照值*尼群地平107mol/L LDL诱导100500内皮细胞表达的血管细胞粘附分子*基础光密度 (任意单位)对照组二氢吡啶类钙拮抗剂CCB的肾脏保护作用 改善微炎症第四十三页，共四十九页。原则三：降低心血管疾病发生率和死亡率肾实质性高血压治疗原则第四十四页，共四十九页。拜新同降低心血管事件的发生50% -INSIGHT试验*依据 Framingham 数据测定34.517.0心血管终点事件/1000人年403020100基线时预测观测值50% 危险性降低*Brown M, et al. Lancet 2000;356:36672.第四十五页，共四十九页。拜新同逆转颈动脉内膜中膜增厚动脉内膜中膜厚度的进展(mm/年)0.0080.0060.0040.00200.002第2年第3年第4年试验终点硝苯地平控释片双氢克尿噻+咪吡嗪* p0.01