临床毒理学：农药毒理

1、农 药 毒 理2022/9/151概 述 农药是指用于预防、消灭或者控制危害农业、林业的病、虫、草和其他有害生物以及有目的地调节植物、昆虫生长的化学合成或者来源于生物、其他天然物质的一种物质或者几种物质的混合物及其制剂。如使用不当，可对人类健康和环境产生不良影响，其中最重要的危害即是对人、畜及其他有益生物的毒性作用。目前农药中毒已成为一个全球关注的公共卫生问题。2022/9/152概 述 农药在有效控制农业病虫草害，保障农作物增产，为人类造福的同时，如使用不当，也可对人类健康和环境产生不良影响，其中最重要的危害即是对人、畜及其他有益生物的毒性作用。目前农药中毒已成为一个全球关注的公共卫生问题。

2、2022/9/153概 述 引起农药中毒的农药主要包括有机磷农药，氨基甲酸酯类农药，有机氮类，拟虫菊酯类农药，除草剂，卫生杀虫剂，杀鼠剂等。2022/9/154一 有机磷农药2022/9/155有机磷农药 1. 理化性质多为暗棕色具有蒜臭味油状液体，少数为晶体。一般不溶于水，易溶于有机溶剂（敌百虫，乐果，甲胺磷除外）。对光、热、氧敏感，遇碱分解，但敌百虫遇碱可生成更强的敌敌畏，然后被水解。有机磷农药能够经过皮肤及黏膜、呼吸道及消化道等途径侵入机体，导致急性或慢性中毒，如误服或自服可造成急性中毒，约占急性中毒的49.1%，位居急性中毒的首位。最近世界卫生组织报告显示，全世界每年大约有三百万例有机

3、磷中毒和约三十万例死亡事件。2022/9/156有机磷农药有机磷杀虫剂主要分为： 磷酸酯类：敌敌畏、敌百虫、久效磷、磷铵等； 硫代磷酸酯类：1605、1059、倍硫磷、氧化乐果； 二硫代磷酸酯类：3911、乐果、马拉硫磷等； 磷酰胺类：早胺磷、甲基硫环磷等。 2022/9/157国家明令禁止使用的农药（23种）六六六，滴滴涕，毒杀芬，二溴氯丙烷，杀虫脒，二溴乙烷，除草醚，艾氏剂，狄氏剂，汞制剂，砷、铅类，敌枯双，氟乙酰胺，甘氟，毒鼠强，氟乙酸钠，毒鼠硅，甲胺磷，甲基对硫磷，对硫磷，久效磷，磷胺。 在蔬菜、果树、茶叶、中草药材不得或限制使用的农药（19种） 禁止氧乐果在甘蓝上使用；禁止三氯杀螨醇

4、和氰戊菊酯在茶树上使用；禁止丁酰肼（比久）在花生上使用；禁止特丁硫磷在甘蔗上使用；禁止甲拌磷，甲基异柳磷，特丁硫磷，甲基硫环磷，治螟磷，内吸磷，克百威，涕灭威，灭线磷，硫环磷，蝇毒磷，地虫硫磷，氯唑磷，苯线磷在蔬菜、果树、茶叶、中草药材上使用。按照农药管理条例规定，任何农药产品都不得超出农药登记批准的使用范围使用。2022/9/158有机磷农药2. 毒性作用：有机磷农药可经皮肤、黏膜、呼吸道、消化道吸收。吸入或注射途径吸收最快，经皮吸收最慢。接触本类药物后6-12h可出现症状和体征。有机磷磷酸根与胆碱酯酶活性部分结合，使酶失去活性，造成组织中乙酰胆碱积聚，引起胆碱能神经过度兴奋，而后转入抑制，

5、从而出现一系列毒蕈碱样和烟碱样症状、体征。2022/9/159有机磷农药3. 病理生理 有机磷农药中毒最显著的临床表现与乙酰胆碱酯酶（AChE）的抑制作用有关。 有机磷酸酯在AChE的活性部位与酰基囊结合，改变酶分子结构，抑制AChE发挥效能。随着时间推移，有机磷化合物能永久改变酰基囊的结构，使丝氨酸磷酸酯结合无法进行内源水解，解毒剂功能受限，称为“老化”。 解磷定是有效的解毒剂，其可以移去与酰基囊结合的磷酸酯，AChE再生，还可清除未结合的有机磷酸酯，但对老化的AChE作用不明显。2022/9/1510有机磷农药4. 临床表现 （1）急性中毒局部表现:皮肤出汗、红斑、水疱、糜烂等，呼吸道吸入

6、后可出现流涕、胸闷、呼吸困难等。毒蕈碱样症状：胸闷、气急、流涎、流泪、瞳孔缩小、大小便失禁、呕吐等；烟碱样症状：肌纤维自发性收缩、肌肉痛性痉挛、虚弱、麻痹。中枢神经系统症状：焦虑、不安、头痛、振颤、言语不清、精神病、癫痫发作，甚至死亡。2022/9/1511有机磷农药严重者出现胆碱能危象：表现为恶心、呕吐、呼吸困难、面部发绀、大汗淋漓、口鼻分泌物增多、瞳孔缩小、肌束震颤、神志恍惚、昏迷、肺水肿。 2022/9/1512有机磷农药（2）慢性毒性 患者慢性低水平接触可能并不表现症状体征，直到胆碱酯酶被抑制至某一临界点（20%-50%）才有表现。AChE的受低水平抑制，暴露多于12h可能表现出毒性体

7、征。有职业性接触以上药物而无法解释毒性反应时，往往提示有慢性中毒。2022/9/1513有机磷农药5. 实验室检查 全血胆碱酯酶活性测定（金标准）6. 鉴别诊断 中暑，其他农药中毒，如氨基甲酸酯类，拟除虫菊酯类。 2022/9/1514有机磷农药7. 治疗 （1）清除污染，促进毒物排出：脱去污染的衣物、鞋袜，大量清水或5%碳酸氢钠冲洗患者，清液不宜过热。敌百虫中毒可用1:5000高锰酸钾或清水冲洗。口服中毒者应立即催吐，尽早洗胃。 （2）阿托品：尽早、足量、反复应用。 （3）解磷定：肌内注射，静脉注射或静脉滴注。早期、足量、重复给药。 （4）并发症的治疗2022/9/1515有机磷农药8. 预

8、后 有机磷化合物中毒可能产生不同的神经学后遗症。 （1）记忆损伤延长，周围神经病，混乱、性格改变和思维障碍。 （2）中间综合征（IMS）：特征是呼吸困难、声音嘶哑、呼吸衰竭，延髓、颈背和近端肢体肌肉无力和反射低下，与乐果、对硫磷、甲基对硫磷、二嗪农、马拉硫磷、倍硫磷等有关。 （3）迟发性神经毒性（OPIDN）或多发性神经病（OPIDP）2022/9/1516选取2012年1月至2013年1月来我院急诊抢救的重症有机磷农药中毒病人48例，其中男17例，女31例；年龄23岁68岁；均为口服有机磷农药中毒，服药剂量50200mL（其中例病人剂量不详）。主要表现：意识不清，瞳孔左右不等大，口吐白沫，皮

9、肤湿冷，双肺湿啰音，呕吐咖啡色胃内容物，呼吸困难甚至呼吸衰竭，病人均在服毒0.57h内就诊。急救措施：清除毒物，完全阻断毒物继续吸收。应用阿托品：迅速建立静脉通道，按中毒程度不同分别给予推荐首量静脉输注，并重复给药，使尽快达到阿托品化。保持呼吸道畅通：使病人平卧，头偏向一侧，防止分泌物和呕吐物导致窒息。对症支持治疗：包括吸氧、控制感染、及时纠正电解质紊乱和酸碱平衡，保证生命体征平稳。早期进行脑复苏：对于昏迷病人在生命体征平稳后早期应用200g/L甘露醇进行脑复苏，减轻脑细胞水肿，保护脑组织，特别对心肺脑复苏后的病人，是抢救成功的必要措施之一。2022/9/1517全科护理，2014年6月第12

10、卷第18期，p1699.结果：48例病人康复32例，14例好转后转科，2例死亡。护理重点：阿托品的应用原则是早期、足量、维持。采用小剂量、短时间多次给药，阿托品首次剂量后，以0.52mg每隔1560min静脉注射1次，当病人出现如瞳孔变大、心跳加快、激动多语、意识模糊、烦躁不安等异常现象，说明阿托品过量或中毒，应立即停药。对于意识较清醒的病人，应提醒病人多饮水，护理工作人员应按照医嘱予充分的液体输入及适量利尿剂，加快阿托品及体内有机磷等毒物的排出。遵医嘱给予胆碱酯酶复活剂（解磷定），胆碱酯酶活性可以通过胆碱酯酶复活剂而恢复，从而可以使得病人体内积聚的乙酰胆碱迅速水解，从而达到缓解神经中毒症状；

11、但要注意不能与碱性药物配伍、不能大量静脉注射。2022/9/1518全科护理，2014年6月第12卷第18期，p1699.病理报告一例（浙二急诊科）一、患者基本信息：姓名：徐燕；病案号：09356066；性别：女；年龄：25岁二、现病史：患者于3小时前与家人争吵后服用敌敌畏约150ml，后出现呕吐、头痛，周边有敌敌畏空瓶，当即被家人送往当地医院就诊，予洗胃、导泻、解磷定等对症处理，治疗过程中患者有大小便失禁，氧合下降，予气管插管，为进一步治疗，遂于2015年11月15日0:51转入我院急诊抢救室，急诊拟“有机磷中毒”留抢。三、体格检查：昏迷，气管插管，体温36.7，脉搏117次/分，呼吸25次

12、/分，血压98/60mmHg，双侧瞳孔等大，直径约6mm，对光发射迟钝；两肺呼吸音粗，心律齐，未及病理性杂音，腹软，无压痛及反跳痛。双下肢无水肿，肌张力可，查体不配合，病理征未引出。2022/9/1519四、拟诊讨论：1、初步诊断：有机磷中毒2、诊断依据：服用敌敌畏病史3、鉴别诊断：诊断明确，无需鉴别。五、诊疗计划：1、需求评估（主要问题）：监测患者生命体征，关注患者电解质平衡及血液、尿液酸碱。2、预期目标（可测量）：完善相关检查，行血液透析治疗。3、诊疗计划（治疗方案）：维持生命体征，监测瞳孔及化验指标变化，请重症监护室会诊，积极对症支持治疗。2022/9/1520留抢期间生命体征、治疗经过

13、：2015年11月15日0:51-2:30 体温37.1，心率113-118次/分，呼吸24-26次/分，血压76-98/42-60mmHg，予重酒石酸去甲肾上腺素、解磷定等治疗。2015年11月15日2:31-3:10 体温37.1，心率105-107次/分，呼吸25-27次/分，血压73-96/44-48mmHg2015年11月15日03:10入住ICU。2022/9/1521入住ICU治疗监测过程：予以动脉压持续监测，与脉搏、呼吸、血氧饱和度、心电动态监测。继续予重酒石酸去甲肾上腺素、解磷定等治疗，加用阿托品微泵维持。11月16日查房：镇静状态，气管插管、机械通气；双侧瞳孔等大，直径约7

14、mm，对光发射消失，体温37.1，心率136-156次/分，呼吸18次/分，血压117/75mmHg左右；全身皮肤干燥，双肺未闻及干湿罗音。血胆碱酯酶0.40ku/L。11月17日查房：双侧瞳孔等大，直径约6mm，对光发射消失，体温38，心率110次/分；CT检查两侧胸腔积液，两肺渗出性病变。用药碘解磷定，阿托品。11月18日：维持患者平均动脉压75mmHg，心率在100120次/分。11月19日：心率88次/分，目标心率100120次/分。11月25日：典解磷定，阿托品对症治疗，予以氯化钾，补液等治疗。12月1日：血胆碱酯酶上升，转普通病区。2015年12月07日 出院。2022/9/152

15、2关键词：1、胆碱酯酶复能剂应用越早越好2、早期足量阿托品，达到阿托品化3、阿托品不足可能4、阿托品中毒5、进食时机和量：少量多餐，避免反跳6、阿托品化后不宜停药太早或减量过快，避免中间综合症备注：本病例洗胃在当地洗，所以没有洗胃的相关注意事项。2022/9/1523二 氨基甲酸酯类农药中毒2022/9/1524氨基甲酸酯类农药中毒 氨基甲酸酯类杀虫剂，多为白色晶体，工业品略带黄灰色或粉红色。无特殊气味，溶于有机溶剂，难溶于水，光、热和酸环境中稳定，遇碱分解。 常用的主要有：西维因、呋喃丹、速灭威、异丙威、残杀威等。 氨基甲酸酯类农药可经消化道、呼吸道和皮粘膜进入体内，在体内易分解，排泄快。2

16、022/9/1525氨基甲酸酯类农药中毒毒性作用 氨基甲酸酯类与有机磷相似，主要抑制神经组织、红细胞和血浆中的限额AChE，其在体内不需经代谢活化即与ChE活性中心的负距部位和AChE酯解部位丝氨酸羟基结合，形成复合物，进而形成氨基甲酰化酶，造成ACh蓄积，引起中毒。2022/9/1526氨基甲酸酯类农药中毒2. 临床表现 起病急，口服中毒10-20 min 内发病，生产劳动接触中毒多在2-6 h发病，以毒蕈碱样症状明显。 轻度中毒者头昏，头痛、乏力、恶心、呕吐视物模糊、流涎、多汗等； 中度中毒者除以上症状，还有肌束振颤，血压增高； 重度中毒者出现肺水肿、昏迷、脑水肿，严重者出现呼吸肌麻痹，甚

17、至死亡。2022/9/1527氨基甲酸酯类农药中毒3. 实验室检查 血胆碱酯酶活力 口服者，残留物或呕吐物检测 2022/9/1528氨基甲酸酯类农药中毒4. 诊断 （1）氨基甲酸酯类农药接触史或误服史； （2）毒蕈碱样和烟碱样症状和体征； （3）血胆碱酯类物质； （4）同有机磷农药、中暑、食物中毒等鉴别。2022/9/1529氨基甲酸酯类农药中毒5. 治疗 （1）清除毒物和防止毒物吸收； （2）使用抗胆碱药物：阿托品； （3）加速排泄：补液、利尿、碱化利尿； （4）对症支持。2022/9/1530三 卫生杀虫剂2022/9/1531除虫菊酯和拟除虫菊酯 除虫菊素是经化学方法从草本植物除虫菊中

18、提取，一种击倒快、杀虫力强、广谱、低毒、低残留杀虫剂。日光和空气中不稳定，用于家庭中杀灭害虫。2022/9/1532除虫菊酯和拟除虫菊酯拟除虫菊酯类农药主要包括： 除虫菊，椒菊酯，溴氰菊酯（敌杀死），氯氰菊酯，戊酸醚酯，苄氯菊酯，胺菊酯，甲氰菊酯等。2022/9/1533除虫菊酯和拟除虫菊酯中毒机制 主要通过消化道和呼吸道吸收，皮肤吸收甚少，在肝脏进行代谢，大部分可迅速排出体外。 除虫菊产物可以引起速发性和迟发性过敏反应，机制尚不明确。 拟除虫菊酯直接作用于神经末梢和肾上腺髓质，延迟关闭神经膜内流通道而发挥作用。2022/9/1534除虫菊酯和拟除虫菊酯2. 临床表现 （1）过敏反应： 除虫菊

19、酯最常见，拟除虫菊酯较少见，包括过敏性鼻炎，接触性皮炎，哮喘，过敏性肺炎和类过敏性反应。 （2）皮肤和全身反应 如蛰刺、烧灼、麻痹，严重时可引起震颤、意识改变和癫痫发作。2022/9/1535除虫菊酯和拟除虫菊酯3. 治疗 少量食入不需灌胃，大量食入需胃肠道排毒； 轻度至中度过敏反应用抗组胺药治疗； 皮肤接触者用肥皂水冲洗皮肤。2022/9/1536有机氯杀虫剂 有机氯杀虫剂主要分为：滴滴涕和相关类似物，环戊二烯类杀虫剂（狄氏剂、艾氏剂、氯丹、硫丹），六六六和毒杀芬及其相关化合物。（已禁用）2022/9/1537有机氯杀虫剂1. 毒性作用： 可通过皮肤、胃肠道和肺吸收，可长时间蓄积于脂肪。 有

20、机氯杀虫剂均属于CNS刺激物，滴滴涕及其相关化合物作用机制类似于拟除虫菊酯，环戊二烯类杀虫剂、六氯环己烷和毒杀芬通过-氨基丁酸产生毒性。2022/9/1538有机氯杀虫剂2. 临床表现 急性中毒：头痛、眩晕、共济失调、震颤、癫痫发作； 慢性中毒：有机氯杀虫剂都在脂肪组织中蓄积，达到临界组织浓度后出现明显的毒性。如白细胞增多、血小板减少、再生障碍性贫血。2022/9/1539有机氯杀虫剂3. 实验室检查 全血细胞计数，电解质分析，血尿素氮和肌酐水平，血钙和镁水平，头颅CT，MRI等。4. 鉴别诊断 CNS疾病，癫痫发作原因，外伤等。2022/9/1540有机氯杀虫剂5. 治疗 (1)清除污染，大

21、量肥皂和清水清洗皮肤； (2)灌胃或鼻饲管吸出液态胃内容物。 (3)癫痫治疗2022/9/1541百草枯和敌草快 百草枯和敌草快是最常使用的除草剂，为高效毒物。百草枯引起疾病和死亡数量大，报道多。20百草枯成人致死剂量12-20ml，儿童4-5ml。敌草快成人致死剂量为6-12g。2022/9/1542百草枯和敌草快毒性作用 百草枯和敌草快胃肠道吸收率相同。百草枯在胃肠道吸收快速但不完全。主要吸收部位在小肠。皮肤需要长时间接触或损伤才会发生大量吸收。 百草枯主要分布于肺、肾、肝和肌肉。敌草快主要分布于肾脏。 百草枯通过型和型肺泡细胞逆浓度梯度吸收。 百草枯中毒机理主要是在肺内产生氧自由基，破坏

22、肺细胞，导致肺纤维化和呼吸衰竭。其产生自由基的关键来源是细胞水平的氧，因而百草枯中毒患者早期治疗禁止补氧。2022/9/1543百草枯和敌草快临床表现百草枯： 重度中毒引起全身多脏器功能衰竭，腐蚀性黏膜损害、呕吐、肌坏死和肾、肝、呼吸、心、神经、肾上腺功能衰竭。 中度中毒引起胃肠道的局部损害如口咽损害、呕吐和胃肠道出血，可有全身症状。并发症包括心包积气，气胸。 轻度中毒仅有轻微的胃肠道症状，局部或某些全身症状。敌草快： 类似于百草枯，还可能导致脑干出血发生梗死。2022/9/1544百草枯和敌草快实验室检查 血液除草剂水平测定 碱-连二亚硫酸钠尿液试验 肾功能试验 肺功能2022/9/1545

23、百草枯和敌草快治疗 1. 排除污染 活性炭 经口灌洗 皮肤和眼睛接触用大量清水冲洗 2. 体外排除 活性炭血液灌流 3. 支持疗法 4. 无特异性解毒剂，激素疗法（重复冲击剂量环磷酰胺联用糖皮质激素）2022/9/15462022/9/1547女，21岁，与家人争吵后口服约80ml百草枯，出现恶心、呕吐，呕吐为胃内容物并含绿色液体状物，经当地医院洗胃后转入上级医院急诊科，立即给予全胃肠洗消。静脉给予甲强龙冲击，抗凝、抗氧化、保肝、保肾、利尿、补钾。入院当日急查肝肾功、血尿常规、凝血四项及当地所做肺部CT均无明显异常。入院次日病人出现胸部疼痛，仍有恶心、咽部疼痛、纳差、乏力，复查CRE 389

24、mol/L、BUN 17.5 mmol/L、血钾 2.71 mmol/L、 DD-i 4.68 g/ml，白细胞略增高，肝功能尚正常，复查CT示颈部及纵膈出现局部气肿。7天后复查示CRE 167 mol/L、BUN 19.46 mmol/L、血钾 2.45 mmol/L、DD-i恢复正常，WBC 15.68109/L、ESR 37 mm/h、ALT 66 U/L、GGT 60 U/L，复查CT示纵膈积气，双肺尤其下叶渗出性病变，少量胸腔积液。中毒13天复查肺HRCT示双肺渗出性病变增多并开始出现纤维灶，胸腔积液消失，颈部、前上纵膈、腋窝仍有气肿，中毒19天复查示CRE 76 mol/L、BUN 10.4 mmol/L、血钾3.03 mmol/L、WBC 20.09109/L、ESR 30 mm/h、ALT 176 U/L、GGT 152 U/L、AST 108 U/L，复查CT示颈部及纵膈气肿较前吸收，双肺弥漫性渗出病变并