乙肝病毒基础知识及名正课件

1、慢性乙型与病毒基础梳理及抗病药物名正（ADV）产品经理：谢文学Tel：152156989191慢性乙型肝炎病毒2抗慢性乙型肝炎病毒药物简介3名正（阿德福韦酯胶囊）介绍1慢性乙型肝炎病毒2抗慢性乙型肝炎病毒药物简介3名正（阿德福韦酯胶囊）介绍1、乙肝病毒基因组基因组结构 3.2kb的部分双链DNA.正负链,负链L链有四个开放读码框（ORF）。S基因：前S1区.前S2区.S区。C基因：由前C基因和C基因组成。X基因：调节基因转录水平（cP）。P基因：编码末端蛋白，包括逆 转录酶和RNA酶HcccDNA:合成病毒RNA的模板;慢性 HBV感染根源。41慢性乙型肝炎病毒2抗慢性乙型肝炎病毒药物简介3名

2、正（阿德福韦酯胶囊）介绍7应答不佳的定义EASL指南关于NUC治疗应答的定义原发无应答核苷（酸）类似物治疗依从性良好的患者，治疗12周时HBVDNA较基线下降幅度1log10IU/ml或24周时HBVDNA较基线下降幅度2log10IU/ml，但仍然可以检测到。EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.7慢乙肝治疗起点、终点？9何时开始抗病毒治疗？HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者对于HBV DNA定量1105拷贝/ml，ALT水平2ULN者，或ALT2ULN，但肝组织学检查显示Knodell HAI4，或G2炎症坏

3、死者，应进行抗病毒治疗组织学活动指数 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者对于HBV DNA定量1104拷贝/ml，ALT水平2ULN者，或ALT2ULN，但肝组织学检查显示Knodell HAI4，或 G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗 Ref： 慢乙肝指南10代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者治疗指征为HBV DNA阳性，ALT正常或升高治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒

4、治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。 何时开始抗病毒治疗？11病毒治疗的终点？2015年慢性乙型肝炎指南12慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世IFN 被批准CHB 治疗119921998LVD22003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10*核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4

5、. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb

6、2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.2010国产恩替卡韦国产阿德福韦13ReverseTrancription核苷类药物抗乙肝病毒机制干扰HBVDNA复制XXMarcellin et al. N Engl J Med. 2003 Lai et al. N Engl J Med. 2006 Hadziyannis et al. N Engl J Med. 2003 Chang et al.N Engl J Med. 2006 Marcellin et al. N Engl J Med. 2004 Lai et al. N E

7、ngl J Med. 2007 Lau et al.N Engl J Med. 2005 Marcellin et al. N Engl J Med. 2008PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF72%51%90%88%92%1年 HBV DNA检测不到率LAMADVETVLdTTDF39%21%67%60%74%HBeAg(+)HBeAg(-)核苷类药物1年抗病毒能力比较161. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, e

8、t al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstr

9、act #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.LAM1ETV*5LdT2,3ADV1TDF4 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6 * 耐药的累积概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 无法获得第3年1.2%55%11%第4年1.2%71%18%第2年1%0%46%3%25%第1年1%0%23%0%5%第5年80%

10、29%1.2%第6年 1.2%核苷类药物耐药比较17病毒耐药的临床后果病毒耐药的出现使后续治疗的疗效降低病毒耐药的出现抵消了之前获得的临床效果病毒反弹, 血清转氨酶升高, HBeAg血清转换率降低肝脏病理进展肝癌病人出现肝功能失代偿，甚至死亡肝移植后肝炎复发率增高公共卫生危害耐药病毒株的传播免疫逃逸？Liaw et al. 1999. Hepatology 30: 5671慢性乙型肝炎病毒2抗慢性乙型肝炎病毒药物简介3名正（阿德福韦酯胶囊）介绍 产品介绍阿德福韦酯2002年9月首次在美国批准用于一线治疗CHB2005年4月在中国批准作用机制：是阿德福韦的口服前体药物 阿德福韦二磷酸盐是活性形式

11、 HBV DNA 聚合酶的竞争性抑制剂与dATP竞争性和HBV DNA聚合酶结合，插入正在延长的DNA链中，使其合成终止不抑制cccDNA不仅对野生型HBV有抗病毒活性，对拉米夫定抗药性HBV也有抗病毒活性阿德福韦酯与其他抗病毒药无交叉耐药Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antiviral Therapy 9:679-693拉米夫定阿德福韦恩替卡韦特比夫定 恩曲他滨 除ADV外，其他核苷类药物都存在交叉耐药现象名正TM _活性更高的E晶型阿德福韦酯胶囊名正TM的平均相对生物利用度为

12、：104.714.8%图 20名健康男性受试者口服参比制剂和受试制剂后阿德福韦的平均血药浓度-时间曲线以指定剂型为100%被利用，测定药物其他剂型相同条件下的百分利用率 E晶型优势之二：工艺创新 名正TM E晶型制备工艺先进，不含形态晶型制备过程中使用的对人体有害的有机溶剂，如二正丁基醚、乙酸异丙酯等Ref： 中国专利，公开号CN1251592A 中国专利，公开号CN1396170A名正TM胶囊制剂 药物稳定第二重保障 胶囊剂制备时不加粘合剂和压力，能保持E晶型的稳定，在胃肠道中崩解快，呈效快，吸收好胶囊剂可防护药物不受湿气、氧、光线的作用，稳定性增强名正TM临床研究 HBeAg阳性的慢性乙型

13、肝炎患者拉米夫定治疗后YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎患者23例病理组织学研究结果整理中 名正TM和贺维力人体生物等效性试验研究 -目前国内临床研究最齐全临床研究参与单位北京大学第一医院北京佑安医院中国医科大学附属第二医院西安交通大学第一医院西安交通大学第二医院南京医科大学第一附属医院 统计分析：北京大学医学部公共卫生学院卫生统计学系名正TM治疗慢性乙型肝炎病人的随机、双盲、多中心的临床研究结果北京大学第一医院 斯崇文教授48周临床研究的设计HBV野生株HBeAg+60周0周YMDD突变耐药ADV 10 mg ADV 10mg ADV 10mg PLAA组（n=114）B组（n=116）甲组12

14、周48周LAM+ADV10mg乙组C组（n=29）D组（n=29）LAM+PLA ADV 10mg 。疗效评估主要疗效指标HBVDNA与基线相比，HBVDNA下降的对数值血清HBVDNA转阴率：HBVDNA300copies/mlHBVDNA有效抑制率：与基线相比， log10 HBV DNA值下降2log10次要疗效指标ALTALT复常率ALT（x ULN）水平的变化HBeAgHBeAg转阴率HBeAg/ HBeAb血清转换48周治疗期间HBVDNA降低幅度名正TM治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者的疗效12周对HBVDNA疗效阴转：HBVDNA1103copies/ml有效：和基线比较，

15、log10HBVDNA值下降2 总有效：阴转+有效P=0.000012周对ALT复常P= 0.035名正TM治疗HBeAg+患者48周疗效总结转阴：HBVDNA1103copies/ml48周治疗期间HBVDNA降低幅度名正TM治疗拉米夫定治疗后发生YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎患者的疗效12周对HBVDNA疗效阴转：HBVDNA1103copies/ml有效：和基线比较，log10HBVDNA值下降2 总有效：阴转+有效P=0.000YMDD变异患者治疗48周疗效总结转阴：HBVDNA1103copies/ml名正TM治疗慢性乙肝48周综合疗效完全应答：HBVDNA阴性、HBeAg血清转换、

16、ALT复常部分应答：血清HBVDNA转阴或其下降2log10值 无应答： 未达到上述标准名正TM 目前国内上市的唯一拥有自主知识产权的阿德福韦酯。拥有20年专利保护。专利情况专利类型发明专利产品专利方法专利化学药方面通式化合物专利优选化合物专利化合物晶型专利阿德福韦酯在中国无化合物专利保护，因此其化合物晶型专利保护是强保护！Ref: 与贸易有关的知识产权协定.名正TM 专利晶型 强保护目前国内上市的- 唯一自主拥有晶型专利权的阿德福韦酯！-美国吉尔利德公司拥有阿德福韦酯晶型（）的中 国专利，并已许可给葛兰素公司使用。-除此之外，国内尚无拥有晶型专利的阿德福韦酯生 产上市Ref: 国家知识产权局.专利实施许可合同备案.名正TM主要特点小结目前国内上市的唯一自主拥有晶型专利强保护的阿德福韦酯独特的E晶型，活性更高、工艺创新、质量稳定胶囊剂型，药物稳定的第二重保障目前国内临床研究最齐全（野生株、变异株、组织学研究）简要处方资料产品名称：名正TM （阿德福韦酯胶囊）适应症：适用于治疗有乙型肝炎病毒活