美国ANDA申报中参照药品RLD与RS的确定与运用解析

1、美国 ANDA 申报中参照药品RLD 与 RS 的确定与运用解析2017 年 1 月，美国FDA 发布了题为“ReferencingApproved Drug Products in ANDA Submissions ( ”ANDA 申报的参照药品)的新指南草案，在原RLD 概念的基础上引入了 RS 概念， 并重新区分了RLD 与 RS 的使用。 通常情况下，若 NDA 产品是 RLD 并且仍在市场销售，那么问题就很直接。然而，若NDA 产品可获得性差(比如撤市，销售短缺，或可用量太少)以至于ANDA 开发不便，或者ANDA申请者提出其他要求，则情况变得复杂。考虑到这些情形，FDA 在指南草案

2、中对各种ANDA 申请情况下如何确定或选择参照药品RLD 与 RS 做了细致的阐述。在本文中，药聚CninMed 就该指南草案进行简要解析并结合相关案例给予直观说明。第一部分美国 FDA 新药申请的基本形式美国 FDA 新药申请主要分为3 种形式：分别为505(b)(1),505(b)(2) 以及 505(j) 。 其中 505(b)(1) 和 505(b)(2) 被称为新药申请(NDA) ， 505(j) 则被称为简略新药申请(ANDA)即仿制药申请。505(j) ANDA 申请 505(j) ANDA 简化新药申请指仿制药申请。ANDA 申请一般是申请仿制已批准药品。仿制制剂应该与参比制剂

3、有着完全相同的活性成分、剂型、规格、给药途径、标签信息、质量、特性和适应症等。ANDA 申请是基于FDA之前批准的参比制剂的临床数据，不需重复进行安全性和有效性试验，只需证明仿制药与参比制剂生物等效。通常，已批准 ANDA 应该具备和RLD 相同的疗效，可以达到临床互换使用。但有时也出现仿制药疗效和RLD 有疗效差异的情况。这时，已批准ANDA 要么自愿性撤市，要么补充临床试验证明有效，再按照505b(2) 进行申报挽救。请愿性 ANDA 申请请愿性ANDA(Petitioned ANDA) 是一种特殊的 ANDA 申报形式，主要适用于对参照药品有一些改变时的 ANDA 申请路径。通常申请AN

4、DA 的药品，其活性成分、剂型、规格、给药途径、适应症必须与RLD 相同。若拟申请 ANDA 的药品与RLD 存在不同，如改变剂型、给药途径、规格或复方制剂中不会引起安全性或有效性问题的成分， 可以选择“适用性请愿”(Suitability Petition) ANDA申请。ANDA 申请者需要先向FDA 提交“公民请愿书”( CitizenPetition )进行适用性请愿。 “公民请愿书”的内容和形式，请参照联邦法规21 CFR 10.25(a) & 10.30 。获得 FDA批准性回复信后，才可以引用原请愿和回复信中的确定的参照药品提交ANDA 申请。如果FDA 否定了请愿申请，企业可以

5、与 CDER 相应部门沟通，考虑对否定的内容提交复议，或考虑转为505(b) 途径 (NDA) 进行申报。法规规定FDA 有90 天的时间回应这类请愿。但实际上申请人可能需要数月甚至数年才能得到最终结论，而且在请愿获得批准之前不能提为 为 ANDA 申报中参照的FDA 指定的已批准药物。收录在橙交 ANDA 。 适用性请愿ANDA 也许更适用于小的改变，一些改变像给药途径的变化从未获得过批准；其它改变如改变复方制剂某一个成分极少获得批准；像胶囊改为片剂这样的剂型变化，如果两个产品生物等效并且没有引发安全性或有效性问题，通常可能获得批准。第二部分已批准药品、参比制剂及对照标准制剂的基本概念已批准

6、药品(Listed Drug, LD) 已批准药品，是指所有被FDA批准的药品，包括NDA 新药 , ANDA 仿制药，OTC 非处方药等。已批准药品包括所有上市药品和已终止药品(非安全性和有效性原因)，但不包括因安全性或有效性原因而撤市的药品。已批准药品收录在“已批准药品目录”即橙皮书( Orange Book )中，橙皮书包括“上市药品目录”和“已终止药品目录”。正在上市的药品收录在“上市药品目录”中；药品由于安全性或有效性原因撤市的，会直接从橙皮书中删除。已批准药品由于非安性或有效性原因而撤市的，会移动到“已终止药品目录”中。“已终止药品目录”还包括已批准但从未上市药品、已停止销售药品、

7、仅用于军事的药品。另外，已被FDA 批准但不在美国商业分销渠道的药品，如仅供出口的药品，也列在橙皮书“已终止药品目录”中。参比制剂(Reference Listed Drug, RLD )参比制剂是指作皮书中根据505(c) 批准的药品均有资格被选做参比制剂。通常， FDA 选择以 505(b)(1) 程序批准的原创新药作为RLD,因为它们有完整的安全性与有效性数据，完整的说明书信息。理论上，FDA 不会选择和原创新药的活性成分、剂型、给药途径及剂量规格一致的505(b)(2) 改良新药作为RLD 。但是为了提高药品可及性，引入仿制药竞争机制(特别是因改变适应症批准的505(b)(2) 改良药

8、) ， FDA 也会根据需要指定相应 505(b)(2) 新药为新增RLD 。 RLD 可以是“上市药品目录”中原研药品，也可以是“已终止药品目录”中的原研药品。为避免药品短缺，FDA 接受以非安性或有效性原因而撤市药品为 RLD 的 ANDA 申请。 参比制剂一旦选定，就需要以该RLD 为基准进行仿制。如果 ANDA 申请者希望更换RLD, 需要先撤回以原RLD 为参比的ANDA 申请，再重新提交以新RLD 为参比的ANDA 申请。 对于请愿性ANDA ， RLD 则是已批准的适用性请愿中指定的参比制剂。若原研药品因安全性或有效性原因而撤市，将直接从橙皮书中删除，不能继续作为 RLD 。 F

9、DA 会停止批准以该药品为RLD 的 ANDA 申请。 对于以该药品为RLD 的已批准ANDA, FDA 会考虑要求ANDA 药品自愿性撤市。对照标准制剂(Reference Standard, RS) 由于仿制药需要 证明和 RLD 具有生物等效性，对照标准制剂被定义为“寻求ANDA 的批准必须在所需的体内生物等效性研究中使用的对照药品”。 RLD 若有多个规格，一般FDA 指定最大剂量规格为 RS 进行生物等效性研究，其他规格可以通过体外研究（如溶出度对比）获得BE 豁免。若证明在高规格下进行BE 有安全问题，则可用其他规格进行BE 试验。对于每一个品种如何做 BE ，基本上FDA 都有相

10、对应的BE Guidance 作为指导方案。通常是 RS 是 RLD, 但在有些情况下（如RLD已经退市）， RS 可以不是RLD 。这时，一般会从和已撤市RLD 等效的 ANDA 药品中重新选择RS。 如果某个品种的仿制药生产厂家不止一个（多个厂家生产），一般选择市场销售量最大的ANDA 产品为 RS。同时也会考虑，候选对照标准制剂的ANDA 尽可能包括RLD 对应的所有规格，尤其应该包括用于生物等效性试验的剂量规格。RS 的唯一目的是和ANDA 制剂对照进行生物等效性试验来确认体内生物等效性。而除此之外，拟申报仿制药的其它所有方面的等效必须是和RLD 比较。 即使 FDA 重新指定RS,

11、ANDA 制 TOC o 1-5 h z 剂仍然需要和RLD 而非 RS 做药学对比，包括产品本身，处方与辅料，与其他特征等，并需要和RLD 保持相同的产品说明书信息（除开允许有差异的部分）。 例外情况中，请愿性 ANDA 允许产品说明书和RLD 有差别。橙皮书上RLD 与 RS 的标注从2017 年开始， FDA 新版橙皮书将 RLD 和 RS 分别标注。在网页版橙皮书中，分别有“RLD”栏和“RS”进行标注。在打印版橙皮书中，RLD 使用符号“”标注， RS 使用符号“! ”标注，方便使用者查询确认。第三部分参比制剂(RLD )的确认与选择RLD 一般是已批准NDA 药品，包含各个规格。F

12、DA 通常都会对已批准药品指定RLD, 包括处方药(RX) 和部分非处方药( OTC ) ，一般包含该药品的各个规格都被指定为RLD 。即使 RLD 停止上市，其仍可以是RLD 。示例 1 GSK 公司拉莫三嗪片 ( Lamictal, NDA202241 ) 包括 25、 50、 100、 150、200、 250 mg 共 6 个规格均被指定为RLD ， 25 mg 被指定为 RS。其中共50、 250 mg 停止上市(非安全及有效性原因) ，这两个规格仍然保留为RLD 。 示例 2 Jazz 公司氯氮平口腔崩解片( Fazaclo ODT, NDA021580 ) 包括 12.5、 25

13、、50、 100、 150、 200 mg 共 6 个规格。 100 mg 被指定为RS。其中50 mg 列入“已终止药品目录”但未明确撤市原因，未保留为RLD ，其他 5 个上市规格都为RLD 。FDA 未指定RLD, ANDA 申请者可要求FDA 指定 RLD 。若FDA 未指定RLD, ANDA 申请者需要提出“书面咨询”( Controlled Correspondence ) 要求 FDA 指定 RLD 。 2017财年，90% 的“书面咨询”会在自提交日起2 个月内得到FDA回复。若某产品FDA 未指定 RLD, 有原研产品已列入“已终止药品目录”且未明确撤市原因， ANDA 申请

14、者可提交“公民请愿 书”请求 FDA 将该药品指定为参比制剂，同时明确原研产品不是因为安全性与有效性问题撤市。示例 3 礼来公司的头孢克洛缓释片(Cefaclor CD ， NDA050673) 有 375 与 500 mg两个规格，原研产品已经列入“已终止药品目录”但撤市原因未说明，未保留RLD 。 Teva 公司的 500 mg 规格仿制药被指定为 RS 。 故橙皮书暂时没有指定头孢克洛缓释片的RLD 。若需要仿制该产品，需要要求FDA 指定参比制剂。FDA 已指定 RLD, ANDA 申请者可请求增加RLD 。如 FDA已经指定RLD ， 但申请人希望仿制橙皮书中收载但并未制定为参比制剂

15、的药品，如未被指定为RLD 的 NDA 新药，甚至特殊情况下也有企业希望以仿制药作为参比制剂。此类情况下， 申请者需通过公民请愿程序提出申请。需要先提交“公民请愿书”请求 FDA 将该药品也指定为参比制剂，作为新增参比制剂(Additional RLD ) 。当请愿被批准时，此药品就可以作为相应药物品种下的新增参比制剂，请愿申请人可以引用该新增参比制剂申报仿制药。示例 4 FDA 橙皮书已指定CORDENPHARMA 的卡铂静脉输注液(Paraplatin,NDA020452 ) 为 RLD ， 但该产品已经列入“已终止药品目录”，且已经明确非安全及有效性原因。FDA 同时指定PHARMACH

16、EMIE BV 公司的 ANDA 产品作为RS。齐鲁制药于 2017 年 4 月向 FDA 提交“公民请愿书”请求 , FDA 将PHARMACHEMIE BV 公司的卡铂静脉输注液(50mg/5ml,150mg/15ml, 450mg/45ml 及 600mg/60ml, EQ 10mg/ml ，ANDA077269 ) 为新增 RLD, 作为齐鲁制药ANDA 申请的仿制参比。示例 5 盐酸维拉帕米注射液( 2.5mg/mL, 5mg/2mLand 10mg/4mL )有两个NDA 产品，分别是ISOPTIN 与CALAN, 目前都被列入“已终止药品目录”，其中 ISOPTIN( NDA01

17、8485 )被指定为RLD。印度 Aurobindo 公司拟定以 CALAN ( NDA019038 )为仿制目标申请盐酸维拉帕米注射液 2.5mg/mL 的 ANDA。 并于 2017 年 4 月向 FDA 提交“公民请愿书”，请求FDA： ( 1 )明确 CALAN( NDA019038) 不是因为安全性与有效性问题撤市；( 2)指定CALAN( NDA019038) 为参比制剂。RLD 被列入已终止目录且未说明原因，ANDA 申请者必须要求 FDA 明确原因。如果原研RLD 被列入“已终止药品目录”，但 FDA 尚未明确说明撤市原因。ANDA 申请者在提交ANDA申请的同时，必须向FDA

18、 提交“公民请愿书”，请求 FDA 明确是否因安全安或有效性的原因撤市。示例 6 诺华公司盐酸哌甲酯缓释胶囊(Ritalin La, NDA021284) 共 5 个规格都指定为 RLD 且都不是RS, 其中 60mg 已终止上市，且未明确说明撤市原因。Abhai 公司拟开发该产品仿制药，并于2017 年 4 月向 FDA 提交“公民请愿书”， 请求 FDA 明确 60 mg不是因为安全性与有效性问题撤市。申请适用性请愿ANDA 时， 引用请愿确认的参比制剂进行申报。 若申请人决定按照适用性请愿途径进行ANDA 申请， 申请人需先递交“公民请愿书”进行适用性请愿， 获得 FDA 批准性回复信后

19、，才可以引用原请愿和回复信中的参照药品提交ANDA 申请。 递交 ANDA 时要附 FDA 批准过的适用性请愿否则 ANDA 会被拒收。ANDA 申请的 RLD 必须是请愿中确认的参比制剂。RS 也为该参比制剂。但是，如果在请愿批准之后且ANDA 未批准之前，一旦有和请愿ANDA 改变相同的NDA 或请愿性ANDA 获得批准，则该请愿ANDA 中批准的RLD 以及该适用性请愿不能继续有效。已获批准的药品将会成为参照药品，ANDA 申请人需要以已获批准NDA或已获批请愿ANDA 所用 RLD 为参比制剂重新提交ANDA申请。仿制请愿性ANDA 时， RLD 仍为第一个已批准请愿性ANDA所确认的

20、RLD 。 如果申请人想要仿制一个已被批准的请愿性ANDA， RLD 仍然是第一个请愿性ANDA( First PetitionedANDA)请愿中确认的RLD, 即同一个RLD 。但第一个请愿 TOC o 1-5 h z 性 ANDA 可以作为RS。第四部分对照标准制剂(RS )的确认与选择RLD 为一般为原研制剂, RS 为 RLD 的一个或多个规格。a.通常情况下，RLD 的最大规格被指定为RS。通常 RLD 包含各个剂量规格，其中最大规格被指定为RS ，其他规格只是RLD 不是RS 。 BE 试验用 RS 进行，其他规格可采用体外试验证明等效而获得BE 豁免。 b. 某些情况RS 。下

21、， RLD 高规格不是RS, RS 。示例 7 奥氮平因为副作用大，以及处于安全性的考虑，FDA没有选大规格而是选5mg 作为 RS 。如礼来奥氮平片(Zyprexa, NDA020592) 有 2.5、 5、 7.5、 10、 15、 20 mg 共6 个规格都为RLD, 其中中间规格5mg 为 RS。再如礼来的奥氮平口腔崩解片(Zyprexa Zydis, NDA201186) 有 5、 10、15、 20 mg 共 4个规格都为RLD, 其中最低规格5mg 为 RS。c. 某些情况下，同一个产品有一个以上的规格被指定为RS 。某些情况下，同一个品种有不只一个规格被指定为RLD 。示例 8

22、 GSK 公司拉莫三嗪缓释片(Lamictal XR,NDA022115 )包括 25、 50、 100、 200、 250、 300mg 共 6个规格都为RLD, 其中有两个中间规格50 及 200 mg 都被指定为 RS 。若 RLD 及 RS 因非安全及有效性原因撤市，FDA 可选择仿制药指定为RS 。 通常 RS 都是 RLD 。 若 RLD 原研制剂由于非安全、 有效问题而停止上市，该原研制剂被移到橙皮书“已终止药品目录”中， 通常仍为RLD 。 FDA 考虑从与该RLD 等 TOC o 1-5 h z 效的仿制药中指定RS。 一般选择销售量最大仿制药的为RS，但也遵循考虑其他因素，

23、如该仿制药的剂量规格相对RLD剂量规格应比较完整，同时该仿制药应该包含RS 这个规格。一旦 FDA 选定了新的RS ， 即使原先的RS(如已撤市RLD )恢复上市，新RS 通常也会保持不变。示例 9 礼来的头孢克洛胶囊(Cefaclor ， NDA050521) 已停止上市(非安全及 TOC o 1-5 h z 有效性原因)，其两个规格250 ， 500 mg 仍然保留为RLD 。Hikma 公司的头孢克洛胶囊仿制药(ANDA065350) 500 mg规格则被指定为RS。若在上市药品目录中找不到RS, 申请人可要求FDA 指定RS 。若橙皮书“上市药品目录”中找不到 RS, 如 FDA 没有

24、指定 RS ，或原 RS 已撤市但FDA 未指定新的RS 时 , ANDA申请者可以向FDA 提交“书面咨询”要求指定RS 。即使 FDA 指定的 RS 尚未撤市, ANDA 申请者也可申请指定更合适的RS 。尽管 FDA 已经指定RS， ANDA 申请者若认为其他药品比指定的RS 更适合作为RS ，可以向FDA 提出适用性请愿。示例 10 Clover 公司氨基己酸片(Amicar ，NDA015197) 包含 1000 及 500 mg 两个规格，分别在1982年、 2004 年获得批准，都被指定为RLD ，其中1000 mg 规格被指定为RS 。 1000 mg 片剂没有仿制药被批准，5

25、00 mg片剂仅有一家仿制药被批准。1000 mg 片剂虽然还在上市产品目录中但实际没有市场供应，500mg 片剂是美国市场唯一在供货的规格。根据氨基乙酸片BE 指导原则，需要使用1000mg 规格进行空腹与餐后试验。Menn Law Firm 公司计划开发该产品仿制药，显然无法获取1000 mg 片剂进行生物等效性试验。Menn Law Firm 公司认为500 mg 规格为更适合作为 RS ，并于 2017 年 4 月向 FDA 提交“公民请愿书”，申请将 Amicar 片 500 mg 规格指定为RS, 便于进行生物等效性试验。若 FDA 指定的 RS 尚未撤市，但市场上数量有限或已停产

26、，ANDA 申请者可请求更换RS。有时，尽管橙皮书显示RS还处于上市状态，但市场上可购买产品数量有限，或者无法购买到时, 或者实际处于停产状态。潜在的ANDA 申请者难以获取足够数量对照标准制剂用于生物等效性试验及相关研究时，可向FDA 提交“公民请愿书”，请求 FDA 指定新的RS 。 FDA 基于此类情形，会考虑选择新的对照标准制剂。示例 11 阿昔洛韦胶囊200 mg 原研产品为Zovirax(NDA018828) ， FDA 指定其为RLD 及 RS, FDA 网站显示仍为上市状态。以岭药业在开发该ANDA 产品过程中,该 RLD/RS 从 2016 年 8 月起超过半年，出现数量短缺

27、而购买不畅。同时以岭药业了解到，目前7 个仿制厂家中有3 个仿制药厂家可以供应阿昔洛韦胶囊200mg 。 为此以岭药业于2017 年 3 月向 FDA 提交“公民请愿书”， 请求 FDA 从这 3 个仿制药品中重新选择RS ，从而开展生物等效性研究。示例12 GSK 公司的盐酸雷尼替丁片处方药(Zantac,NDA018703 ) 包括 150 和 300 mg 两个规格，都指定为RLD,其中 300 mg 为 RS，目前网站显示为上市状态。印度VKTPharma 计划开发盐酸雷尼替丁片处方药ANDA ，发现原研产品过去4 个月一直处于短缺状态，并确认其不再生产销售。为此 VKT Pharma

28、 于 2017 年 5月向 FDA提交“公民请愿书”，请求 FDA 更换该处方药的RLD 与 RS。申请适用性请愿ANDA 时，引用FDA 批准回复中RS 进行申报。 企业在 ANDA 中引用的参照药品必须是这个请愿中的参照药品。RS 也为该参比制剂。仿制请愿性ANDA 时， RS 可以为第一个已批准请愿性ANDA如果申请人想要仿制一个已被批准的请愿性ANDA ， RLD 仍然是第一个请愿性ANDA 请愿中确认的RLD, 即同一个RLD 。但第一个请愿性ANDA 可以作为RS。第五部分ANDA 研发申报中关于RLD 与 RS 的注意事项ANDA 开发申报时RLD 与 RS 的使用 ANDA 申请中，仿制药的需要与RLD 有相同的活性成份、剂型、用法用量、规格、说明书等。产品、 辅料、 标签等信息必须和RLD 比较，而不是和RS 比较。 同时， ANDA 申请者应依据RLD 按要求做专利与市场独占权的相关声明。FDA 指定的 RS 仅用于做体内 BE 研究时的对照。由于新指南草案的对RLD 和 RS的重新定义，FDA 发现，