流行病学正文部分-第6版第23章.病毒性肝炎

1、第二十三章 病毒性肝炎病毒性肝炎（ viral hepatitis ）是由五种不同肝炎病毒引起的以肝脏损害为主 的一组传染性疾病。 目前已正式命名的肝炎病毒有甲型肝炎病毒、 乙型肝炎病毒、 丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒和戊型肝炎病毒，分别引起甲型、乙型、丙型、丁 型和戊型肝炎。 此外， 尚有一些不能被病原学分型的病毒性肝炎约占肝炎病例的10% 左右。国内外学者曾报道过己型肝炎病毒、庚型肝炎病毒、 TT 病毒和 SEN病毒等几种所谓新型肝炎病毒， 但均未确认它们可引起病毒性肝炎， 即不属于肝 炎病毒。 根据传播途径的不同，可将五种病毒性肝炎分为两类， 一类为主要通过粪口途径传播的病毒性肝炎，包括甲

2、型和戊型肝炎，其发病有季节性， 可引起暴发及流行， 无慢性肝炎报道；另一类为主要经肠道外途径传播的病毒性肝炎， 包括乙型、丙型和丁型肝炎，多为散发，无季节性，有慢性化倾向，部分病例可发展成肝硬化和肝细胞癌。病毒性肝炎是对人类健康危害最为严重的传染病之一， 呈世界范围流行， 传染性强，传播途径复杂，发病率高。我国是病毒性肝炎的高发区， 1992 1995年全国病毒性肝炎的血清流行病学调查资料显示， 我国约 9.7 亿人已感染过甲型肝炎病毒， 6.9 亿人已感染过或正在感染乙型肝炎病毒， 140 万人同时携带乙型和丁型肝炎病毒病毒， 3,800 万人携带丙型肝炎病毒，至少 2.1 亿人已感染过戊型

3、肝炎病毒。 据卫生部 2003 2005 年全国法定报告传染病疫情资料， 病毒性肝炎总发病率和死亡率有所升高，发病率仍位于法定报告传染病的第一、二位， 死 亡率为第三位， 其中， 甲型肝炎的报告发病率下降幅度较大， 乙型肝炎有所上升， 丙型肝炎上升幅度较大，戊型肝炎呈波动状态。病毒性肝炎中，甲、乙、丙型肝炎病例所占比例高， 2005 年甲、乙、丙型肝炎报告发病率分别为 5.61/ 10 万、 75.13/10 万和 4.05/10 万， 乙型肝炎尤为突出， 发病例数占全部病毒性肝炎病例 数的 82 ，报告发病率和死亡率居五型肝炎之首。病毒性肝炎不仅严重危害人民健康， 而且给国家和个人带来巨大经

4、济损失。因此， 病毒性肝炎是高疾病负担的重大传染病，是我国重要的公共卫生问题。第一节 甲型肝炎甲型肝炎（ hepatitis A, HA ，简称甲肝）是一种由甲型肝炎病毒（ hepatitis A virus, HAV ）引起的以肝脏损害为主的急性肠道传染病。该病以粪口途径传播1为主，可形成暴发及流行，其主要感染对象为儿童及青少年。近年来，随着卫生 条件的改善和甲肝疫苗（ hepatitis A vaccine ）的广泛接种，其发病率有所下降， 但甲肝防制仍然任重而道远。一、病原学（一）形态结构HAV 属于小 RNA 病毒科（ Picornaviridae ）嗜肝病毒属（ hepatoviru

5、s ），病 毒直径 27 32nm ，无包膜，球形，由 32 个壳粒组成 20 面体对称球形颗粒，内 含单股正链 RNA ，由 7,500 个左右核苷酸组成。负染后电镜下可见病毒有实心 和空心颗粒两种形态，实心者为完整病毒，具有传染性；空心者则无传染性，但具有抗原性。病毒表面有 32 个亚单位结构（称壳粒），每个亚单位具有 4 个多肽，分别为病毒蛋白 VP 1 、VP 2、 VP3 和 VP4 ，其中 VP 1 基因主要为病毒核壳蛋白基因， 含有产生中和抗体的抗原决定簇。 根据病毒核苷酸序列分析， 人类 HAV分为 4 个基因型（、和型） ，人类 HAV 各基因型之间核苷酸异源性约 为 15%

6、 25% 。尽管 HAV 各基因型之间存在一定的核苷酸序列差异，但其抗原 性相似，故 HAV 只有 1 个血清型和 1 个抗原抗体系统。 HAV 主要在肝细胞的胞浆内复制，释放进入胆汁，并随粪便排出体外。（二）抵抗力甲肝病毒较一般肠道病毒抵抗力强。在淡水、海水、污水、泥沙及毛蚶等水产品中能存活数天至数月，这种稳定性保证了 HAV 易通过食物和水传播。 HAV60 1h 仍可存活， 10h 12h 部分灭活； 100 1min 完全灭活； 4其抗原性和组织培养活性可保持 1 年； -20 可存活多年并保持传染性。 HAV 不耐受冷冻干燥，对紫外线敏感，对化学消毒剂的抵抗力强于一般肠道病毒属病毒，

7、余氯10 15ppm 30min ， 3% 福尔马林 5min 均可灭活， （三）动物模型和体外培养实验动物黑猩猩、狨猴及猕猴等灵长类动物都对70% 乙醇 3min 可部分灭活。HAV 易感，且可传代。在多种人或猴细胞株中可生长繁殖。在细胞培养中 HAV 生长缓慢，接种后约需 4周才可检出抗原。二、流行过程（一）传染源甲型肝炎的潜伏期为 15 45 天，平均为 30 天，其传染源主要是急性期患2者和亚临床感染者，无 HAV 慢性病毒携带者。黑猩猩、狨猴及猕猴等灵长类动物在自然条件下虽可感染 HAV ，但作为传染源的意义不大。1. 急性期患者 人感染 HAV 后 24 周甲肝病毒即随粪便排出，持

8、续约 3周，排毒高峰在潜伏期末、临床症状初期及黄疸出现后的 12 天。甲肝病毒临床型感染包括急性黄疸型、 急性无黄疸型和重型肝炎， 潜伏期末至发病初期的患者粪便中排毒量大、传染性强，易漏诊；急性无黄疸型病人数量多，约占全部病 例的 50% 90% ，以儿童为主，症状体征不典型，容易误诊，故传播机会多， 作为传染源的意义更大。重型肝炎数量少，且临床表现明显，易于早发现、早诊 断、早隔离和早治疗。2. 亚临床感染者 指感染 HAV 后，既无明显的临床症状和体征，也无肝功能损害， 但从粪便中排出病毒且有免疫学反应者。 亚临床感染者可随粪便排出高滴度 HAV ，且人数多（与显性感染者之比约为 8:1）

9、、活动范围大，在甲肝传播中流行病学意义更为重要。人感染 HAV 后，通过体液免疫反应可产生甲型肝炎病毒抗体（ antibody tohepatitis A virus ，抗-HAV），分为抗 -HAV IgM 和 IgG ，抗-HAV IgM 出现早，一 般感染后 3 7 周可在血中检出，发病 1 3 周达高峰， 12 个月内迅速下降， 34 个月后基本消失， 常被作为甲肝早期诊断的指标。 抗-HAV IgG 是中和抗体， 一般在感染 3 12 周出现， 6 个月达高峰，然后逐渐下降，但可持续存在多年甚 至终生，常被作为 HAV 既往感染的指标，是获得免疫力的标志。（二）传播途径甲肝主要通过粪

10、口途径传播， 常见的有经食物传播、 经水传播和经日常生活接触传播，其他途径意义不大。1. 经食物传播(1) 经食用受污染的贝类水产品传播 最常见的是生食或半生食被 HAV 污染的贝类水产品而受染，造成甲肝传播，贝类水生物如蛤类、牡蛎、毛蚶、泥蚶和蟹等， 能浓缩并长期储存污染水中的 HAV 于体内， 有实验证明毛蚶可浓缩 HAV达数倍甚至数十倍，食用前仅用开水冲烫或酒醉不能杀死病。典型的贝类水产品引起的甲肝流行有两起，即上海市HAV，而生食更易发1983 年和 1988 年发生的甲肝流行， 1983 年病例数达 2 万余人， 1988 年病例数高达 31 万余例，发病率之高，流行速度之快， 流行

11、面之广为医学史上罕见。通过流行病学的调查研3究，证明这两起甲肝流行是由于生食 HAV 污染的毛蚶所致。(2) 经产、供、销等环节污染的食物传播 处于 HAV 感染的无症状或潜伏期的炊事员或其他饮食行业工作人员不注意个人卫生， 在采集、 制作及销售过程中污染了食物，可引起甲肝暴发或散发。2. 经水传播 经水传播是卫生条件差的国家和地区甲肝流行的主要原因。 在粪便和水源管理较差的地方，尤其在雨季或暴雨后，雨水冲刷粪便污染水源， 易发生经水传播的甲肝暴发甚至流行。 国内外曾有多起甲肝水型暴发或流行的报 道。3. 日常生活接触传播 日常生活接触传播主要是通过污染的手、食品、玩具、衣物及床上用品等用具，

12、直接或间接经口传入。学校、托幼机构、工厂和部 队常发生这种传播，特别是在卫生条件差、 居住拥挤的地方。 日常生活接触传播引起的甲肝多为散发，若防制不及时，也可引起暴发或流行。除上述传播途径外， 偶有HAV 经肠道外途径传播的报道， 包括血液和血制品、性接触传播、由昆虫机械携带传播以及母婴传播。但不是甲肝的主要传播方式。（三）人群易感性人对 HAV 普遍易感，感染后可获得持久的免疫力，再次感染极为罕见。婴 幼儿期甲肝的易感性最高，但 2 岁以内，特别是 1 岁以内的婴儿因存在母传抗 -HAV 而易感性低。人群易感性随年龄增加而下降，不同国家或地区人群易感性 与年龄的关系表现有所不同。 在发达国家

13、或地区， 大年龄组仍有较大比例的人未 曾感染 HAV 而易感性较高；在发展中国家或地区，因卫生条件差，传播途径容易实现， 大多数人在儿童时期即通过亚临床感染而获得免疫。 我国是甲肝高流行区， 广大乡镇和农村人口抗 -HAV 阳性率高， 10 岁以下儿童近 80% 已感染 HAV， 但一些大城市， 如北京、 上海、 天津、杭州等地人群的抗 -HAV 阳性率已降至 40% 60% ，仅 15% 的 10 岁以下儿童对 HAV 有免疫力。人群易感性是影响甲肝流行的关键因素。 如果人群中抗 -HAV 水平低于 40%时，一旦输入甲肝传染源并存在传播条件， 即可发生甲肝流行； 当人群抗体达到 80% 左

14、右时，则可以形成免疫屏障，即使存在传染源与传播因素，流行也会被终 止。因此，接种甲肝疫苗是降低人群易感性的重要措施。三、流行特征（一）地区分布4甲肝呈世界范围分布， 其流行强度与各国的社会、 经济和卫生条件密切相关。非洲以及南美、中东和东南亚部分地区、 拉丁美洲和我国甲肝发病率高， 北美和北欧等发达国家发病率低， 不同流行区其主要传播途径有所不同， 年龄分布也有差别，见表 23-1 。我国是甲肝高流行区，以抗 -HAV IgG 作为流行标志，甲型肝炎的流行率为 80.9% 。流行率呈北高南低， 西高东低， 农村高城市低的分布特点。城市人群免疫屏障较薄弱，特别是发达城市，易发生暴发及流行。表 2

15、3-1流行情况 地 区世界各地 HAV 流行状况平均发病主要传播途径年龄(岁)很高高度非洲、南美部分地区、中东部分地区和东南亚部分地区巴西亚马逊河盆地、中国和拉丁美洲日常生活接触传播20日常生活接触传播暴发/经食物和水传播同源暴发高流行区旅行由非同源暴露而感染 （WHO 2000 ）（二）时间分布甲肝的发病有周期性起伏现象， 一般认为与易感者积累有关。 不同国家和地区周期性升高的时间间隔不一致。 甲肝流行有明显的季节性， 温带地区甲肝发病高峰多为秋末冬初，而热带地区则在雨季。随着经济发展、卫生条件改善，人群 HAV 感染率逐渐下降；加之甲肝疫苗在人群中的普遍应用， 甲肝流行特征已发生了相应改变

16、。 发病周期性和季节性日趋淡化，但暴发及流行在世界各地时有发生。（三）人群分布任何年龄均可发生 HAV 感染。在甲肝高流行区，甲肝发病主要集中于低年5龄人群，以婴幼儿为多， 5 14 岁发病率高， 14 岁之后随年龄增长而下降；在低流行区，发病年龄后移， 成人发病比例高。 随着卫生条件的改善和甲肝疫苗的 广泛接种，我国甲肝发病年龄也有后移现象。 我国各地区流行情况不尽相同， 近 年城市人群 HAV 感染率明显下降，成人甲肝病例相对增多。甲肝流行率在不同性别间无差别。四、预防策略与措施甲肝的预防目前应采取以切断粪 - 口传播途径为主的综合性防制措施，甲肝 疫苗的应用是预防和控制甲肝的有效手段。1

17、. 管理传染源对病人应早发现、早诊断、早报告、早隔离、早治疗。隔离期从发病之日起为 3 周， 可在医院或家中隔离治疗， 注意对病人居住和活动场所的消毒和粪便的无害化处理。对密切接触者医学观察 45 天，以早期发现新病例。饮食行业和保育人员中的甲肝患者须痊愈后方可恢复工作。2. 切断传播途径广泛开展卫生宣教工作， 提高人群防制甲肝的卫生知识水平， 改善个人卫生状况，提倡不生食和半生食贝类及其他水产品，养成饭前便后洗手的良好习惯；加强饮食、饮水和环境卫生管理，做好水源保护和粪便的无害化处理； 搞好食品 和饮用水卫生监督，消除水源污染及食品生产、运输和销售等过程的污染， 加强贝类水生生物 HAV 监

18、测，预防甲肝暴发及流行。3. 保护易感人群(1) 主动免疫 普遍接种疫苗是预防甲肝流行的重要措施，国内外均已成功 的制备了灭活疫苗及减毒活疫苗， 其安全性和免疫效果均已得到肯定。 其保护率高，保护期长，安全性好。(2) 被动免疫 人免疫球蛋白 （human immunoglobulin ）可预防或减少甲肝 临床型感染，保护率可达 90% ，但保护期限短。 HAIG 主要用于暴露后应急预防，暴露前接种效果好，最迟接种时间不应超过暴露后 2 周。第二节 乙型肝炎乙型肝炎（hepatitis B, HB ，简称乙肝） 是由乙型肝炎病毒 （Hepatitis B virus, HBV ）引起的、以肝脏

19、炎性病变为主的传染性疾病。乙肝呈世界范围流行，我国6是高流行区。 20 世纪 90 年代我国大力推行新生儿接种乙肝疫苗防制策略， 使乙肝的预防控制进入了一个新的阶段， 取得了一定效果。 但全国乙肝流行形势十分严峻，防制任务仍十分艰巨。 1992 1995 年全国病毒性肝炎血清流行病学调查显示， 我国人群乙肝病毒感染率为 57.6%， 乙型肝炎表面抗原 （hepatitis B virus surface antigen, HBsAg ）携带率为 9.75% ，据此推算有 6.9 亿人曾经感染或正在感染乙肝病毒， 其中 1.2 亿人长期携带乙肝病毒， 目前全国有现患慢性乙肝病人约 2,000 万

20、。 在我国法定报告的传染病中， 多年来乙肝的报告发病率一直高居前列，近年仍在上升。在五型肝炎中，乙肝危害最为严重， 2005 年乙肝报告发病率分别是甲肝及丙肝的 13 倍和 18 倍。乙肝给病人、家庭、社会造成沉重的 经济负担， 给社会经济发展带来不容忽视的影响， 是我国现阶段最为严重的公共 卫生问题之一。一、病原学（一）形态与基因结构HBV 属 于 嗜 肝 DNA 病 毒 科 （ Hepadnaviridae ） 正 肝 DNA 病 毒 属 （orthohepadnavirus ），同属的病毒还有土拨鼠肝炎病毒（ woodchuck hepatitisvirus, WHV ）和鸭乙型肝炎病毒

21、（ duck hepatitis B virus, DHBV ）等。 HBV 感染 者血清在电镜下观察，可见 HBV 的三种不同形态的颗粒，分别称作大球形颗粒 （ Danes颗粒）、小球形颗粒和管形颗粒。大球形颗粒即完整成熟的病毒，直径 42nm 左右，其结构由外至内依次是包膜、核衣壳及核心。包膜或称外衣壳由双层脂质和蛋白质组成，其中包膜蛋白即 HBsAg 及前 Sl 和前 S2 抗原（ pre-S1，pre-S2 ）镶嵌于此脂质双层中。去除包膜，为一电子密度较大的病毒核壳体，包 括核衣壳和病毒核心。 核衣壳的结构蛋白即乙型肝炎核心抗原 （hepatitis B virus core anti

22、gen, HBcAg ），分子量为 21kD 。 HBcAg 成分在肝细胞内经蛋白酶修饰 去除一段信号肽， 在高尔基体内形成可溶性的 16kD 乙型肝炎 e 抗原（ hepatitis Bvirus e antigen, HBeAg），并分泌释放至血液循环中。小球形颗粒是由 HBV 感染肝细胞后复制时产生的过剩病毒外衣壳装配而成， 直径 22nm 左右， 大量存在于血循环中，主要成分为 HBsAg ，有抗原性但无感染性。管形颗粒由小球形颗粒聚合而成，其成分、性能与小球形颗粒相同。HBV 核心内含双链 DNA 和 DNA 多聚酶。 HBV DNA 基因组全长含 3,200碱基对（ bp），呈不完全双链松散环状结构，双链中的长链为负链，长约 3.2kb，74短链为正链， 为长链长度的 50% 70% 。HBV DNA 在肝细胞内复制需经过逆转录过程，且先由 DNA 多聚酶修饰成完整的共价闭合环状 DNA （cccDNA），cccDNA 长期潜伏在肝细胞核内， 此乃 HBV 感染后慢性化的机制。 完整双链 DNA （dsDNA ）含有 4 个开放读码框架 （open reading frame, ORF ），分别称为 S、C 、 P 和 X 区。 S 区中有 S 基因、前 S1 和前 S2 基因，分别编码 HBV