正确的抗菌治疗课件

1、 正确的抗菌治疗 -药代动力学、药效学在临床的实践青岛大学医学院附属医院药剂科 孙伟 2007-10-21内容：药物人体药代动力学与药效学特点利奈唑胺的药代/药效学特点及优势抗菌药物正确应用基础 正确选用抗菌药物二大标准药物人体药代动力学特点药物药效学特性药物人体药代动力学特点 药代动力学是药物代谢动力学的简称。它用数学方程或定量地描述药物在体内吸收、分节、排泄及结构转化等过程的动态规律。 体内药物浓度随时间变化的规律药物人体药代动力学四大参数吸收A：absorption 分布D：distribution代谢M：metabolism 清除E：excretion 此四参数决定了抗菌药物以何种速度

2、、何种浓度到达目标器官，以及在目标器官中出现和保留时间。任何抗菌药物，除口服或局部应用不吸收者外，在体内均有ADME过程，即抗菌药物的体内过程。A吸收吸收是指药物从给药部位进入血循环的过程 吸收部位：消化道（口服给药，口腔、胃、小肠、大肠）、呼吸道（鼻腔给药，肺）、肌肉（肌肉注射）、粘膜（栓剂）。吸收部位不同，药物被吸收的程度和快慢，有差异（静注、肌注；皮下给药，口服。） 共性： 药物是通过生物膜吸收的。 静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序： 吸入舌下直肠 肌注皮下口服皮肤 吸收M代谢代谢是指药物化学转化成其他形式化合物，即代谢产物的过程，多数药物主要在肝脏代谢 药物代谢的结果是药

3、物的失活、活化或产生新的毒性。 代谢产物保持有一定的抗菌活性能够增强治疗效果，也能增加毒副作用，或两者皆有E排泄排泄是指药物排出机体的方式许多药物经肾排泄，因此受肾功能不全影响，也会与其它竞争肾清除通路的药物发生相互作用受影响药代动力学对临床用药的指导意义药物选择：需根据病原菌对抗菌药物的敏感情况，选用在相应组织或体液中分布良好的抗菌药物（尤其是特殊部位感染，如脑组织、骨、前列腺等）用药途径：口服吸收良好的药物可用于治疗敏感菌所致的轻、中度感染时，不必用注射剂；但处理严重感染时，静脉给药保证疗效。尽量避免局部用药。抗菌药物药效学与药代动力学分类抗菌药类别PK/PD参数药物时间依赖性（短PAE）

4、TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、氟胞嘧啶时间依赖性（长PAE）AUC/MIC四环素、万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素浓度依赖性AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素BTMIC=lnDose/(VdMIC) T 1/2/ln2 100/DI在治疗细菌性感染时，根据体内杀菌活性合理用药 时间依赖性抗菌药：药效学中有关时间依赖性抗生素的作用指标是抗生素浓度大于MIC时间的百分比，简称TMIC，半衰期短者，需多次给药，使给药间隔时间（T）MIC的时间延长，达到最佳疗效；浓度依赖性抗菌药：增加每次给药剂量，使AUC24/M

5、IC和Cmax/MIC达较高水平，易达到最大杀菌作用。内容：药物人体药代动力学与药效学特点斯沃（利奈唑胺）的药代/药效学特点及优势斯沃药代动力学优越性优良生物利用度，且食物对吸收无明显影响低蛋白结合率呈非浓度依赖性良好组织穿透力不通过P450酶代谢，且对P450酶无诱导性，也不抑制其活性。潜在药物相互作用发生率低。双通道清除，包括非肾清除与肾清除，提高临床应用安全性老年患者药代力无明显变化，故老年患者应用无需调整剂量斯沃药动学优越性（四） -分布21. Adapted from Honeybourne D, et al. J Antimicrob Chemother. 2003;51:1431

6、-4 and erratum 2003;52;536.2. Gee T, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:1843-6. 3. Lovering AC, et al. J Antimicrob Chemother. 2002;50:73-7.4. Pfizer Inc., data on file. 5. Gendjar SR, et al. ASN/ISN WCN 2001, Abstract 2205.组织/体液利奈唑胺给药剂量药物浓度 (mg/L)血浆/血清 组织/体液穿透率(%)上皮细胞衬液1600 mg q12h PO (6剂)

7、13.425.1200炎性水泡液2600 mg q12h PO (5剂)18.316.4104骨3600 mg q12h IV (2剂)15.88.660肌肉3600 mg q12h IV (2剂)15.813.494脑脊液410 mg/kg ( 600 mg) IV (4-5剂)10.37.571腹膜透析液5600 mg PO (1剂)11.26.961强大的体液和组织穿透性，保证足量药物到达感染部位斯沃药动学优越性（五） -分布3Conte等人的研究Conte等在25例健康男性成年志愿者中进行了一项前瞻性、开放性研究利奈唑胺(斯沃) 600 mg每12小时口服给药一次共5次，以评价稳态下利

8、奈唑胺(斯沃)血浆和肺内浓度斯沃药动学优越性（六） -分布4MIC90抑制90细菌生长的最低药物浓度上皮内液血浆金葡菌肺炎链球菌末剂给药后时间（小时）平均浓度（g/mL） Conte JE Jr, Golden JA, Kipps J, Zurlinden E. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:1475-1480.利奈唑胺(斯沃)在血浆及肺上皮衬液（ELF）中的半衰期接近7小时，在12小时的给药间期内药物浓度始终高于MIC90斯沃药动学优越性（七） -分布5Honeybourne等人的研究Honeybourne等在10例健康志愿者进行了类似研究，发现利

9、奈唑胺(斯沃)在给药后至少8小时内，所有受试者（10/10）血清和支气管内膜内药物浓度均大于金葡菌和肺炎链球菌的MIC90（4 g/mL）大部分受试者的ELF及肺泡巨噬细胞内药物浓度可达到上述浓度，比例分别为90（9/10）和60（6/10） Honeybourne D, Tobin C, Jevons G, et al. J Antimicrob Chemother. 2003;51:1431-1434.斯沃药动学优越性（八） -分布6Gee T等人的研究Gee T等测定了利奈唑胺(斯沃)多剂给药后的药代动力学特性。研究中，6例健康志愿者接受利奈唑胺(斯沃) 600 mg 每12小时口服给药

10、共5剂监测血浆和炎症水疱液内的药物浓度 Gee T, Ellis R, Marshall G, et al. Antimicrob Agents Chemother.2001;45:1843-46斯沃药动学优越性（九） -分布7MIC90抑制90细菌生长的最低药物浓度水疱液（炎症）血浆金葡菌化脓性葡萄球菌末剂给药后时间（小时）MRSA亚组Gee T, Ellis R, Marshall G, et al. Antimicrob Agents Chemother.2001;45:1843-46利奈唑胺(斯沃)对革兰阳性菌的血浆浓度和MIC90斯沃药动学优越性（十） -分布8Lovering AM

11、等人的研究该研究入选了12例行全髋置换术并接受利奈唑胺(斯沃)600 mg静脉滴注的患者检测利奈唑胺(斯沃)在患者血、骨骼、脂肪和肌肉组织内的穿透性和浓度 Lovering AM, Zhang J, Bannister GC, et al. J Antimicrob Chemother. 2002;50:73-77.斯沃药动学优越性（十一） -分布9结果高效液相色谱（HPLC）分析显示利奈唑胺(斯沃)能够快速、有效的进入骨、脂肪、肌肉组织，在静脉给药结束后10min内局部浓度即可超过MIC（4 g/mL）。利奈唑胺(斯沃)可迅速穿透骨组织，在10、20、30分钟后平均浓度分别达到9.1、8.6

12、、6.3 mg/L。利奈唑胺(斯沃)也能够迅速穿透肌肉组织，在静滴结束后10分钟达到10.4 mg/L，30分钟后达到峰浓度13.4 mg/L。在手术期间，利奈唑胺(斯沃)的脂肪组织浓度接近敏感病原菌的MIC。然而，肌肉组织浓度可超过其MIC的34倍，说明利奈唑胺(斯沃)在骨骼周围组织具有良好的穿透性。 Lovering AM, Zhang J, Bannister GC, et al. J Antimicrob Chemother. 2002;50:73-77.斯沃药动学优越性（十二） -代谢肝代谢50-70%，吗啉环开环氧化不经P450酶代谢，且对P450酶无诱导作用对重要P450酶同功酶

13、1A2、2C9、2C19、2D6、2E1及3A4均无抑制作用。因此潜在药物相互作用发生率较低代谢物为非活性物斯沃药效学优越性具杀菌和抑菌双重特性，取决于感染病原体与应用条件对链球菌具杀菌效应独特作用机制，与其它类别抗菌药物不具有交叉耐药性与糖肽类药物不同，本品不具有肾毒性本品可应用于序贯治疗时间依赖性抗生素时间依赖性的抗生素抗菌活性主要与其抗生素浓度大于细菌MIC时间长短有关，利奈唑胺（斯沃）是时间依赖性抗生素，利奈唑胺(斯沃)的半衰期约为4.695.40小时 1.Chung E, Amsden GW, Nafziger AN, et al.Formulary. 2003;38:294-319. 2. Quintiliani R. Infect Med.2004;21:219-233.总结（1）药代动力学、药效学和体内抗菌活性都是影响抗生素临床疗效的重要因素。选择抗生素应该综合考虑所有相关因素：当选择抗生素时，必须考虑其结合靶位能力、穿透性以及可达到的浓度；药物药代动力学特性应符合以下要求：能够穿透至靶位并达到有效治疗浓度;仅有抗生素的游离成分能够穿透至组织，也只有抗生素游离成分具有抗菌活性。总结（2） 利奈唑胺(斯沃)全球第一个被批准用于临床的噁唑烷酮类抗菌药1 ，具有卓越的