新版GMP变更控制管理

1、变更管理规程培训7月新版GMP变更控制管理第1页目 录变更概述一变更法规Your Tt二变更流程三新版GMP变更控制管理第2页一、变更概述变更定义 变更是指即将准备上市或已获准上市药品在生产、质量控制、使用条件等很多方面提出包括起源、方法、控制条件等方面改变。新版GMP变更控制管理第3页变更目标任何药品生产企业都应该建立、执行与药品生产过程相关变更控制系统，以确保产品生产各个步骤相关变更得到及时运行、同意、回顾和统计。以确保：产品适合用于预定用途1质量可靠，而且符合注册标准2应满足全部法规要求3新版GMP变更控制管理第4页变更控制应符正当律、法规要求，产品或设施生命周期中全部变更应能有效追溯，

2、全部变更都必须进行风险评定。3Clk to add title in here 对全部潜在影响物料、产品质量变更进行控制，确保产品质量、安全性、有效性不会受到影响。1变更控制目标是为了预防变更对产品质量产生不利影响，确保产品质量连续稳定，表达了预防和风险控制理念，表达了GMP连续改进理念。2第二百四十条企业应该建立变更控制系统，对全部影响产品质量变更进行评定和管理。需要经药品监督管理部门同意变更应该在得到同意后方可实施。二、变更法规新版GMP变更控制管理第5页变更控制设备包装材料原辅料生产工艺 厂房设施质量标准检验方法操作规程计算机软件仪器二百四十一第二百四十一条应该建立操作规程，要求原辅料、

3、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更申请、评定、审核、同意和实施。质量管理部门应该指定专员负责变更控制。新版GMP变更控制管理第6页依据不一样系统，对产品质量影响程序可分为：1、关键岗位人员变更：口服固体制剂关键岗位，比如岗位、压片、包衣等岗位。2、质量控制系统变更：原辅材料、中间产品、成品（稳定性试验标准）质量标准改变。3、厂房设施和设备系统变更：厂房平面布置，包含洁净区清洗、更衣、物料出入、压缩空气、工艺用水、蒸汽、空调等设施改变以及设备位置调整、设备改进、设备更换，包含计算机硬件等。二百四十一详解新版GMP变更控制管理第7页4、物料系统

4、变更：原辅材料品名、规格等级、编号系统、原料和包装材料供给商、药品贮存条件、使用期改变。5、生产系统变更：工艺配比、工艺参数、工艺流程、批量调整等。6、包装和贴签系统变更：包装规格、包装材料（尤其内包材）、印刷包材及标签设计及内容。7、试验室控制系统变更：包含试验条件改变、检验方法改变。8、管理变更：法律、法规、制度、要求等等变更。9、其它变更：变更药品生产企业名称、变更药品生产场地等变更。新版GMP变更控制管理第8页二百四十一详解 变更内容1、新产品变更：指新品种、新剂量产品或新包装规格产品上市。2、现有产品变更：将现有产品品种、现有剂量产品或现有包装规格产品从市场上撤回。3、厂房变更：包含

5、厂房原设计功效改变，间隔改变，洁净装修材料或形式改变，对墙体或地面造成破坏性改变等。新版GMP变更控制管理第9页4、设备、设施变更：包含改变送回风管路和送、回、排风口尺寸、位置，空气处理机组或消毒系统，改变温湿度控制设施，改变气流组织，改变洁净区内地漏，纯化水制水设备、贮水设施材质、纯化水管路及用水点改变，净化空调系统空调过滤品型号改变，高效、亚高效过滤器供给商改变，直接接触药品气体过滤器改变，生产设备改变（包含新增和报废），直接接触药品容器材质改变，洁净区内运输形式改变等。新版GMP变更控制管理第10页5、检验方法变更包含取样方法、条件改变，样品制备和处理方法改变，对照品配置方法变经，检验仪

6、器型号改变等。在法定检验方法（如药典检验方法）变更后，按照企业内部立案流程在企业内部落实变更后检验方法。新版GMP变更控制管理第11页6、质量标准变更：包含原辅料、包装材料、中间产品、成品质量标准项目标改变，使用期或贮存期改变，贮藏条件改变，中间产品项目监控点改变等。在法定标准（如药典中质量标准）变更后，按照企业内部立案流程在企业内部落实变更后质量标准。7、在药品监督管理部门注册、立案技术文件变更。新版GMP变更控制管理第12页8、生产工艺变更：包含辅料品种或数量（数量范围）、溶媒浓度、用量改变，生产方法改变，批量调整等。依据药品注册管理方法，需要确定该变更是否需要到药品监管部门立案或同意。经

7、药品监督管理部门同意后（取得批件后），在实施变更前按照立案流程落实变更后生产工艺。新版GMP变更控制管理第13页9、物料供给商变更：包含化学原料药生产商，化学合成辅料、中药饮片生产商以及其它原料、辅料和包装材料供给商。10、直接接触药品包装材料变更依据药品注册管理方法，该类变更需要由药品监管部门同意。11、文件、统计变更：因文件较多，包括面较大，适宜另外制订文件变更管理方法进行管理，主要是对每份文件变更制订文件变更明细表，统计每次变更原因、时间、内容等，变更实施前对相关人员进行必要培训。新版GMP变更控制管理第14页12、其它可能影响产品质量变更包含使用于直接接触药品设备、工器具、手消毒剂和用

8、于生产环境消毒剂改变，工作服材质和款式重大改变，产品关键监控点或监控方法改变，生产地点改变，与生产、质量控制相关计算机软件变更，包装材料设计稿和内容变更，产品外观改变等。新版GMP变更控制管理第15页第二百四十二条变更都应该评定其对产品质量潜在影响。企业能够依据变更性质、范围、对产品质量潜在影响程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需验证、额外检验以及稳定性考查应该有科学依据。依据评定结果对变更进行分类管理、表达了风险管理标准。新版GMP变更控制管理第16页变更分类变更可分为重大变更和次要变更两类Add TitleAdd TitleAdd TitleAdd Title普通变更重大变更不

9、影响产品质量或产品质量影响很小变更。对半成品或成品质量有效大变更。新版GMP变更控制管理第17页对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响或影响不大。比如：容器具规格等。企业自行控制，不需经药监部门立案或同意。新版GMP变更控制管理第18页企业必须按照法规要求报药监部门同意和立案。重大变更普通包含以下内（但并不但限于以下内容）：主要工艺路线、原料及处方改变；关键设备改型；产品内包材种类和内外包材文字变更；关键工艺条件和参数变更；关键原材料，半成品，成品以及过程产品分析方法做重大增补，删除或修改；各国药典，国家标准升级改版，产品质量标准，产品使用期（复验期）变更；厂房或者生产地址变更新 ；其它对

10、半成品质量有较大影响变更。新版GMP变更控制管理第19页Start明确了质量管理部门在变更控制中应推行职责。强调变更申请须进行评定、制订实施计划并得到质量管理部门审核同意后才能执行。Jump企业从变更发起到实施全过程应有完整相关统计。Growth企业在对变更评定后，制订变更实施计划内容普通包含变更办法、完成日期和责任人等信息。第二百四十三条与产品质量相关变更由申请部门提出后，应该经评定、制订实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核同意。变更实施应该有对应完整统计。新版GMP变更控制管理第20页二百四十三详解1、企业应建立变更控制系统，对全部影响产品质量或产品验证状态变更进行评定和管理。2

11、、应建立书面规程要求原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件等变更申请、评定、审核、同意和实施及结果。质量管理部门应指定专员负责变更控。新版GMP变更控制管理第21页3、任何申请变更都应评定其对产品质量或对产品验证状态潜在影响。企业能够依据变更性质、范围，对产品质量或对产品验证状态潜在程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变理所需验证，额外检验以及稳定性考查应有科学依据。新版GMP变更控制管理第22页4、任何与药品质量或药品验证状态相关变更经申请部门提出后，应由质量管理部门及受变更影响部门（如生产部、物流部、采购部、研发部、注册部、技术部、

12、市场部等）评定、审核、质量管理部制订变更实施计划，明确实施职责分工，由受权人同意。各部门负责依据受权人同意实施计划和时限执行相关任务。质量管理部门负责监督实施情况。变更实施应有对应完整统计。新版GMP变更控制管理第23页5、对于需要在药品监督管理部门进行立案或同意变更，在未得到同意前，该变更不能正式实施。6、变更实施时，应确保与变更相关文件均已修订，并统计第一次实施变更时间或产品批次。7、变更实施前，要对相关人员进行培训。8、质量管理部门应保留全部变更文件和统计。新版GMP变更控制管理第24页变更实施时，应该确保与变更相关文件均已修订。二百四十五质量管理部门应该保留全部变更文件和统计。二百四十

13、六二百四十四改变原辅料、与药品直接接触包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其它影响药品质量主要原因时，还应该对变更实施后最初最少三个批次药品质量进行评定。假如变更可能影响药品使用期，则质量评定还应该包含对变更实施后生产药品进行稳定性考查。新版GMP变更控制管理第25页变更流程对药品质量无影响普通变更能够由提出变更申请部门自行评定、审核、实施，变更完成后按照变更立案流程进行 已经药品监督管理部门同意重大变更（包含法定质量标准、检验方法、工艺、处方变更，印刷包装材料样式或内容改变，新增产品、新增产品规格以及撤消产品和产品规格等）和不需要药品监督管理部门立案或同意对药品质量有影响一类变更，经受权人同

14、意后实施；其它情况变更按照企业制订变更同意流程进行。新版GMP变更控制管理第26页是是次要质量副总相关部门，客户质量部门变更管理员申请部门否同意较大否评定否开始搜集资料变更申请提交资料执行统计执行变更验证统计初审否跟踪检验总结问题结束下发变更通知跟踪否结束资料保留纠正预防资料保留纠正办法结束跟踪评定汇总统计评定汇总同意变更流程图新版GMP变更控制管理第27页（一）变更立案流程1、对药品质量无影响普通变更由变更发起人提出变更申请，经部门责任人同意后实施，完成变更后由部门责任人组织相关人员包含使用部门责任人进行效果评价，提出是否同意启用意见，交质量管理部立案，质量管理部门责任人进行立案确认。上述变

15、更不需要受权人同意。2、重大变更在取得药品监督管理部门立案件或批件后，经受权人同意后实施变更，统计相关信息后报质量管理部同意立案。新版GMP变更控制管理第28页（二）企业内部变更同意流程1、包括部门可能包括药品生产企业内部全部部门，包含生产部、质量部、工程部、研发部、技术部、注册部、物流部、市场部和销售部等。2、变更申请变更申请可能由上述部门任何一位员工提出。只要员工认为有必要对现有工作程序、运行状态作出变更、变革、改进或改进，则他/她就需要按照企业变更控制程序提出变更申请。变更申请人应详细说明变更理由或需求，由本部门责任人同意后交至质量管理部门变更控制专员。新版GMP变更控制管理第29页3、

16、变更申请编号质量管理部门在接到变更申请后，由指定变更控制专员对申请变更类型进行界定，并给出变更编号。企业能够依据文件管理要求自定编号规则，如：变更范围-变更年份-变更流水号：4、变更申请评定和审核普通由提出变更申请部门责任人负责召集受影响各部门责任人，进行评定、审核，质量管理部门必须派人参加评定和审核。评定、申核内容最少应包含：（1）对申请客观评价，包含同意或不一样意变更申请；（2）本部门实施计划书 （3）因实施变更而产生费用、产品成本增加或降低；（4）注册部门尤其要说明该变更是否在启用前需要药品监管部门立案或同意。新版GMP变更控制管理第30页必要时由质量管理部门组织相关教授和部门责任人对变

17、更项目标必要性和可能造成风险、效果进行评定，对评定无变更价值或变更后不利于产品质量项目进行否决，并由质量管理部门把否决意见反馈到申请部门；对于有必要变更项目依据变更类型、范围和内容提出详细要求，如变更属于主要变更应按摄影关法规和对应技术指导标准要求进行变更前研究、准备工作，制订实施计划，包含分工、责任人和完成时间。新版GMP变更控制管理第31页5、变更申请同意在各相关部门评定、审核后，受权人给出审核意见，对无异议变更申请进行同意。对有异议变更申请综合评定，必要时再次召开评定、审核会议，最终由受权人作出是否同意结论，不同意变更申请由变更控制专员归档，同时将不同意意见反馈给申请部门或申请人。新版G

18、MP变更控制管理第32页6、变更实施前准备、研究工作对于受权人同意变更项目，各相关部门按照实施计划进行准备工作。经典准备、研究工作包含：（1）对变更前、后产品进行研究，证实变更后产品主要理化性质和指标是否与变更前一致；（2）工艺验证研究；（3）进行变更后产品加速稳定性试验研究，包含与变更前产品稳定性作出比较； （4）进行变更后产品长久稳定性考查团；新版GMP变更控制管理第33页（5）制订新管理制度；（6）修订现有管理制度；（7）对员工进行培训。 同时应该注到，产品某一项变更往往不是独立发生。比如，生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺变更，处方中已经有药用要求输料变更可能伴随或引发药品质量

19、标准变更，或同时伴伴随药品包装材料变更等。在这种情况下，研究工作总体上应按照技术要求较高变更类别进行。在特殊性况下，还可能需要考虑进行相关生物学研究工作。新版GMP变更控制管理第34页7、变更立案和同意（1）企业内部同意：除了对药品质量无影响普通变更由部门责任人同意外，其它变更均需由质量受人同意后实施，包含普通变更在完成申报工作，取得药品监督管理部门批物业后也必须经过质量受权人确认才可在企业内部实施变更。（2）药品监管部门立案或同意对重大变更，依据药品注册管理方法和相关法规要求，在企业启用一些变更前，要到药品监管部门办理补充申请或到药品监督管理部门立案。新版GMP变更控制管理第35页8、变更跟踪、评价和实施（1）变更控制专员对各部门实施计划完成情况进行追踪，各部门实施计划完成后应书面汇报质量管理部。（2）实施计划