2022巨噬细胞与动脉粥样硬化心血管疾病的发生和发展(全文)

1、巨噬细胞与动脉粥样硬化心血管疾病的发生和发展（全文）动脉粥样硬化性心血管疾病（）是全球发病率和死亡率的主要原因。即使在大幅降低胆固醇后，血管炎症也被认为是导致动脉粥样硬化血栓形成事件复发风险的重要因素，而巨噬细胞可能是残余炎症风险的一个因素。由于动脉壁中含有载脂蛋白（）的脂蛋白的滞留，无法解决炎症反应。血管脂质沉积物激活免疫系统，导致先天性和适应性免疫细胞的局部积累，这有助于形成富含脂质的病变。斑块可在任意数量的血管床中形成，最常指冠状动脉疾病、外周动脉疾病、脑血管疾病或主动脉粥样硬化。多年来，动脉粥样硬化病变生长缓慢，最终阻碍血流并导致稳定型心绞痛或跛行的临床表现。然而，阻塞性和非阻塞性病变

2、也可能侵蚀或突然破裂，导致组织因子和血小板活化的局部积聚，最终导致快速血栓性血管闭塞和危及生命的疾病，如心肌梗死、中风、急性肢体缺血和心血管死亡。巨噬细胞主要来源于循环单核细胞和局部增殖，巨噬细胞数量在动脉粥样硬化形成期间小鼠主动脉内增加高达倍。此外，有证据表明血管平滑肌细胞可以分化为斑块巨噬细胞样状态。单核细胞募集到内膜空间是一个在生命早期发生的过程，初始阶段在不到一岁的婴儿中很明显，并且动脉粥样硬化斑块在青少年和年轻人中普遍存在。是一种持续整个成年期的慢性炎症过程，对许多人来说，最终导致严重的心脏不良事件。的一个关键特征是动脉巨噬细胞摄取和积累脂蛋白，从而产生泡沫细胞。泡沫细胞积聚有助于斑

3、块脂质储存和持续斑块生长。巨噬细胞通过分泌促炎细胞因子、趋化因子和产生活性氧和氮物质，有助于维持局部炎症反应。此外，巨噬细胞与血管平滑肌细胞相互作用，通过产生额外的促炎细胞因子和细胞外基质成分来放大炎症周期，进一步促进脂蛋白的保留。斑块巨噬细胞的迁移能力下降，阻碍炎症消退，促进病变进展为复杂的易破裂斑块。此外，这种持续的炎症会驱动巨噬细胞凋亡，在没有有效的胞吐作用的情况下，会导致碎片和凋亡细胞的积累，从而促进动脉粥样硬化斑块中坏死核心的形成。巨噬细胞的一个决定性特征是它们的可塑性，这使它们能够对局部微环境刺激产生量身定制的反应。在炎症过程中，巨噬细胞可能在伤口和组织修复过程中促进炎症或解决炎症

4、。经典模型巨噬细胞活化定义了具有不同生理作用和活化剂的促炎和抗炎巨噬细胞。在最广泛的层面上，巨噬细胞分为经典激活的或交替激活的。在体外，巨噬细胞极化响应于样受体配体、干扰素、病原体相关分子复合物、脂多糖和脂蛋白。巨噬细胞主要由糖酵解推动，巨噬细胞有助于组织破坏并分泌促炎因子，包括高水平的白细胞介素（）、和肿瘤坏死因子（）。与其炎症表型一致，它们表达促炎转录因子，包括核因子和信号转导和转录激活因子（）。巨噬细胞处于光谱的另一端，具有脂肪酸氧化依赖性表型和抗炎特性。巨噬细胞响应细胞因子和并分泌抗炎因子，如受体激动剂、和胶原蛋白。巨噬细胞的特征在于它们表达分化簇（）、甘露糖受体、抵抗素样和高水平的。

5、在斑块的情况下，粘附经典激活和交替激活亚群的巨噬细胞存在于人和小鼠病变中，其中是主要亚型。在人类病变中，表达促炎标志物的巨噬细胞易于破裂，不稳定区域，以及稳定区域和外膜中的样巨噬细胞。然而，最近的证据表明，巨噬细胞存在于激活连续体中，并且分类系统是对巨噬细胞异质性及其多样化功能的过度简化。在鼠的背景下，描述了几种可供选择的巨噬细胞分类。这些可供选择的表型包括驻留出血的巨噬细胞，它们吞噬并使用红细胞残余物和血红蛋白沉积物。该亚型具有动脉粥样硬化保护作用，并且对泡沫细胞形成具有抵抗力，归因于胆固醇转运蛋白结合盒转运蛋白（）和结合盒转运蛋白（）和肝受体（核受体）和的高表达。巨噬细胞，一种由氧化磷脂诱

6、导的致动脉粥样硬化亚群，通过核因子红细胞衍生相关因子介导（）的抗氧化酶（如血红素加氧酶、硫氧还蛋白还原酶和硫氧还蛋白）的表达来保护免受氧化应激。据报道，在高胆固醇血症小鼠中，巨噬细胞占斑块巨噬细胞的，和亚群分别占其余组群的和。最后，巨噬细胞是被血小板因子极化的一个亚群。人群在人类病变中发现，其特征是基质金属蛋白酶和的高表达。巨噬细胞根据其促炎细胞因子（和）的产生和有缺陷的吞噬特性而被定义为致动脉粥样硬化。巨噬细胞斑块的异质性首先通过免疫组织化学和在分子水平上通过激光捕获显微切割来识别。技术进步，包括质量流式细胞术飞行时间和单细胞测序，进一步扩展了我们对进展性斑块中巨噬细胞异质性的认识。这些技术有助于表征斑块巨噬细胞的异质性，并确定了一种新的以前未报告的亚型被确定。称为在骨髓细胞上表达的触发受体（）的巨噬细胞，该亚型表达高水平的基因、和和低表达的炎性细胞因子，具有归因的生物学功能，这个独特的群体被认为富含胆固醇并代表泡沫状巨噬细胞。总而言之，巨噬细胞提供了另一种假设，即斑块中的巨噬细胞亚群是炎症性的。小结如上所述，巨噬细胞活化有多种模式。总的来说，他们证明斑块中的巨噬细胞可能与和巨噬细胞表型仅部