2022肠道微生物与子宫内膜异位症发病机制的研究进展(全文)

1、肠道微生物与子宫内膜异位症发病机制的研究进展（全文）摘要子宫内膜异位症（，）是一种慢性炎症性疾病，呈现雌激素依赖性。关于的起源有很多学说，但发病机制目前仍未明晰。近年来，高通量测序的发展为肠道微生物与之间的关系提供了新思路。对患者与健康人粪便样本进行下一代测序分析比对，确定其特定的肠道微生物群组成，分析其对潜在的病理生理机制的影响，从而开发出新的预防和治疗策略。本篇综述重点就肠道微生物参与发病机制的研究进展进行论述。子宫内膜异位症（，）是一种生育期女性常见病，发病率为。近年来，的发病率甚有升高趋势。生育少、生育晚、月经异常的女性更易患病。定义为子宫内膜组织出现在宫体以外的部位，异位的内膜组织可

2、以侵犯全身各个部位。随着月经周期的变化，异位内膜组织随之生长脱落，造成周期性出血，进而产生炎症、瘢痕组织等，患者表现为盆腔痛、性交不适、月经异常甚至不孕。是一种类似恶性肿瘤的良性疾病，有增生、转移甚至复发等类似恶性肿瘤的表现。关于的起源有很多学说，目前被普遍接受的就是由桑普森所倡导的经血逆流种植学说，但是它无法阐述为何约九成的女性存在月经逆流的症状，然而只有将近一成左右的女性会患病。因此，有必要继续探究的发病原因及机制。近年来，越来越多的研究表明引起的重要原因之一可能是人类肠道中的微生物失调。肠道微生物作为微环境的一部分，可以通过多种途径影响异位内膜的生长和扩散。一肠道微生物的基本特点微生物群

3、，包括细菌、病毒、真菌等约种微生物，。微生物群的集体遗传物质以及环境条件统称为微生物组。“人类微生物组计划”研究显示，胃肠道微生物占人类微生物总群落的。在人体的胃肠道中，约有以上，以下数量的细菌，主要由厚壁菌门、拟杆菌和变形菌门及少量放线菌等厌氧菌组成。不同的细菌分布在胃肠道系统的不同区域，由于所收集的微生物组样本大多来自粪便，通过检测粪便样本中微生物群落分布，结果表明结肠中有极高密度的细菌，分别属于拟杆菌属、布鲁氏菌属、里肯奈尔科、拉克诺科和瘤胃球菌。然而，粪便样本不能评估肠道其他区域存在的细菌种类，例如富含乳杆菌科和肠杆菌科的小肠。近年来，研究表明存在于肠道的细菌能够与身体其他器官组织相互

4、作用，是健康以及疾病能够得以平衡的重要因素。肠道菌群对机体的影响主要分为以下几点：增强肠黏膜屏障功能；参与蛋白质和膳食纤维等物质代谢；菌群“脑肠”轴理论，即肠道菌群可通过代谢产物或神经信号通路等各种信号通路影响胃肠道或大脑功能。人类肠道中的菌群汇集成了一种极为复杂的生态系统，对人类身体健康有着重要意义。肠道菌群失调与多种疾病相关，包括、多囊卵巢综合征等。此外，全基因组关联研究证实肠道微生物同遗传病二者之间存在诸多关联。肠道微生物与的相关性人体的肠道微生物群与小鼠相应的微生物群在组成及功能上接近。其组成部分主要包含厚壁菌以及变形杆菌。动物实验显示，把患有的小鼠粪便通过胃管注入正常小鼠身体当中，后

5、，发现正常小鼠的身体呈现出的症状，结果证明该疾病可以显著诱导小鼠肠道中的菌群发生变化，同时患病小鼠的粪便也可以明显促进的发生和发展。最近一项研究显示，甲硝唑可以减少异位内膜病灶的体积并降低小鼠模型的炎症反应程度。对建模后的小鼠粪便进行检测，显示小鼠的厚壁菌拟杆菌比率较对照组升高。有研究表明，把患有的恒河猴的肠道菌群与对照组对比，结果显示患病恒河猴体内的乳酸杆菌含量相对较低，但革兰氏阴性菌的含量相对较高。此外，值得关注的是，患的恒河猴病肠道炎症患病率比对照组高。既往研究表明，相较于健康人，患者体内肠道微生物的组成结构会发生显著改变。与肠道中变形杆菌、肠杆菌科、链球菌和大肠杆菌的增加有关。妇女月经

6、血中的大肠杆菌浓度较高，通过分析卵巢患者的囊性液样本，显示其链球菌以及葡萄球菌的含量比正常人明显更多。一项涉及盆腔炎患者与健康对照组的回顾性研究表明，微生物与炎症之间存在相关性，盆腔炎症性疾病的患者发生的风险增加了倍（，）。等通过对患有和不患的妇女肠道、阴道和宫颈的微生物分布情况进行研究，排除乳杆菌属后阴道微生物群的敏感性分析表明，组中加德纳氏菌占其余微生物群的比例明显高于对照组（比，）。有研究通过比较期妇女和健康对照组之间的肠道微生物区系的组成差异，显示与对照组相比，患者的肠道微生物区系中大肠杆菌和志贺氏菌更占优势。三肠道微生物参与的可能致病机制由多类肠道微生物共同营造的人类肠道系统，对维持

7、人体健康有着重要意义。肠道菌群的组成或者结构的变化在很大程度上可能会影响身体的炎症反应以及免疫相关机制，并且通过释放诸如炎性细胞因子以及脂多糖（，）等物质，使肠壁发生渗漏，加速肠道炎症的出现。肠道微生物作为微环境的组成部分，可能通过多种途径影响异位内膜的生长扩散，肠道微生物紊乱与子宫内膜异位病变之间存在着强烈的相互作用。肠道微生物的雌激素效应：是一种雌激素依赖性疾病。雌激素可以有效保持女性生殖发育过程中的各项身体机能，例如雌激素可以刺激阴道上皮细胞增殖、增加糖原水平，并通过升高乳酸菌丰度和促进乳酸产生使阴道维持酸性环境。但是雌激素也可能成为许多疾病的发病原因，例如子宫内膜癌、乳腺肿瘤等。肠道微

8、生物参与血液中雌激素的代谢，肠道微生物组成紊乱引起血液中雌二醇水平异常可能是的发病原因之一。对微生物基因组进行分析显示，肠道微生物组中有“雌激素组”的存在，其代谢产物或成分与雌激素的代谢有关，其中包括拟杆菌、双歧杆菌、大肠杆菌和乳杆菌，这些细菌可以编码葡萄糖醛酸苷酶的产生，这是一种调节雌激素的酶，可以使雌激素从结合状态有效转化为一种游离的状态，游离的雌激素通过肠肝循环吸收入血，使血液中雌激素水平升高，刺激异位子宫内膜周期性生长脱落。各项研究结果逐渐表明，肠道菌群紊乱与发生发展有着密切关系。但是由葡萄糖醛酸苷酶活性确定的“雌激素”对的影响及作用机制仍需进一步研究。肠道微生物中的细菌内毒素作用：是

9、一种细菌内毒素和炎症标志物，是革兰氏阴性菌外膜中的大分子物质。研究报道患者的腹腔液和月经血中大肠杆菌和的浓度显著增加，在位及异位内膜细胞表面样受体（，）的表达水平显著升高。逆流经血中的等内毒素与结合后触发信号通路并通过髓样分化蛋白依赖的信号通路激活丝裂原活化蛋白激酶（，）和核转录因子（，）刺激促炎因子分泌。存在于盆腔之中的促炎因子水平升高后，会迅速累积活化的腹膜巨噬细胞，造成盆腔炎症环境，进而对分泌黏附分子的相关过程造成极大的刺激，并加快子宫内膜碎片植入以及黏附的过程。一些研究还表明，通过信号转导是导致相关上皮间质转化（，）的一个重要因素。是在特定条件下上皮细胞转化为间充质细胞的过程，其特征表

10、现为上皮分子标志物的变化和细胞迁移率的增加。相关研究证明，子宫内膜能够成功侵袭身体其他器官组织，可能与减弱机体免疫清除能力相关。当人体出现肠道微生物紊乱，肠道免疫完整性遭受破坏，肠壁的通透性增加，细菌易出现移位，造成腹腔及血液中内毒素水平升高，可能与高复发率相关。此外，肠道微生物紊乱患者体内细菌内毒素等相关的致炎因子水平升高可能导致体内前列腺素（，）含量逐渐增加。是一种疼痛相关因子，所以进一步推测，肠道微生物紊乱可能是出现慢性盆腔痛的原因之一。微生物诱导免疫耐受：是一种免疫反应受损相关的慢性炎症性疾病。研究表明与机体免疫疾病相关，机体免疫相关疾病包括卵巢癌、哮喘、心血管疾病等。正常情况下，免疫

11、细胞表面程序性死亡相关因子低表达，其对机体正常免疫反应起重要作用。然而肠道菌群失调时，革兰氏阴性菌大量繁殖，致病菌释放入血导致免疫细胞表面程序性死亡相关因子的信号通路被激活，异位内膜组织中的免疫细胞表面的程序性死亡相关因子有过表达的现象，抑制炎症局部微环境中的免疫细胞活化增殖同时对异常细胞的杀伤作用下降，即出现免疫耐受，从而促进异位子宫内膜细胞的黏附和增殖以及病灶的血管生成。患者可能存在免疫功能障碍，对异位内膜清除能力降低。主要表现为子宫自然杀伤细胞亚群显著减少，巨噬细胞活化异常，辅助性细胞（，）型细胞失衡，调节性细胞（，）数量增加和功能缺陷，白细胞介素（，）、干扰素和肿瘤坏死因子等细胞因子异

12、常升高，导致免疫抑制和免疫不平衡状态。子宫内膜组织成功植入与免疫系统的强烈激活有关，月经血和子宫内膜组织碎片通过逆行到达腹膜腔后释放损伤相关分子，如热休克蛋白、钙调节蛋白家族的成员、含铁血黄素和大量的活性氧物质，进一步促进巨噬细胞，中性粒细胞和肥大细胞的激活。一些研究还表明，巨噬细胞可以增强信号来激活炎症小体，促进了子宫内膜异位血管生成。除此之外，还需要重视的就是，一旦循环干细胞以及内皮祖细胞被集中在新产生异位内膜中，血管形成及组织生长的速度就会被加快。四肠道微生物对的意义患者有慢性盆腔疼痛，但其疼痛程度与病变的数量、部位和亚型并无关联。的临床表现和病变部位多种多样，但仍有的患者没有任何症状。

13、虽然超声和诊断卵巢子宫内膜异位囊肿和直肠阴道隔有效率在左右，但对于腹膜浅层、深层浸润性仍然缺乏高准确率的非侵入性诊断方法，目前尚未发现或排除的生物标志物，其诊断标准仍是通过病变的直接目视和组织学检查来进行的。我们可以通过高通量测序核糖体基因，分析患者和正常人群粪便中的微生物差异，进而筛选出具备较强的敏感度和特异度的相关指标，用作的一种早期无创诊断手段。目前关于的治疗方案仍然有限。药物治疗的重点是降低血液中雌激素水平，但是此种治疗方法不可避免地带来了一系列并发症包括骨质流失、骨质疏松及更年期综合征。手术治疗的目的是切除或消融所有可见的病变，但术后具有高复发率。肠道作为一种十分复杂的生态系统，我们

14、可以通过应用抗生素、益生菌及微生物移植等来调节肠道菌群，并通过将特定的肠道细菌模式与女性生殖疾病联系起来，开发出新的预防和治疗策略。研究表明，多不饱和脂肪酸可改变肠道菌群构成，在饮食中添加多不饱和脂肪酸及益生菌对糖尿病、炎症性肠病及冠心病有积极效果。在小鼠模型中，添加多不饱和脂肪酸的饮食具有抑制炎性反应的作用，且摄入大量多不饱和脂肪酸的女性罹患的风险较低。因此推测通过饮食来调节肠道微生物群可能有助于的预防。微生物移植指的是把正常健康人排泄的粪便悬液引到患者的肠道之中，进而令菌群失调得以改善，并维持肠道微生物的稳态现象。它可以通过增加肠道菌群的多样性、减少炎症和改变代谢物的组成来重建内部平衡，并且已经被证明可以减轻失调的影响。采用高通量测序方法检测患者与健康人粪便样本，以简便快捷的方式显示两者粪便微生物组成差异和宿主反应的变化，而差异微生物的分子