常用调脂药-教学课件

1、常用调脂药物的合理应用南昌大学第二附属医院李 萍调脂治疗应考虑的问题治疗目标- 纠正脂蛋白异常- 动脉粥样硬化的血管并发症药物作用机制药物的其他作用联合治疗调脂药物的治疗靶点 降低TC和（或）LDL-C水平： #抑制细胞内Ch合成：HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类） #抑制肠道内Ch吸收：胆酸螯合剂，依折麦布（ezetimibe） #改变LDL的结构和代谢：普罗布考降低TG水平： #抑制VLDL-C合成：烟酸类、贝特类 #增加脂蛋白脂酶活性：贝特类、烟酸 #抑制肝脏合成TG：n-3多不饱合脂肪酸升高 HDL-C水平： 贝特类、烟酸类 治疗靶点： TC/LDL-C一、他汀类作用机制：竞争性抑制

2、三羟基三甲基戊二酰辅酶A 还原酶（HMG-COA还原酶），使肝脏内源性 胆固醇合成减少。 降脂效果：主要降低TC、LDL-C，兼降TG，轻度 升高HDL-C。种类：洛伐他汀（美降之），辛伐他汀（舒降之）， 普伐他汀（普拉固），氟伐他汀（来适可）， 阿托伐他汀（立普妥） 现代中药血脂康（主要成分为洛伐他汀）不同剂量他汀对血脂的影响阿托伐他汀 辛伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 TC LDL-C HDL-C TG ( mg) (mg) (mg) (mg) (mg) % % % % 10 20 20 40 22% 27% 4-8% 10-15% 10 20 40 40 80 27% 34% 4-

3、8% 10-20% 20 40 80 32% 41% 4-8% 15-25% 40 80 37% 48% 4-8% 20-30% 80 42% 55% 4-8% 25-35% 他汀类药物降低TC和LDL-C的作用虽与药物剂量有相关性,但不是呈直线相关关系。当他汀类药物的剂量增大1倍时，其降低TC的幅度仅增加5%，降低LDL-C的幅度增加7%。他汀类药物常用剂量和最大剂量常用剂量（mg/日）最大剂量*（mg/日）阿托伐他汀 辛伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 瑞舒伐他汀 80 80 80 40 80 20国产血脂康：1.2g/日（含洛伐他汀10mg)*根据我国SFDA批准的各产品说明书10

4、20 20 10-20 40 5-10 2007回顾性分析：老年患者使用他汀，安全性与年轻患者相当Jane Armitage Lancet Published Online June 7, 2007 虽然高龄老年患者使用他汀可能增加肌病风险，但对老年患者不推荐调整他汀使用剂量。在随机研究中，即使80岁以上的老年患者，他汀治疗的获益和安全性均与年轻患者相当。1985-2006年发表的与他汀治疗相关的众多文献中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.他汀类药物常见不良反应 肝脏转氨酶升高 0.5-2% 剂量依赖性 他汀禁忌：胆汁郁积和活动性肝病

5、 肌痛、肌炎、横纹肌溶解 头痛，失眠，抑郁 消化不良，腹泻，腹痛，恶心等消化道症状单用标准剂量的他汀类药物治疗，很少发生肌炎多数他汀类药物由肝脏细胞色素P-450进行代谢，因此，同用其他与CYP药物代谢系统有关的药物时会发生不利的药物相互作用中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.他汀严重不良反应与大剂量或药物合用密切相关他汀类药物的肝脏毒性：转氨酶升高发生率1%到2%多发生于开始用药3个月之内剂量依赖性降低剂量或停药后可恢复肝毒性：肝酶升高超过正常上限3倍无肝衰竭的报道肝酶升高呈剂量依赖性：阿托伐他汀的试验数据Newman et al.

6、 Am J Cardiol. 2003;92:670.Waters. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):69F.0.280.130.120.40.89患者比例% 0.00.20.40.60.81.01.280 mg(N = 3131)40 mg(N = 1983)20 mg(N = 2542)10 mg(N = 6093)安慰剂(N = 1789)中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.AST/ALT3 ULN 定期监测：4-8周 停药后每周复查，直至恢复正常处理？他汀类药物的肌毒性危害：肌病未及时被发现，仍继续用

7、药，则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭横纹肌溶解自发性报告平均每百万病人年4例中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.他汀相关肌病的高风险人群高龄患者（尤其大于80岁，女性多见）；体型瘦小，虚弱；多系统疾病合用多种药物：贝特类、环孢霉素、抗真菌药、大环内酯 抗生素等围手术期合用某些药物和饮食剂量过大中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413.CK5 ULN出现严重情况和急性情况败血症，创伤，大手术，低血压，抽搐何时暂停他汀调脂？依据指南进行危险分层和个体化治疗 高危人群包括冠心病及其等

8、危症，降脂目标为100mg/dl 极高危人群包括ACS患者，缺血性心血管病合并糖尿病患者，降脂目标为80mg/dl长期服用是提高达标率的关键应关注药物的不良反应和相互间作用积极谨慎使用他汀二、胆酸鳌合物（树脂类）LDLLDLLDLLDLLDL乙酰辅酶A胆固醇胆酸 胆固醇胆酸正常胆酸树脂血浆肝细胞肠乙酰辅酶A作用机制：在肠道内能与胆酸呈不可逆结合，因而阻碍胆酸的肠肝循环，促进胆酸随大便排出体 外，阻断胆酸中胆固醇的重吸收胆酸螯合剂降脂效果：主要降低TC和LDL-C，不降TG种类：考来烯胺（消胆胺4g）、考来替泊（降胆宁 5g）剂量：消胆胺 16-24 g/日； Colestipol 20-30g

9、/日 分 2剂不良反应：常见不良反应有胃肠不适、便秘，影响 某些药物的吸收。禁忌症：异常脂蛋白血症和TG400（4.52） TG200（2.26）胆固醇吸收抑制剂作用机制：抑制胆固醇和植物固醇的吸收降脂效果：降低TC和LDL-C种类：依泽麦布用量： 10mg/d, LDL-C约降低18%；与他汀合用 可加强 不良反应：最常见的不良反应为头痛、恶心； 少数患者有CK和转氨酶升高。 血脂学领域在期盼中进入2008探索通过抑制胆固醇吸收抗动脉粥样硬化新途 ENHANCE 研究 （依泽麦布）探索通过抑制胆固醇吸收抗动脉粥样硬化新途径 2008年1月15日，ENHANCE 研究发表：725名家族性高胆固

10、醇血症患者随即接受依泽麦布10mg+辛伐他汀80mg Vs 辛伐他汀80mg随访2年主要终点：颈动脉IMT对比基线的变化ENHANCE：基线LDL水平及治疗后下降百分比Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals. ENHANCE trial results. January 14, 2008.依折麦布辛伐他汀辛伐他汀P值 基线LDL (mg/dL)319318NS治疗2年后下降百分比 (%)58410.01ENHANCE：主要终点（ CIMT的变化）Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals. ENHANCE trial resu

11、lts. January 14, 2008.终点 依折麦布 辛伐他汀辛伐他汀P值治疗2年后CIMT平均改变 (mm) 0.01110.00580.29ENHANCE：不良反应 Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals. ENHANCE trial results. January 14, 2008. 不良反应 依折麦布辛伐他汀, n (%)辛伐他汀, n (%)血清转氨酶持续升高 (3 倍正常上限)10/356 (2.8)8/360 (2.2)CPK升高 (10 倍正常上限)4/356 (1.1)8/360 (2.2)CPK10 倍正常上限伴肌肉症状2/356

12、 (0.6)1/360 (0.3) ENHANCE：心血管事件 Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals. ENHANCE trial results. January 14, 2008. 事件依折麦布辛伐他汀,n辛伐他汀,n心血管死亡 2/3571/363非致死性心梗3/3572/263非致死性卒中1/3571/363血运重建 6/3575/363著名医学网站-The heart首页，专家即时评论“这是一个失败已毫无疑问。除非迫不得已，医生应停止使用依折麦布”Dr Steven Nissen（克里夫兰临床中心）“由于这仅仅是一个影像学研究，而影像学研究并不足

13、以影响临床事件，所以Nissen教授对依折麦布的建议似乎显得有些言过其实”Dr Robert Harrington（杜克临床研究中心）人类对“真实世界”的探索从未停止过新调脂药物的研究结果不理想, 由梦想回到现实，重返他汀时代在新治疗手段出现之前，他汀依然是抗动脉粥样硬化的基石他汀类药物在新的治疗领域仍然不断探索，让我们翘首以待治疗靶点TG/HDL国际专家组推荐 HDL-C目标水平40mg/dL(1mmoL/L); 升高HDL-C与降低LDL-C同样重要; HDL-C40mg/dL(1mmol/L)应该作为CHD患者和CHD高危患者的治疗目标。一、烟 酸烟酸VLDL合成B-100C-IIEB-

14、100C-IIEB-100EB-100LDL受体LDL受体肝LDLIDL外周细胞肝脂酶VLDL脂蛋白脂酶游离脂肪酸VLDL 残体脂蛋白脂酶游离脂肪酸抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏VLDL合成和分泌烟酸类降脂效果：主要降TG，兼降LDL-C和TC，升高HDL-C种类：烟酸(100，500mg)，烟酸肌醇酯，阿西莫司（氧甲吡 嗪）剂量：1-6 g/日, 分 2-4剂联合用药：树脂类，贝特类不良反应：常见不良反应有颜面潮红、高血糖、高 尿酸（或痛风）、上消化道不适等。各类药物对脂质的影响 _药物 LDL-C TG HDL-C Lp（a）烟酸类 525%2050%1535% 2030%他汀类1855%

15、730%515% 贝特类520%2050%1020% ? 树脂类1530% 可变 35% _ 制剂 速释型（短效型） 持续释放型（长效型）延长缓释型（中效型）(Immediate Release，IR)易溶解，易吸收，口服30-60min血药达峰不良反应较多，皮肤潮红最常见，多难以耐受(Sustained Release，SR）溶解释放时间多在12h以上胃肠道反应和肝毒性发生率高（Extented Release，ER）烟酸潮红和肝毒性均少见，FDA批准唯一有效、安全的调脂药物 阿西莫司 禁忌活动性溃疡或近期有动脉出血 对烟酸或产品中任何其他成分过敏者 严重的或原因未明肝功能损害 严重痛风或酗

16、酒患者，怀孕或哺乳期妇女 使用方法 从低剂量开始逐渐增为理想剂量第1到4周推荐剂量为每晚0.5g 58周增加为每晚1g 8周后根据疗效及耐受性调整用药最大量2g/日。维持剂量推荐1g2g/日使用方法睡前服药，服药前半小时可预防性服用阿司匹林325mg等降低潮红发生率与程度服前宜进食少量低脂饮食(如香蕉、低脂奶和饼干等)避免与酒精、辛辣食物和热饮料同服ER型烟酸片不能掰开或嚼服，漏服药物时不要追加服用 二、贝特类 PPAR过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR ）促进脂肪酸氧化和甘油三酯代谢，减少VLDL在肝脏中的合成与分泌。贝特类的作用机理贝特类胆固醇逆向转运 LDL 颗粒大小 HDL 合成 炎症

17、 甘油三酯常用贝特类药物的用法Clofibrate氯贝特 安妥明0.25-0.5tidLifibrate利贝特 新安妥明50mgtidBezafibrate苯扎贝特 （阿贝他）0.2tidFenofibrate非诺贝特 力平脂0.1tidGemfibrozil吉非贝齐 诺衡0.6bid苯扎贝特(Bezafibrate)口服吸收迅速而完全单剂300mg 2小时，血药浓度高峰95与蛋白质结合口服300mg后，24小时内94的药物由肾脏排出，原形占40以上药物半衰期约2小时苯扎贝特（阿贝他）降低血清TG脂蛋白脂酶少量通过肝脂酶的作用，增强VLDL的分解代谢酶激活是一种直接作用？药物引起各种脂蛋白中的

18、蛋白构成变化？ApoCII可激活脂蛋白脂肪酶。苯扎贝特使Apo CII增多ApoCIII抑制脂蛋白脂肪酶，苯扎贝特对ApoCIII无影响 苯扎贝特（阿贝他）抑制 胆固醇合成早期限速酶HMGCoA还原酶 增加乙酰CoA胆固醇酰基移换酶(ACAT) 游离胆固醇 胆固醇酯增加II型高脂蛋白血症LDL受体活性，LDL-C水平明显下降苯扎贝特（阿贝他）增加血中ApoAI及ApoAII浓度，HDL增多血清Lp(a)水平降低血小板聚集功能受抑制抗凝血药的作用增强纤维蛋白原含量降低及血浆粘度降低纤溶活性增强糖尿病的患者服药后可见空腹血糖浓度降低贝特类不良反应常见不良反应为消化不良，胆石症等 也可引起肝脏血清酶

19、升高和肌病禁忌症：严重肾病和严重肝病。升高HDL-C药物的研究进展1.HDL拟似物 ApoA-1是HDL的主要成份，使得净胆固醇从体内排出，直接表现为刺激了逆相胆固醇转运。其重组制剂可使动脉粥样斑块在短期内有所消退，首次在人体直接证实HDL-C的保护和治疗作用。2.CETP(胆固醇基酯转移蛋白)抑制剂CETP为一种糖蛋白，将胆固醇从HDL转送至LDL颗粒，抑制CETP使HDL水平增高。两种CETP抑制剂目前处于临床开发后期阶段 辉瑞公司的torcetrapib 日本Tobacco的JJT-705 升高HDL-C药物的研究进展3.PPARs激动剂 PPAR类为核受体，激动ABC-A1基因，从而激

20、动胆固醇逆向转输的第一步，即胆固醇从细胞外流至HDL颗粒。PPAR：增高HDL，降低TG，贝特类为代表PPAR：降低TG ，改善胰岛素抵抗，格列酮类为代表PPAR：增高HDL，降低TG，改善胰岛素抵抗升高HDL-C药物的研究进展目前至少已有种进入临床试验，种已到临床期4.Rimonabant 因其具有减肥，调脂，戒烟等功能引人注意。升高HDL-C药物的研究进展其 他普罗布考（丙丁酚）：主要降低TC、LDL-C -3脂肪酸：主要降低TG和轻度升高HDL-C， 有海鱼油、多烯康、脉络康、鱼油烯康燕麦片、山楂丸、亚油酸、橡胶种子油、蚕蛹油、月见草油、藻酸双酯钠和绞股蓝片等，这些调脂药的基础及临床研究

21、资料所见甚少，安全性及实际疗效尚有待进一步验证。调脂药物临床研究总结他汀类: -有心血管疾病的患者从他汀类治疗可以获得较大的心血管利益 -但他汀类未能进一步消除与HDL-C或2型糖尿病，代谢综合征 与其特征相关的危险（ASCOT-LLA等） -在他汀类试验中通常并不一定评价糖尿病患者，但当评价糖尿病 患时，通常仍残留有重大危险因素。（CARDS等)贝特类: -显示对高TG,低HDL-c或2型糖尿病，代谢综合征特征的人群有特效， 能显著降低其过高的心血管疾病风险。 Adapted from Ballantyne CM et al. Circulation 1999;99:736743他汀类: 当

22、HDL-C水平低时冠脉危险的降低有限安慰剂他汀类05101520253035 52 384S 39 39 44 33LIPIDCAREHDL-c (mg/dl)冠脉事件 (%) 43 43 40 34WOSCOPSAFCAPS/TexCAPS联合用药这是个问题！联合调脂药物应用的形式降低LDL-C的附加作用 他汀类+胆酸螯合剂(BAS) 他汀类+胆固醇吸收抑制剂依折麦布(ezetimibe)降低显著升高的TG 贝特类+烟酸 贝特类或烟酸+鱼油 贝特类+烟酸+鱼油混合性血脂异常的治疗作用 他汀类+贝特类或烟酸 BAS/依折麦布+贝特类或烟酸贝特/他汀联合治疗的基础他汀类通过肝LDL受体介导的过程减少致动脉粥样硬化(包含apoB)脂蛋白粒子的数量。贝特类通过PPAR介导的清除增加（