肝癌肝切除术疗效的评估及改善-沈锋-2009CSCO年会课件

1、肝癌肝切除术疗效的评估及改善 沈 锋 吴孟超 上海东方肝胆外科医院肝癌肝切除术的现状肝切除术仍是目前肝癌主要治疗方法 远期生存率不高，根治性切除术后的5年复发率60%，辅助治疗疗效尚待证实手术预后的判断缺少精确方法, 评估指标尚不统一正确评估疗效及判断预后对于改善手术的效果、验证辅助治疗的作用至关重要内容概要 疗效评估的主要指标 疗效预测的基本方法 疗效改善的可能途径内容概要 疗效评估的主要指标 疗效预测的基本方法 疗效改善的可能途径肝癌临床疗效评估的主要分层变量人口统计学及 流行病学原发肝脏疾病（肝硬化、肝脂肪变）病因（HBV，HCV，酒精，含铁血黄素沉积症）肿瘤描述影像学特征：大小，数目，

2、血管浸润，肝外转移甲胎蛋白,血清标志物辅助治疗临床试验中应纳入的其它病理学特征分期系统BCLC、TNM肝功能胆红素，转氨酶，白蛋白等实验室指标Child-Pugh 分级MELD评分一般状况ECOG功能状态评分，疼痛，全身症状MELD：终末期肝病模式评分；ECOG=东部肿瘤协作组肝癌肝切除术疗效评估的主要指标 总生存期（Overall survival, OS) 至复发时间（Time to recurrence, TTR） 至局部复发时间（Time to local recurrence） 癌症相关死亡（Cancer-specific death) 无疾病生存期（Disease free sur

3、vival,DFS）肝癌肝切除术疗效的评估在评估疗效之前，需根据主要指标对患者进行合理分层目前肝癌的治疗模式主要是外科综合治疗，因此以生存时间延长为基础的标准更适合疗效的评估 总生存时间（OS）为了突出对于肝癌根治切除的评价，应该在屏蔽其它非肿瘤因素的基础上评价疗效 至复发时间（TTR）vs 无疾病生存时间（DFS）影响肝切除术疗效的临床病理因素宿主因素 原发肝脏疾病（肝硬化，肝脂肪变） 病因（HCV，HBV，酒精.）.病理因素体积、数目、血管侵犯、包膜临床因素肝脏功能：胆红素、转氨酶、白蛋白肝硬化程度：血小板 、腹水、食道静脉 曲张、脾大、肝性脑病甲胎蛋白、-GT利用单个因素及评分预测疗效

4、血管侵犯大体癌栓微血管癌栓大体癌栓 12.8%微血管癌栓 74.1%Overall survivalRecurrence 肝切除术后的疗效与肿瘤血管侵犯的程度呈正相关None：无血管浸润 Micro：微血管侵犯 Macro：大体癌栓Overall survivalRecurrence根据TNM分期和AFP浓度分层比较TTR AFP 水平（ng/ml）20 v 20400 v 4001000 v 1000分期TTR (median) PTTR (median) PTTR (median)PTNM22.7 v 25.70.45824.9 v 18.30.95024.6 v 15.60.761TNM

5、 13.9 v 6.10.00213.6 v 4.90.01712.7 v 3.70.026TNM a3.6 v 2.40.1176.6 v 2.00.2333.6 v 1.90.507TNM RecurrenceP=0.0082020-400400-10001000 AFP水平仅与TNM期患者术后复发时间相关，并且400ng/ml可能作为判断肝癌术后复发危险性的关键浓度点 1998年2月至2001年7月， n= 196，EHBH单个因素预测肝癌术后疗效 方法简单、实用性强 选择常见、对于肝癌外科预后可能具有较大 影响作用的因素，如血管侵犯,肿瘤多发 为获得较佳的灵敏度和特异性，需在特定的患者

6、中进行预测常见的肝癌分期系统分期系统肿瘤数量/大小侵袭血管组织学分级肝脏功能*肿瘤转移肿瘤症状治疗建议TNMOkudaJISS CLIPBCLCCUPITNM =肿瘤-区域淋巴结-转移; JISS =日本综合分期系统 Japanese Integrated Staging System; CLIP = 意大利肝癌评分系统 Cancer of the Liver Italian Program; BCLC = 巴塞罗那临床分期; CUPI = 香港中文大学预后指数 Chinese University Prognostic IndexBCLC 分期系统及治疗策略极早期 (0)PS 0, CPA早

7、期(A)PS 0, CPA-B中期(B)PS 0, CPA-B晚期(C)PS 1-2, CPA-B终末期(D)PS 2, CPCHCC随机对照试验（50%）中位生存时间11-20月 对症(20%)生存期3月治愈性治疗（30）5年生存率40%-70%肝移植RF/PEI切除术伴随疾病有无3 个结节, 3cm上升正常单发结节,2cm门脉压力/胆红素单发结节多结节, 3cmTACE多个肿瘤门脉转移,N1,M1新药：索拉非尼B期手术切除疗效？BCLC B期肝癌的肝切除术疗效分析Torzilli G, Arch Surg, 2008, 143:1082Overall survivalDisease-fre

8、e survivalHepatic disease-free survivalP=0.24P=0.85P=0.79BCLC B期的患者，如肝功能代偿良好，通过术中B超引导手术操作，肝切除术治疗可能获得优于TACE的疗效1-YearB期：85%C期：80%1-YearB期：75%C期：66%1-YearB期：85%C期：77%Torzilli G, Arch Surg, 2008, 143:1082 1年 9.7% 3年 40.9% 5年 58.6% 10年 64% 1年 80.5% 3年 50.7% 5年 41.1% 10年 27.4%BCLC B期肝癌患者行肝切除术的疗效1998年2月至20

9、01年7月， n= 545，EHBH影响BCLC B期肝切除术疗效的危险因素1998年2月至2001年7月， n= 545，EHBH术前AFP水平高、肿瘤直径大、数目多于3个、包膜不完整、切缘过窄是影响B期肝癌切除术疗效的危险因素危险因素复 发总体生存P值HR (95% CI)P值HR (95% CI)甲胎蛋白 400 v 400ng/mL0.0101.419(1.086 1.855)0.0471.246(1.003 1.548)肿瘤直径 10 v 10 cm0.0011.796(1.358 2.375)30.0031.539(1.154 2.053)0.0251.319(1.036 1.67

10、9)切缘 1 v 1 cm0.0151.474(1.077 2.017)0.0011.736(1.343 2.244)包膜完整 v 不完整0.0141.424(1.075 1.885)0.0011.586(1.262 1.993)分期系统预测肝癌术后疗效 BCLC系统是目前相对较全面的分期体系 BCLC 0/A期肝切除术疗效好；B期需控制癌结节体积数目，单个结节5cm，数目3个者亦可获得相对满意的手术疗效尚需通过更多RCT研究评价分期系统对肝切除术疗效的预测能力依据分子标签预测肝癌切除术后疗效已报道的分子标签较多，但缺少确实可用于临床预测的分子针对早期肝癌术后疗效预测的分子较少尚未对所报道的分

11、子进行合理的优化、组合Aspartyl-(asparaginyl)-hydroxylase (AAH) 高表达影响肝切除术疗效2004年1月至6月，n=281，EHBHAAH高表达的患者肝切除术疗效差TTROS2004年1月至6月，n=281，EHBH1: AAH Lo BCLC 0-A; 2: AAH Lo BCLC B; 3: AAH Lo BCLC C; 4: AAH Hi BCLC 0-A ; 5: AAH Hi BCLC B; 6: AAH Hi BCLC C1: AAH Lo TNM; 2: AAH Lo TNM; 3: AAH Lo TNM; 4: AAH Hi TNM; 5:

12、AAH Hi TNM; 6: AAH Hi TNM BCLCTNM对于早期肝癌(BCLC 0-A和TNM 期), AHH表达水平预测切除术疗效的表现更佳TTROS2004年1月至6月，n=281，EHBH分子标签预测肝癌术预后 预测指标应具体针对肝癌发生和侵袭的不同信号通路，与预后极强相关性简便易测，价廉可推广通过血清检测具有更高的应用价值内容概要 疗效评估的主要指标 疗效预测的基本方法 疗效改善的可能途径改善肝癌肝切除术疗效的方向 3P理念 ： Prevention预防 Prediction预测 Personalized Medicine 个体化治疗预测的目的：筛选高危者，进行个体化治疗?改

13、善肝癌肝切除疗效 适应证的合理掌握 术后抗复发治疗的加强 规范化和个体化的平衡影响肝癌外科适应证的主要因素 肿瘤病理侵袭性 与肝内主要结构的关系 残余肝脏的代偿能力 术者的经验及其他支撑条件肝癌术后抗复发治疗的措施全身化疗（12%）免疫治疗（18%)放射治疗(18%)其它方法(14%)区域性治疗（38%）目前还未建立规范化的术后抗复发措施，术后辅助治疗的作用值得深入探讨辅助性TACE的作用(n=721, 1996.2-2001.12, EHBH)TACE组与对照组的肿瘤病理特征辅助性TACE的作用(n=721, 1996.2-2001.12, EHBH)TACE组与对照组的术中和术后情况辅助性TACE的作用 TACE组与对照组的术后复发情况TACE (n=145)Control (n=576)P0.001TACE (n=145)Control (n=576)P0.001辅助性TACE能有效提高肝癌术后的总体及无瘤生存率术区125I粒子植入抗复发的前瞻性研究(n=68, 2000.7-2004.6)P=0.0258P=0.0008(n=34)(n=34)(n=34)(n=3