复旦大学生物化学代谢部分课件-物质代谢的调节及代谢网络3

1、物质代谢的调节及代谢网络Regulations of Substance Metabolism and Metabolic Network物质代谢受到严密调控 物质代谢是生命最基本的特征，是生命活动的基础。人体物质代谢是由许多连续和相关的代谢途径所组成，而代谢途径是由一系列的酶促化学反应组成。正常情况下，各种代谢途径几乎全部按照生理的需求，有节奏、有规律地进行，同时，为适应体内外环境的变化，能及时地调整反应速度，保持整体的动态平衡。物质代谢是在严密的调控下进行的。生命现象与调控生命现象是生物体内发生的极其复杂的生物化学过程的综合结果。为保证生命活动如生长、发育、分化、繁殖、代谢和运动等能有条不

2、紊地进行，生物体发生的所有生物化学过程都必须受到有效的调控。生物调控机制是生物在长期进化过程中逐步形成的。生物进化程度愈高，调控机制愈完善、愈复杂。调控的分子生物学基础调控的本质是化学物质与机体组织中具有重要功能的生物大分子之间进行物理及化学反应的最终结果。这些能够与化学物质发生结合并产生相应作用的生物大分子，一般被称为受体。调控分为生物体内物质的调控和外源化学物质的调控。物质之间的相互作用包括生物大分子之间的相互识别与作用，如核酸与蛋白质之间的作用、多糖与蛋白质之间的相互作用、蛋白质与蛋白质之间的相互作用；合成高分子与生物大分子之间的相互作用；有机小分子与生物大分子之间的相互作用，如辅酶与酶

3、之间的相互作用；有机分子与酶或蛋白质受体之间的相互作用；底物与酶分子之间的识别以及相互作用；无机金属离子与生物大分子之间的相互作用，如金属离子与酶或蛋白质之间的络合及与生物小分子（辅酶、ATP等）之间的络合作用。代谢调节的复杂性 单细胞的微生物受细胞内代谢物浓度变化的影响，改变其各种相关酶的活性和酶的含量，从而调节代谢的速度-细胞水平的调节，是进化上较为原始的调节。较复杂的多细胞生物出现了内分泌细胞。高等动物则出现了专门的内分泌器官，所分泌的激素可对其他细胞发挥调节作用。代谢调节的复杂性cont 激素可改变酶的催化活性或含量，也可改变细胞内代谢物的浓度，从而影响代谢反应的速度-激素水平的调节。

4、高等动物不仅有完整的内分泌系统，还有功能复杂的神经系统。在中枢神经的控制下，或者通过神经递质对效应器直接发生影响，或通过改变某些激素的分泌来调节某些细胞的功能状态，并通过各种激素的互相协调对整体代谢进行综合调节-整体水平的调节。细胞水平的代谢调节一、细胞内酶的分隔分布二、酶分子结构的调节(一)变构调节(二)酶分子化学修饰调节三、酶含量调节(一)酶蛋白合成的诱导和阻遏(二)酶分子降解的调节关键酶或调节酶催化反应的特点反应速度最慢，其活性决定了代谢途径的总速度。催化单向反应或非平衡反应，其活性决定了反应的方向。这类酶的活性受底物和多种代谢物或效应剂的调节。代谢途径 关键酶糖原分解 （糖原）磷酸化酶

5、脂肪酸分解 肉毒碱酰基转移酶糖原合成 糖原合（成）酶脂肪酸合成 乙酰CoA羧化酶糖酵解 己糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶 酮体生成 HMG-CoA 裂解酶胆固醇合成 HMG-CoA 还原酶 糖有氧氧化 丙酮酸脱氢酶系、柠檬酸合（成）酶、异柠檬酸脱氢酶嘌呤核苷酸合成 PRPP合成酶、Gln酰胺转移酶 糖异生 丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶，果糖二磷酸酶嘧啶核苷酸合成 天门冬氨酸转氨甲酰酶、氨甲酰磷酸合成酶II、 PRPP合成酶 细胞内酶的分隔分布 酶在细胞内分隔着分布，代谢酶常常组成一个酶体系，分布在细胞的某部分。糖酵解、糖元合成及分解的酶系存在于胞液中；TCA和脂肪酸-氧化酶系在线粒体

6、；核酸合成的酶系大多集中在细胞核内。酶的隔离分布为代谢调节创造了有利条件，使某些调节因素可以较为专一地影响某一细胞器中的酶的活性，而不致影响其他部分酶的活性，保证了整体反应的有序性。一些代谢物或离子在各细胞器间的穿梭移动也可以改变细胞中某些部分的代谢速度。胞液中生成的脂酰辅酶A主要用于合成脂肪；但在肉毒碱的作用下脂酰辅酶A可进入线粒体，则主要参与-氧化。 多酶体系 分布 核酸合成 细胞核 糖酵解 胞液 磷酸戊糖途径 胞液 糖原合成 胞液 脂肪酸合成 胞液 蛋白质合成 内质网及胞液 胆固醇合成 内质网及胞液 尿素合成 线粒体及胞液 血红素合成 线粒体及胞液 三羧酸循环 线粒体 氧化磷酸化 线粒体

7、 脂肪酸氧化 线粒体 水解酶 溶酶体酶的变构调节 有些物质能与酶分子上的非催化部位特异结合，引起酶蛋白分子构象的改变，改变酶的催化活性酶的变构调节或称别构调节(allosteric regulation)。受这种调节作用的酶称为别构酶或变构酶(allosteric enzyme)。能使酶发生变构效应的物质称为变构效应剂(allosteric effector)，变构后引起酶活性的增强-激活变构剂(allosteric activator)或正效应物；反之则为抑制变构剂(allosteric inhibitor)或负效应物。代谢途径变构酶激活变构剂抑制变构剂糖氧化分解己糖激酶G-6-P磷酸果糖激

8、酶AMP,ADP,FDP,PiATP,柠檬酸丙酮酸激酶FDP,ATP,乙酰COA柠檬酸合成酶ADP, AMP ATP异柠檬酸dHEAMPATP,长链脂肪酸糖异生F-1,6-dipaseAMP丙酮酸羧化酶ATP，乙酰CoA脂肪酸合成乙酰CoA羧化酶异柠檬酸长链脂肪酸糖和脂肪代谢酶系中某些变构酶及其变构效应剂Asp转氨甲酰磷酸酶调节酶的两个视图，变构调节酶有两个叠起的催化亚基，每一个包含三个催化多肽链（有阴影的蓝色和紫色）、三个调节亚基，每一个包含两个调节多肽链（红色和黄色）。调节亚基围绕催化亚基形成三角形的点。变构效应物的结合位点在调节亚基上，结合后引起酶构象和活性的巨大变化。变构酶的底物浓度曲

9、线（正协同效应、负协同效应）酶分子的化学修饰调节 酶分子肽链上某些氨基酸残基的侧链可在另一些酶的催化下发生可逆的共价修饰，引起酶活性的改变，这个过程称为酶的化学修饰(chemical modification)。如磷酸化和去磷酸化、乙酰化和去乙酰化、腺苷化和去腺苷化、甲基化和去甲基化以及-SH基和SS基互变等，其中磷酸化和去磷酸化作用在物质代谢调节中最为常见。白喉酰胺已经发现在人体内有多达2000个左右的蛋白质激酶和1000个左右的蛋白质磷酸酶基因。蛋白质的磷酸化是指由蛋白质激酶催化的把ATP或GTP上位的磷酸基转移到底物蛋白质氨基酸残基上的过程，其逆转过程是由蛋白质磷酸酶催化的，称为蛋白质脱

10、磷酸化。 共价修饰作用共价修饰作用有两个特点：（1）被修饰的酶可以有两种互变形式，一种为活性形式（具有催化活性），另一种为非活性形式（无催化活性）。正反两个方向的互变均发生共价修饰反应，且都将引起酶活性的变化。（2）共价修饰调节作用可以产生酶的连续激活现象，具有信号放大效应。例如肾上腺素引起糖原分解过程中的一系列磷酸化激活步骤，其结果将激素的信号逐级放大了约300万倍。酶 类反应类型效 应糖原磷酸化酶磷酸化/去磷酸化激活/抑制磷酸化酶b激酶磷酸化/去磷酸化激活/抑制磷酸化酶磷酸酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活糖原合成酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活丙酮酸脱氢酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活脂肪酶脂肪细胞磷

11、酸化/去磷酸化激活/抑制Gln合成酶E.coli腺苷化/脱腺苷抑制/激活黄嘌呤氧化酶-SH/-S-S-还原/氧化一些酶的酶促化学修饰调节 肌肉磷酸化酶的酶促化学修饰作用磷酸化酶b激酶磷酸化酶a磷酸酶磷酸化酶b(二聚体)无活性磷酸化酶a(二聚体）高活性磷酸化酶(四聚体)有活性共价修饰的级联式放大作用多步反应中的调节由变构酶催化 在一些多酶体系中，调节酶往往特异性地受到终产物的抑制反馈抑制。当调节酶反应减慢时，所有酶反应的速度下降。 研究得比较透彻的变构反馈抑制是细菌L-Thr向L-Ile的五步转变。这一体系中，第一个酶Thr脱水酶受到最后一步反应产物Ile的抑制变构抑制，Ile是十分特异的抑制剂

12、，途径中没有其他中间物对Thr脱水酶有抑制作用，同时Ile对途径中的其他酶也没有抑制作用。Ile不与酶的催化部位结合，但与酶分子上调节亚基的另一个特异位点结合，结合非共价并可逆。Ile浓度降低时，Thr脱水酶的活性上升。酶含量调节 生物体通过改变酶的合成或降解速度来控制酶的绝对含量来调节代谢。除调节酶蛋白合成的诱导和阻遏过程外，还必须同时控制酶降解的速度。 酶蛋白合成的诱导和阻遏-酶的底物或产物、激素以及药物等都可以影响酶的合成。一般将加强酶合成的化合物称为诱导剂(inducer)，减少酶合成的化合物称为阻遏剂(repressor)。诱导剂和阻遏剂可在转录水平或翻译水平影响蛋白质的合成。 改变

13、酶分子的降解速度来调节。蛋白质降解的泛素蛋白酶体途径 泛素(ubiquitin，Ub)是76个氨基酸残基组成的小分子多肽，可以以共价结合的方式与蛋白质的赖氨酸残基相连。蛋白质一旦接有泛素，称为发生泛素化(ubiquitination)。泛素化在ATP的参与下被三种酶依序催化，形成蛋白质与一条泛素聚合链相结合的复合结构，进入蛋白酶体，然后降解为肽段，即为泛素蛋白酶体途径(ubiquitin-proteasome pathway)。 酶蛋白的降解：改变酶蛋白的降解速度,调节酶含量。 细胞蛋白 氨基酸（包括酶）溶酶体蛋白水解酶泛素识别蛋白蛋白水解酶泛素化氨基酸细胞蛋白质泛素识别蛋白蛋白水解酶蛋白酶体

14、蛋白质泛素化系统(UPS)由3个组分构成，一个称为泛素激活酶n，可利用水解ATP的能量以其半胱氨酸残基(Cys)的巯基与泛素C端的甘氨酸残基(Gly)形成高能硫酯键。然后连接在其上的泛素被转移到另一个泛素结合酶E2上，同时，被选中的靶蛋白与第三个组分即靶蛋白泛素连接酶E3结合。E2然后将与其连接的泛素转移到靶蛋白上，并与靶蛋白赖氨酸残基(Lys)NH2基团形成异肽键(isopeptide bond)，E2被释放。选择什么样的蛋白质进行泛素化主要取决于E2和E3。 内源性抗原在胞内的降解A.泛素蛋白酶体降解途径B.泛素化的内源性抗原被28S免疫蛋白酶体降解成肽段 酶原的激活有些酶在生物体内合成出

15、来的是它的无活性前体-酶原。一定的条件下，这些酶原水解去除一部分肽链，使酶的构象发生变化，形成有活性的酶分子酶原激活。酶原从无活性状态转变成有活性状态的过程是不可逆的。属于这种类型的酶有消化系统的酶（如胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和胃蛋白酶等）以及凝血酶等。 如胰蛋白酶原分子中某一个肽键被特殊的水解酶催化水解后，即转变成活性的胰蛋白酶。激素对物质代谢的调节 细胞的代谢反应不仅受到局部环镜各种代谢底物、产物的正、负反馈调节的影响，还受来自于机体其它组织器官的各种化学信号的控制。激素指导细胞物质代谢沿着一定的方向进行。同一激素可以使某些代谢反应加强，而使另一些代谢反应减弱，从而适应整体的需要。对于每一个

16、细胞来说，激素是外源性调控信号，而对于机体整体而言，它仍然属于内环境的一部分。通过激素来控制物质代谢是高等动物体内代谢调节的一种重要方式。激素调节激素通过受体发挥调节作用根据受体在细胞的部位不同，激素分为膜受体激素胞内受体激素。膜受体激素结合受体第二信使代谢效应。胞内受体激素进入细胞结合细胞核或胞浆受体激素-受体复合物作用于DNA的激素反应元件（HRE）调节相应基因转录蛋白质或酶合成或。 激素调节糖原代谢的连续激活反应物质代谢的整体调节 机体各种组织器官和各种细胞在功能上都不会独立于整体之外，而是处于一个严密的整体系统中。一个组织可以为其它组织提供底物，也可以代谢来自其它组织的物质。这些器官之

17、间的相互联系是依靠神经内分泌系统的调节来实现的。神经系统可以释放神经递质来影响组织中的代谢，又能影响内分泌腺的活动，改变激素分泌的状态，从而实现机体整体的代谢协调和平衡。整体调节 内、外环境变化（刺激） 神经系统 神经递质 内分泌腺（细胞） 激素 器官组织 靶器官 酶 生理功能 物质代谢 适应应激（Stress） 应激是人体受到一些异常的刺激，如创伤、剧痛、缺氧、中毒、严重感染和剧烈情绪激动等时所作出的一系列反应的“紧张状态”。应激时交感神经兴奋，肾上腺素、肾上腺皮质激素分泌增加，血浆胰高血糖素和生长激素增多，胰岛素减少。代谢改变：血糖升高（糖原分解和糖异生）保证脑和红细胞能量供应；脂肪动员成

18、为肌肉的主要能源；蛋白质分解，肌肉输出氨基酸，尿素合成和排出，负氮平衡。机体能量的来源与利用能量的来源：1、糖：机体的主要能源 70%（中国人）2、脂肪：提供大约 30%的能量3、蛋白质（氨基酸）：提供少量的能量能量的去路：食物中的能量100% 自由能 95% ATP45% 各种功能活动 熵5% 热量50% 热量20-45% 外功0-25% ATP:机体的能量货币（载体） 磷酸肌酸: ATP的缓冲物（储备）三大营养物质的比较主要相同点（1）主要来源相同-食物的消化吸收；（2）都可氧化分解，释放能量。主要不同点（1）蛋白质不能贮存，而糖类、脂肪可以；（2）蛋白质的代谢产物除水、二氧化碳外，还有尿

19、素；（3）糖类是主要能源物质，脂肪是储能物质，蛋白质是一般能源补充物质。糖类的代谢途径葡萄糖血糖尿 糖高于160-180mg/dL脂肪甘油生糖氨基酸乳 酸糖异生肝糖元分解淀粉麦芽糖葡萄糖吸收酶酶来源CO2 + H2O + 能量乳酸 + 能量肝糖元（暂时储能）肌糖元CO2 + H2O + 能量脂肪、非必需氨基酸转化及合成合成氧化分解去路乳酸 + 能量其他糖其他糖及合成中间物NADPH+H+转化转化及合成糖代谢的概况 葡萄糖 丙酮酸 无氧 乳酸 糖原糖原分解糖原合成磷酸戊糖途径 核糖 + NADPH+H+淀粉消化与吸收有氧 H2O及CO2 ATP 糖异生途径甘油 、乳酸、氨基酸、丙酮酸酵解途径糖醛

20、酸等糖醛酸途径蛋白质的代谢途径氨基酸转氨基作用新氨基酸（非必需）组织蛋白、酶、蛋白质类激素合成脱氨基含氮部分不含氮部分NH3a-酮酸运输至肝脏合成尿素氧化分解转化成糖或脂肪去路食物中蛋白质、氨基酸消化吸收组织蛋白分 解转氨基作用a-酮酸来源蛋白质与人体健康（1）孕妇、少年儿童-应摄取较多蛋白质，供合成组织蛋白；（3）食物种类单-缺乏某些必需氨基酸，导致蛋白质合成受 阻，营养不良。（2）成年人-蛋白质不能长期贮存，所以必须每天摄入足量蛋白质， 保证氮的平衡；其他含氮物合成血氨或尿氨脂类的代谢途径血液中的脂肪分解储存在皮下、肠系膜等处甘 油脂肪酸氧化分解转 化糖 元co2+H2O+能量转化为其它脂

21、类构成细胞的成分，如磷脂。腺体分泌物的成分，如皮脂、性激素。去路食物中的脂肪消化吸收后重新合成糖、蛋白质及中间物质如丙酮酸等的转化和合成。转化来源脂肪代谢与人体健康（1）食多动少-糖类、蛋白质转化为脂肪，导致肥胖。（2）脂蛋白合成受阻-脂肪在肝脏中堆积，导致脂肪肝。储存酮体排泄co2+H2O+能量三大营养物质之间的转化关系蛋白质糖 类脂肪氨基酸脱氨基a-酮酸脂肪酸甘油转氨基非必需氨基酸氧化分解乳酸、能量CO2、H2O、能量物质代谢的相互联系1、能量代谢方面糖、脂肪、蛋白质均可氧化供能。一般情况下以糖和脂肪为主。与食物种类、体内储存的量、代谢上的互相联系和协调有关。一种供能物代谢增强能抑制和节约

22、其它供能物质的降解。2、糖、脂和蛋白质代谢上的相互联系：存在共同的中间代谢物；三羧酸循环、氧化磷酸化是共同的代谢途径。可互相转变，在代谢上互相影响。糖代谢与脂代谢糖可以转变为脂肪储存。偶数碳脂肪酸(人体）不能转变为糖，甘油可转变为糖。糖摄入多，脂肪合成增加。糖代谢障碍时脂肪动员、-氧化、酮体生成增加。葡萄糖合成糖原储存3-磷酸甘油磷酸二羟丙酮乙酰CoA脂酰CoA脂肪草酰乙酸柠檬酸-酮戊二酸丙二酰CoA乙酰CoA羧化酶2HATPH2O+脂肪甘油3-磷酸甘油磷酸二羟丙酮脂酸乙酰CoA丙酮酸葡萄糖酮体肝三羧酸循环肝外葡萄糖丙酮酸乙酰CoA草酰乙酸柠檬酸-酮戊二酸延胡索酸琥珀酸丙、色、丝、苏、半胱、甘天冬酪、苯丙缬、蛋、异亮、苏亮、赖谷、谷氨酰胺、精、组、脯甘、丙、天冬、谷、脯、丝、酪、半胱、谷氨酰胺、组、