新修订药品GMP实施解答43

1、新修订药品GMP实施解答1-43摘自中国医药报新修订药品GMP实施解答（四十三）1.问：我公司生产价格非常贵重的非无菌原料药， 每次检验都会有剩 余，我们规定这些检验剩余的原料药和过期的留样都可以加入到大生 产某一批次的粗品，然后共同精制最后得到成品，这样做是否被允 许？答：该行为可视为返工。企业应分别对检验剩余物料与过期留样 加入到大生产某一批次的粗品中进行返工的行为根据科学知识与经 验对质量风险进行评估，特别是应当结合稳定性考察数据对产品关键 质量属性的影响进行评估，以保证最终产品质量。值得注意的是，质量风险评估过程中应结合企业实际， 充分考虑 加入不同物料的数量与与成品质量之间的关系。.

2、问：我公司生产的原料药最后一步为典型的热溶解、过滤、冷 结晶工艺而得。为了提高回收率，我们对冷结晶后的母液作为第二批 的热溶解溶剂，也就是母液进行套用，可以这样做吗？答：母液进行套用也属于溶剂的回收使用的 X畴。可按照药 品生产质量管理规X （2010年修订）附录2原料药第三十八、三 十九、四十条规定进行。在该工艺下，企业应当确定母液杂质含量是否会对产品相关关键 质量属性产生影响，同时还应研究套用时母液自身的杂质变化情况（例如，套用次数与杂质变化的关系等），结合工艺控制要求和产品 质量标准进行针对杂质残留对产品质量进行质量风险评估。进行质量风险评估时，尤其应当关注杂质档案或将其与以往的杂 质数

3、据相比较，观察其是否产生了变化。还应当注意的是，如果采用母液套用的方式，应满足注册法规的 要求。.问：药品的生产日期如何确定？例如原料药的生产日期是以活 性成分生成之日起，还是以精制工序起？湿法制粒压片的片剂是以制 粒工序为准，还是依压片工序为准？答：药品生产质量管理规 X （2010年修订）第一百八十六 条规定：应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产 品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装 日期作为生产日期。生产日期的确定与产品有效期紧密相关，而产品有效期的确定基 于产品关键质量属性的变化程度。因

4、此，实际工作中，企业可根据产 品关键质量属性形成的时间为标准， 生产日期可在此时间之前，由企 业自定。问题中，原料药的生产日期最晚不得晚于其精制日期，湿法 制粒压片的片剂应以总混的日期为最晚生产日期， 企业也可以制粒日 期为生产日期。新修订药品GMP实施解答（四十二）1.问：如何对召回系统有效性进行评估？评估的频率是怎样的？答：药品生产质量管理规X （2010年修订）第三百零五条规定， 应当定期对产品召回系统的有效性进行评估。 企业的每批产品均应当 有发运记录。根据发运记录，应当能够追查每批产品的销售情况，必 要时应当能够与时全部追回，发运记录内容应当包括：产品名称、规 格、批号、数量、收货单

5、位和地址、联系方式、发货日期、运输方式 等。良好的发运记录是召回的基础。召回有效性的评估主要是评估根 据现有的发运记录能否在规定的时限内将市场上的产品进行召回。方法多种多样，企业可自行设计，很多企业采用模拟召回的方式进行。很多企业将召回的频率制定为1年，但这并非强制。召回频率是企业 基于自己对召回行为的有效性正确评价而自行制定的。问：我公司生产原料药，由于生产规模较小，故规定每5小批产品混 合成一个销售的批次。现在客户要求更大批量的批次，能否规定为 10小批产品混合成一批销售批次？答：药品生产质量管理规 X （2010年修订）附录2原料药第三 十一条原料药或中间产品的混合规定，混合操作可包括将

6、数个小批次 混合以增加批量。应当注意的是，如果将小批量的产品多批混合成一个大批量批次， 混 合时须注意以下内容：不得将不合格批次与其他合格批次混合拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符 合相应质量标准。混合过程应当加以控制并有完整记录， 混合后的批次应当进行检 验，确认其符合质量标准。物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原 料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均 一性与对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。混合可能对产品的稳定性产生不利影响的， 应当对最终混合的批 次进行稳定性考察。混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产

7、品的生产日 期确定。混合的批记录应当能够追溯到参与混合的每个单独批次。3.问：原料药生产过程中回收溶剂的质量标准是否必须与新购进的溶剂一致，还是可以宽于新溶剂？答：药品生产质量管理规 X （2010年修订）附录2原料药第三 十八条规定：溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺 步骤中重新使用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶 剂符合适当的质量标准。回收的溶剂用于其他品种的，应当证明不会 对产品质量有不利影响。对于回收的溶剂而言，药品GMP并不要求其必须与初始物料质量 标 准相一致。相反，大多数情况下，其质量标准要求比初始物料更为宽 松。但是这种宽松的情形并非总是“恰当”。有

8、时候，尤其是为了防 止在生产过程中所产生的杂质难以清除，质量标准可能需要更加严 格。企业应当通过科学研究确定回收溶剂与产品质量， 尤其是与产品有机 杂质和残留溶剂之间的关系，并根据对产品质量的影响科学设定回收 溶剂的质量标准。新修订药品GMP实施解答（四H一）.问：产品质量回顾分析按照产品进行分类回顾需要有科学依据。那么，怎样才算是科学依据呢？答：药品生产质量管理规X （2010年修订）第二百六十六条规 定：应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量 回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以与原 辅料、成品现行质量标准的 适用性，与时发现不良趋势，确定产品与工艺改进的方向。应当考虑 以往

9、回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行 自检。当有合理的科学依据时，可按照产品的剂型分类进行质量回顾， 如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。原则上，药品GMP要求企业按照品种进行产品质量回顾分析。但如 果企业经过科学分析，认为某一类产品没有显著差异，可以按剂型或 产品类别进行分析。例如，粉针分装的注射剂，对于同样规格的不同 产品，无菌保障水平可以通过培养基模拟灌装试验等无菌工艺验证所 证明，可能只存在物理和化学性能的不同， 而化学性能通过原料药的 质量控制也能够确保。此时，企业可能对物理性能进行研究，如果分 装的物料物理性能基本一致，生产过程中没有显著差异，则可以按照 剂型进行

10、产品质量回顾分析。但是，应当注意，按照剂型分析，并非 完全不考虑不同产品之间的区别，应当把不同产品的区别在质量回顾 分析报告中加以分析，而共同的部分可以不再重复。再如，同一片剂， 最终包装采用不同的包装形式或包装规格， 经过分析也可以在同一报 告中进行年度产品质量回顾分析。.问：企业合格供应商包括主要供应商与备用供应商。 在一个周期内 （如1年），可能未购买备用供应商物料，是否仍需评估与更新供应商质量档案？答：一般情况下是需要的。药品生产质量管理规X （2010年修订） 第二百六十四条规定，质量管理部门应当定期对物料供应商进行评估 或现场质量审计，回顾分析物料质量检验结果、质量投诉和不合格处

11、理记录。如果较长时间未从供应商处购买物料，则没有相应的该供应商的数据 资料，例如质量检验结果、质量投诉和使用过程中是否有偏差等，无 法对供应商与其物料进行深入评估。 对于主要物料而言，由于其直接 影响最终产品的安全性和有效性，所以应当进行重新评估。供应商的质量档案应当包括供应商的资质证明文件、 质量协议、质量 标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、 产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等。如果已经将某供 应商作为合格的备用供应商，则无论是否长期使用其提供的物料， 该 供应商质量档案均应与时更新。.问：产品的运输过程必须要做验证吗？验证应当怎么做？答：企业应当确保产

12、品在整个运输过程处于所要求的条件下。但是，产品在运输过程中，完全有可能会遇到极端天气或经历恶劣环境。企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素 能够得到有效控制。确认或验证的 X围和程度应当经过风险评估来 确定。因此，企业应对运输过程进行研究，尤其对于某些储存条件较 为苛刻的产品，运输过程的验证必不可少。企业可以采用多种方式进行验证。 例如，整个运输过程中通过在运输 工具中使用温度追踪仪等 仪器，记录证实运输条件满足产品的要求。但值得注意的是，在验证或研究的方案设计时，应当注意运输路线的 选择，并充分考虑实际运输过程中可能出现的恶劣情形， 必要时还可 通过稳定性实验数据进行

13、评价。s/2013/08/20/381794.html新修订药品GMP实施解答（四十）1.问：原料药微生物限度检查有无统一标准？现在， 原料药厂在原料 药出厂时有进行微生物检测的，也有不进行微生物检测的。我们制剂 厂是否可以不对其设置微生物限度标准， 也不进行微生物限度检查？答：原料药在出厂时按其品种质量标准进行全检。但是，不强制 检验并不意味着对微生物限度不进行控制。对于那些并未强制要求进 行微生物限度检验的原料药，必须能够满足相应制剂的微生物限度的 标准要求。制剂生产企业应结合品种的实际需求对原料药微生物限度进行 有效控制，例如，通过供应商管理系统对原料药供应企业进行管理， 定期或每批检验

14、原料药的微生物限度等。.问：我公司有两个生产车间，分别为口服固体制剂和非最终灭 菌小容量注射剂。两个车间 HVAC系统停止使用一段时间后，是否 都必须对浮游菌、沉降菌进行测试？采样时采样点和采样频率是否必 须与验证一致？答：药品生产质量管理规X （2010年修订）附录1无菌药 品第三十八条规定：无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统， 应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。企业应基于日常维护、监测与验证和确认的情况来决定停产后 HVAC 系统的管理（包括测试的频率），并结合停产中的设施维护管理情况 来确定是否需要重新

15、验证。一般情况下，无菌产品生产环境应对浮游 菌和沉降菌进行监测。对于口服固体制剂车间，可以根据生产质量管 理的实际情况自行规定相关要求。但无论如何，企业均须确认HVAC 系统停止使用一段时间重新启用后相关区域能够达到规定的洁净级 别要求。.问：检验报告中成品检验的依据应当是企业内控质量 标准还是 国家法定质量标准？放行时的依据是以国家法定标准还是内控标准 为准？答：成品的内控标准是根据成品的稳定性和企业生产质量管理水 平等综合制订而成，企业只有依据内控标准对产品进行放行才能确保 产品有效期内的质量。因此，企业内控标准不应低于法定标准，应按 照内控标准对成品进行全项检验并放行。新修订药品GMP实

16、施解答（三十九）.问：我公司采用放在有控制温湿度的注册批准的条件下贮存是 否被认可？答：商业化生产过程中进行持续稳定性考察， 其主要目的是确认 产品在注册批准的条件下贮存能否确保产品质量、 满足预定的用途和 注册要求。持续稳定性考察的条件应按照药典要求，持续保证恒温恒湿环 境。但是，企业并不一定必须采购恒温恒湿箱来进行持续稳定性考察， 也可以采用其他有控制温湿度条件，例如将房间控制恒温恒湿条件。 企业应结合自身条件和品种情况设置适当的稳定性考察设施或设备， 同时，企业必须保证恒温恒湿条件的持续性和稳定性， 对恒温恒湿设 施或设备加强日常监测和维护，确保持续稳定性考察的有效实施， 进 而确保持续

17、稳定性考察的数据能够被评价。.问：公司生产片剂产品，改变主要原料供应商后，经咨询， 须经注册备案或批准，并需提供三批稳定性资料。那么，在获得批准 后，还需再进行新的三个批次的质量评估吗？答：企业应制定物料变更的管理流程， 以满足监管的需求与自身 生产质量管理的需求。问题中，企业获得批准前已经进行了三批产品的生产。如果批准 前的三批产品在生产时同时完成了大生产批量的工艺验证，那么，在获得批准之后，则可以不再刻意进行新的三个批次的稳定性试验， 而 是继续进行批准前的三个验证批次的质量评估即可。但是，如果批准前的三批产品不是大生产批量的工艺验证批次， 则建议进行新的三个验证批次的质量评估。.问：警戒

18、限度和纠偏限度的设定原则是什么？例如，注射用 水微生物污染的警戒限度、纠偏限度如何设置？答：药品生产质量管理规 X （2010年修订）术语部分给出 了警戒限度和纠偏限度的定义：警戒限度：系统的关键参数超出正常 X围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的 限度标准；纠偏限度系统的关键参数超出可接受标准， 需要进行调查 并采取纠正措施的限度标准。企业设定警戒限度和纠偏限度时，其基础应当是系统的正常X围。以问题中的注射用水微生物污染为例， 企业至少应当对水系统确认过 程中的微生物数据进行统计、分析，找出注射用水系统微生物限度的 正常X围，再通过相应的统计学方法进行最终定义。但是，警

19、戒限 度和纠偏限度不能超过法定标准。值得注意的是，警戒限度和纠偏限度并非一成不变，随着时间的变化, 系统会产生相应的变化，企业应对其定期回顾，并与时对警戒限度和 纠偏限度进行更新。新修订药品GMP实施解答（三十八）.问：变更控制一定要把变更分成主要、 次要变更吗？能不能不分 类或分成2类以上？能否在SOP中规定所有变更都按照同样的审批 程序进行管理？答：通常情况下，变更会进行分类。对变更进行分类有利于提高 变更管理的效率。因此，药品生产质量管理规X （2010年修订） 第二百四十二条规定：企业可以根据变更的性质、 X围、对产品质量 潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的

20、验证、额外的检验以与稳定性考察应当有科学依据。如果企业结合自己的组织机构和管理防护， 对变更分为更多的类 别，是完全可以的。但是，分类越多，相对应的变更管理的流程可能 就越多，哪一种变更应当按照哪一个流程执行，需要事先严格定义， 并严格执行。相反，如果企业对变更不进行分类，则意味着所有的变 更都需要按照最严格的流程进行管理。对变更的分类，需要企业结合自己的实际情况进行设计。 通常情 况下，分成主要和次要两类进行管理效率比较高， 但无论是分成两类， 还是多个类别，或者不分类，企业都应当建立相应的变更管理操作规程，规定变更的申请、评估、审核、批准和实施进而评估其对产品质 量的潜在影响。.问：口服制

21、剂（如软胶囊）、软膏（外用）改变辅料供应商， 除做三批小样评估，三批验证外，是否还需要进行长期稳定性试验和 加速稳定性试验？答：药品生产质量管理规 X （2010年修订）第二百四十四 条规定，改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要 生产设备以与其他影响药品质量的主要因素时， 还应当对变更实施后 最初至少三个批次的药品质量进行评估。 如果变更可能影响药品的有 效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考 察。应当说，改变辅料供应商这个问题过于笼统。 不同的辅料在制剂 中所起到的作用是不同的，有些辅料直接影响到药效和释放速度，如: 胶囊剂中有改变流动性的辅料、有控制释

22、放度的辅料；软膏中部分辅 料会使油相和水相的互溶度影响到乳化效果， 而有些辅料则可能对产 品质量基本没有什么影响。所以，对于影响产品质量程度不同的辅料 变更供应商后，企业所需做的确保产品质量的工作也不尽相同。 这也是为什么药品GMP规定，改变主要物料供应商的，需要对产品进行 相关的验证与稳定性考察。问题中，企业对于所有辅料供应商变更都进行了工艺验证， 但在 是否进行稳定性考察时却产生了疑问。 最初至少三个批次的药品质量 进行评估是基本要求，企业对于产品处方和工艺的理解，以与变更前 的充分评估和风险控制决定了企业在变更实施后是否需要对变更后 的药品进行稳定性考察。.问：化学原料药生产工艺变更，经

23、过三个生产批次完成了工艺 验证并进行了持续稳定性考察，表明不影响产品质量，是否需要经药 监部门批准或备案？答：企业应当根据“已上市化学药品变更研究的技术指导原则” 的要求评估变更的级别，并按要求完成相关研究，无论最终判断是否 影响产品质量，均应按照药品注册管理办法等相关法律 法规来判 断并执行相应变更是否需要经药品监管部门批准或备案后方可实施。.问：我公司作为原料药生产 企业，有些原料药质量标准中的性 状项有溶解性方面的描述，公司还必须每批检查溶解性吗？答：药品生产质量管理规 X （2010年修订）第二百二十三 条规定：企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验。原料药（产品）质量标准中的

24、性状项有溶解性方面的描述，说明该原料药的溶解性可能受到工艺或所用 辅料的影响，并且，产品的溶解度 可能直接影响到制剂的生产进而可能影响制剂的生物利用度。所以， 作为原料药生产企业，所生产的每批原料药产品均应当按照注册标准 的方法进行全项检验。新修订药品GMP实施解答（三十七）1、问：我公司原料药精制间使用高浓度乙醇，送风方式为顶送，原 排风采用的是余压阀形式，现按新修订药品 GMP要求拟进行改造, 请问采取何种排风方式为好，譬如顶送顶排、顶送侧排或其他方式?答：药品生产质量管理规 X （2010年修订）并未规定空调 系统的送排风口布置方式，企业应根据原料药车间的工艺平面布局与 设备的布局具体情

25、况来决定。同时，厂房的设计还必须符合相关消防 安全的要求。2、问：原料药的留样，其目检观察是否需要检查每个批次？是否需 要拆开包装检查（尤其是批次很多的产品）？答：药品生产质量管理规X （2010年修订）第二百二十五条规定，每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次包装，则每次 包装至少应当保留一件最小市售包装的成品； 留样的包装形式应当与 药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的， 可采用模拟包装；如果不影响留样的包装完整性，保存期间至少应当 每年对留样进行一次目检观察。如有异常，应当进行彻底调查并采取 相应的处理措施。因此，对于原料药而言，每批产品均应留样并进行留样观察。

26、但 是，如果包装为不透明包装形式，若无特殊情况，则无需破坏包装进 行观察。3、问：自制工作对照品或标准品的标化方法是采用药典方法吗？能 采用除高效液相色谱法外的其他检验方法吗？答：药品生产质量管理规 X （2010年修订）第二百二十七 条规定，企业如需自制工作标准品或对照品， 应当建立工作标准品或 对照品的质量标准以与制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程， 每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化。企业标化工作对照品的方法应能够保证工作标准品的准确性。除此之外，还应确保标准的有效传递，具有溯源性。标化方法可以采用 法定药典的方法，也可以采用非药典的方法，但无论采用何种方法， 均

27、应满足对专属性、准确性等的基础要求。现在，很多标准品的标化 方法均采用高效液相色谱法，但是，也并不排除液相色谱法的标化方 法。无论如何，企业应当建立工作标准品或对照品的质量标准以与制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，保证工作标准品的准确性和溯源性。:/html/201307/6130635.html新修订药品GMP实施解答（三十六）.问：我公司生产非最终灭菌的生物制品，半成品经历配制和除菌、超滤工艺， 成品又经历配制和除菌过滤工艺。 那么，半成品和成品的配制和除菌工序可否在 c级区进行？答：该问题与产品生产工艺有直接关系。虽然半成品和成品均有除菌工序， 但是企业应知晓两者对过滤前的工艺控制

28、和过滤后的工艺控制对洁净级别有无 区别，是否有可能造成交叉污染。这一点必须结合工艺工序和控制参数来确定。除此之外，在什么样的级别进行操作，还须综合考虑企业的设备、设施、生 产操作和清洗、灭菌以与过滤器安装的方式.问：生产非最终灭菌的小容量注射剂（西林瓶灌装），是否可以使用灌封 轧盖一体机？如果不采用灌封轧盖一体机，单独轧盖机使用捕尘设备能被认可 吗？因为我们做过实验，使用捕尘设备可能会对气流组织形式有影响。答：药品生产质量管理规X （2010年修订）没有规定 企业必须使用什 么样的设备。通常轧盖会产生颗粒，所以灌封和轧盖不宜采用简单的灌封轧盖一 体机，要根据灌封轧盖一体机的具体结构来定是否可以

29、使用，但必须确保轧盖工 序的金属细屑不影响到产品的灌封工序。 并且，还应进行动态和静态的确认，尤 其应该关注动态生产时，轧盖操作是否会对灌封区域的气流组织和尘埃粒子等造 成的影响。如果已确保已压塞产品的密封性，单独的轧盖操作可以在C级或D级背景下的A级送风环境中进行，一般不需使用额外的捕尘设备。如果采用捕尘设备， 需保证操作层面的气流组织形式为单向流。.问：公司建立了短时间停电空调系统处置相关 SOP ,停电30秒后空调系 统恢复，经过验证，洁净室内洁净度仍能符合规定。那么，洁净区在空调系统停 机后，空调系统在已验证时间内（30秒）再次开启是否还必须要进行洁净度测 试后才能使用。答：通常而言，

30、如果已经验证该系统停机 30秒以内再次开启，实际工作中 可以不进行洁净度测试而直接使用洁净室。但是，企业还是应当根据洁净区域是 否为高风险操作区，是否为重要程度较低操作步骤的洁净区而采取不同的方式， 例如，对于进行非最终灭菌产品灌装的高风险操作区， 可能至少需要同步进行环 境监测。而对于器具清洗等区域，可能根本无需进行洁净度测试。 企业应根据自 身生产工艺和厂房设施设备的情况自行决定。.问：炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专 用设施内生产。相应专用设施是否认可在同一建筑物内不相邻的不同空调控制系 统？如果在同一建筑物内相邻是否被认可呢？答：为降低污染和交叉污染的风险，

31、药品生产质量管理规X （2010年修订）附录3生物制品第十八条从设施的角度提出了要求：致病性芽胞菌操作 直至灭活过程完成前应当使用专用设施。 炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风 梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产。 该三产类品使用专用设施（而并非 要求厂房严格分开）后，污染和交叉污染的风险即可降低至可接受水平。三类产品可采用在同一建筑物内相邻的不同空调控制系统，但应注意空调系统的排风出口和新风进口处可能的交叉污染， 并在设计时采取相应的有效处理措 施。:/news.新修订药品GMP实施解答（三十五）1.问：每批注射剂产品的留样至少确保两次全检（无菌、热原等除外），请问装 量差异、可见异物微

32、粒等检查项目也要计算在内吗？答：产品留样的目的是按照法规要求留取样品，以备进行质量追溯和调查用。 因此，留样应当能够代表被取样批次的物料或产品。两次全检的量主要考虑是一些项目可能因为检验原因产生误差需进行复试， 或市场出现问题时的质量追溯和调查。对于注射剂而言，无菌检查和热原检查往 往不具有代表性，一旦出现问题，检测留样也无法说明问题，因此不要求留样。 而装量差异和可见异物这些不随时间和环境变化而变化的项目，如果在放行之前产品检验均合格，留样也应当合格，所以，药品 GMP不强制对该类项目进行留 样。但是，考虑到如果市场上的产品相关项目出现问题， 对留样进行检验在一定 程度上也能说明一些问题，因

33、此企业可根据自身情况自行确定是否对这些检验项 目留样。.问：生产时，我公司在车间进行配料，同批同种原辅料、物料可集中存放, 但无法将用于同一批药品生产的所有配料集中存放。 是否必须将用于同一批药品 生产的所有配料集中存放，并作好标识？答：药品生产质量管理规 X （2010年修订）第一百一k七条规定：用 于同一批药品生产的所有配料应当集中存放，并作好标识。药品GMP的目的是最大限度地降低药品生产过程中污染、 交叉污染以与混淆、差错等风险，这里所有配料集中存放应该指称量配料结束后的物料，集中存放，并要求做好标识，是为了降低混淆和差错的风险。如果企业在车间进行配料，无法将用于同一批药品生产的所有配料

34、集中存 放，则应当采取等同效果的措施，以避免混淆和差错风险，例如每次配料只配一 批产品所用的物料，配好的物料单独存放等措施。.问：制剂生产用每批原辅料均应留样，是否指高风险剂型（如大输液和小 容量注射剂）？片剂等一些低风险制剂也需要每批留样吗？这样留样量实在太大 了。另外如果原辅料供应商没有发生变更， 且质量审计很好，是否可留代表性样 品三批即可？答：无论高风险制剂还是低风险制剂，生产用每批原辅料和与药品直接接触 的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已 有留样，可不必单独留样。物料的留样量应当至少满足鉴别的需要。除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包

35、括生产过程中使用 的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至 产品放行后二年。如果物料的有效期较短，则留样时间可相应缩短。物料的留样 应当按照规定的条件贮存，必要时还应当适当包装密封。.问：试验室所用容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以与培养基均 须进行质量检查，那么周期是什么样的？培养基的检查是每批检查还是配制后每 个灭菌批次均须进行检查？应当做到什么样？答：药品生产质量管理规 X （2010年修订）第二百二十三条规定，物 料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（八）应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以与培养基进行质量检查。药品生产质

36、量管理规X （2010年修订）第二百二十六条规定，试剂、 试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求：（三）应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用 前，还应当对试剂进行鉴别或其他检验；企业应当分析哪些因素会影响检验工作质量，并根据科学知识和经验采取相应的控制方法进行控制。通常而言，企业应根据储存条件、使用环境、效期以与 对其自身性质的了解等情况科学确定容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以与培养基的质量检查周期。通常情况下配制后每个灭菌批次的培养基均应当进行培养基的适用性检查， 因为配制和灭菌过程可能会影响培养基的培养效果。企业应当分析自己

37、所提出的这两种控制方式对于培养基培养性能的影响并可采用相应的检查方式，例如，如果购进的是无菌液体培养基，则可在购进时按批进行检查。:/ yybnet/site1/zgyyb/html/2013-06/25/content_112581.htm新修订药品GMP实施解答（三十四）.问：检验方法确认和检验方法验证的区别是什么？哪些检验方法或在何种情况 下，要做“检验方法确认？我公司常年生产成品的检验均采用药典方法，是需要做检验方法验证，还是需要做检验方法确认？答：药品生产质量管理规X没有明确检验方法确认和检验方法验证的区别， 但无论是方法确认还是验证，其目的都是为了确保检验数据准确、可靠。一般说来，

38、检验方法的验证是证明所采用的方法适合于相应物料或产品检 验要求。制定质量标准、采用新的检验方法、或已有检验方法进行方法学变更之 时需要验证该检验方法对该物料或产品的适用性。检验方法的确认是证明通过已验证的方法进行产品测试的实验室条件适合 于该物料或产品检验的过程。经验证的检验方法或药典等法定标准收载的检验方 法，在实验室批准使用该方法前或当实验人员或实验 仪器发生变化后需要进行检 验方法的确认，确保该测试条件下与原先的检验结果一致。采取药典方法，企业在第一次使用时应当进行检验方法确认。但如果这个 法定检验方法已经在实验室成功实施了较长时间，且实施过程中未发现该检验方 法不适用，则企业不再需要进

39、行方法的确认。 应当注意，并非所有检验都需要进 行确认，一些通用的检验方法如：pH值测定、干燥失重、炽灼残渣等可根据情 况无需确认。.问：原辅料和内包装材料的留样时间不超过有效期吗？如果产品放行后二年已超过有效期，是不是只需留样到有效期？答：关于物料的留样，药品生产质量管理规 X （2010年修订）规定：制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样；除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、 气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。如果物料的

40、有效期较短，则留样时间可相应缩短。原辅料留样的目的是为了能够有追溯性， 一旦上市或未上市产品出现问题，企业能够从物料角度查找分析可能产生的原因。问题中的留样如果超出了有效期，由于时间的原因物料性质可能发生了变化，难以达到留样的目的。此时，留样的期限可以相应进行调整，即可只留样到有效期。html新修订药品GMP实施解答（三十三）.问：成品的某项项目检验结果可以引用其中间产品的检验数据和结果吗？例如，片剂 在压片后进行内包装，压片结束后检测鉴别、含量均匀度等理化项目，而内包装之后仅取 样检测微生物限度，最后成品放行的检验报告数据采用压片之后的理化项目数据和内包装 之后的微生物限度数据，这样做是否可

41、行？答：放行，系指对一批物料或产品进行质量评价，作出批准使用或投放市场或其他决 定的操作。一般情况下，如果企业对成品进行质量评价，能够确认中间产品的关键质量属 性到成品时未发生变化，中间产品的检验结果能够代表成品放行前的检验结果，则可以引 用中间产品的检验数据和结果。企业如果采用这种方式，则必须对中间产品的关键质量属性到成品状态时的变化情形 进行科学研究或评价，确保中间产品的检验数据能够代表最终包装完成的成品。应当注意， 并非所有中间体的关键质量属性到最终放行时都不会产生变化。.问：原料药生产所用原料是否也必须每批留样？其留样时间如何确定？答：药品生产质量管理规X （2010年修订）明确要求制

42、剂生产用每批原 辅料和 与药品直接接触的包装材料均应当有留样，并对留样作出了详细要求，而对于原料药则没 有详细规定，但在第十二条（七）中明确规定：物料和最终包装的成品应当有足够的留样， 以备必要的检查或检验。原辅料留样的目的是为了能够有追溯性，一旦上市或未上市产品出现问题，企业能够从物料角度查找分析可能产生的原因。因此，企业还是应当根据其对成品质量影响的情形进行分析，从而决定是否留样、如何留样并形成操作规程。一般而言，原料药生产所用的 起始物料、对原料药质量有直接或关键影响的那些关键物料均应当留样。.问：我们生产最终灭菌的大容量注射剂，从配制到灭菌的时限，工艺规程描述为不 超过12小时，但实际

43、工作中最多也超不过 8小时，那么，12小时的时限是否必须要通过 验证？ 8小时的时限也是否必须要通过验证？答：药品生产质量管理规 X （2010年修订）第五十七条规定：应当尽可能缩短 药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应当根据产品的特性与贮存条件建立 相应的间隔时间控制标准。灭菌工艺的有效性不仅与灭菌参数有关，还与待灭菌物品的微生物负荷量有关。建立 间隔时间控制标准的目的是为了控制待灭菌产品的微生物负荷量，使灭菌工艺能够达到相 应的效果。药液的微生物负荷量会随着时间的延长而增加。企业根据灭菌工艺能力确定可接受的 最大微生物负荷量之后，应根据产品特性和贮存条件考察、建立并控制药液从配

44、制至灭菌 的时间，以控制微生物负荷量在可接受的最大 X围之内。问题中工艺规程规定的时限应当是经过验证的。如果最长的12小时时限已经过验证,根据实际工作情况，在其他条件不变的情形下，将时限缩短至8小时可不再验证。.问：检验人员须经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。是不是药企 的QC只要经过公司内部的岗位培训并考核合格就能上岗，不再需要经过药检或药品监管 部门认可的机构培训后发证上岗？答：药品生产质量管理规 X （2010年修订）对检验人员提出了要求：质量控制 实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操 作相关的实践培训且通过考核。该规X没有强制规定

45、企业的检验人员需经过药检或药监部门认可的机构培训后发证上 岗，其注重的是培训的有效性，企业应确保培训后检验人员检验的准确性。企业可采取理 论培训、实践培训、或者师傅带徒弟等多种方式，也可以采取委托第三方机构进行培训的 方式对检验人员进行培训，但必须注意，培训和考核仅仅是确保检验结果准确性的手段。新修订药品GMP实施解答（三十二）1.问：我们生产的是小容量注射剂。由于配液罐较大而灭菌柜容量有限，因此一批药液灌 封后要分两柜灭菌，灭菌和热原检查均按柜次取样检查，如保证产品生产的追溯性，我们 对产品的批号制定为同一配液罐一次配制的药液为大批号，每一灭菌柜次为亚批号，产品出厂批号是大批号加亚批号的形式

46、，配液之前是大批号，从灭菌开始到灯检再到包装按亚批号分开记录，这样做妥否？答：批号是用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。如何分批， 如何编制批号，如何对批和批号进行管理，企业需要根据自身情况进行分析并自行确定。问题中，企业形成了自己的批号管理系统，能够确保每一个产品批次的生产过程均可 追溯，这样做是完全可以的。但企业应当注意结合自身对批的管理，完善好包括取样、检 验和成品放行等药品生产活动在内的相关 标准操作规程。2.问：公司溶配间中有两个液体罐，一个用于溶解原料，另一个用于中间产品贮存，有可能溶解的与中间贮存的是不同批次的（同时生产两批），这被允许吗？答：两个液体罐同时生

47、产，可能存在的风险是混淆和交叉污染。企业应当结合自身情形对该风险进行评价，如：设备的密闭情况、物料的转运情况、是否同时开盖操作等等，并根据这些情形决定是否采取控制措施从而使风险降低至可接受水平。3.问：为了节约时间，有时我公司生产过程中在中间体检验结果未出之时就开始进行下一 步工序。是否可以不等中间产品、待包装产品的检验结果就进行下一步操作？答：企业在产品生产过程中设置相应的中间体检验项目并进行中间体检验，这是基于 企业对产品和工艺的理解并结合对产品和工艺的控制情况而最终确定的，说明中间体的检 验对下一步的生产有指导作用，能够确保或维持工艺的稳定性。既然设置了中间体检验项目并进行了中间体检验，

48、 企业就应当等待中间体的检验结果, 否则，下一步操作就可能存在质量风险。但是，生产过程中，有时确实出现时间紧任务重的情况，此时，企业可能会考虑承担 下一步可能的质量风险，不等检验结果即进行下一步生产。GMP不推荐采用这种方式。但是，如果这种情形只是偶发，企业能够进行相应科学 的质量风险方面的评价，并按照相应的偏差程序进行批准，也并非被禁止。但如果多次出 现这种情形，则企业需要考虑生产质量管理资源和管理方式能否满足生产和质量管理的要 求。4.问：口服固体制剂生产过程中，由于总混设备体积有限，从而导致批量较小。如果 采取验证的方法，证明产品是均一的，操作步骤：先总混两锅，再分别从两锅中各取一半 再

49、次总混，验证产品是均一的，可以吗？答：药品生产质量管理规 X （2010年修订）规定了批的定义：经一个或若干加 工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原 辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。 在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可 以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。均一性是批的一个关键属性。问题中，企业已经注意到了这个关键属性。但是，采用 问题中所述的解决方式来证明批的均一性则是几乎不可能的。口服或外用的固体、半固体 制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的

50、均质产品为一批。如果不是同 一台设备一次混合，很难保证物料的均一性。另外值得注意的是，并非一台设备一次混合所生产的产品就一定是均一的，尤其是那 些混合之后还需要经历某些工艺步骤才能得到的最终成品。新修订药品GMP实施解答（三H一）1.问：药品GMP要求在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的 生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。那么，高活性物料和产品指什 么样的产品和物料？答：高活性物料和产品，就是具有较高活性的物质，可参考其药物研究资料中的相应 指标来进行评价。企业对产品或物料进行评估之后，应根据评估结果采取相应的控制措施， 以期达到可接受的水平。2.问：

51、我公司有一条生产线生产多个固体制剂品种。每次生产结束后进行清场，由质 量管理部门来最终确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下 次生产开始前，由生产人员对前次清场情况进行确认。这样做是否可以？还是必须由质量 管理部门进行确认？答：药品生产质量管理规X （2010年修订）仅规定了需要在生产结束后进行清 场，并在下次生产前对前次清场情况确认，但没有强制要求必须由质量管理部门进行确认。药品生产质量管理规 X （2010年修订）第一百九十四条规定：”每次生产结束后 应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次 生产开始前，应当对前次清场情况进行确

52、认”；第二百零一条规定：”每批药品的每一生 产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编 号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目与结果、清场负责人与复核人签名。 清场记录应当纳入批生产记录”。实际工作中，企业由于产品和生产质量管理方式不同而对清场工作的风险划分等级不 同。有些企业赋予质量管理部门对生产后的清场情况监督或复核以与生产前对前次清场情 况进行确认的职责，有些企业的这些职责则全部由生产管理部门负责，还有一部分企业将 生产前、生产后的清场确认或复核分别交给生产管理部门和质量管理部门。企业可根据自身产品和生产质量管理方式，确定由哪个部门进行清场情

53、况的确认。但 是，无论由哪个部门执行这些职责，企业均应保证清场的效果。新修订药品GMP实施解答（三十）2013-05-14 中国医药报.问：制剂使用的原料有专家建议一般是按照100%投料，如果特殊情况也可适当提高投料量，但不要超过标示量的上限。如果一种药品的主药标示量很低，是微克级的，在生产中易被活性炭吸附和过滤耗损， 在实际生产过程中投料量可达到标示量的 1.2倍，这样是否合理？有些灭菌降解幅度数大 的原料，我们投料量也达115% ,这是否允许？答：企业应当确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。产品的生产处方应当与注册申报的相一致。本问题中，微克级的主药成分在生产中易 被活性炭吸

54、附和过滤耗损，从而在生产过程中增加生产处方中的主药投料量，以这种方式 来控制产品的标识量很不科学。 企业应针对活性炭和过滤器对该药品的吸附情形进行研究， 也可考虑重新研究生产工艺，但最终必须按 法规要求进行相关注册中报（补充申请）更改 药品生产处方或生产工艺。对于灭菌降解幅度数大的药品，说明该药品的热稳定性较差，应考虑其降解物质是否 会对药品的安全性产生影响，并进行研究，不可以简单增加其生产处方的投料量解决产品 的含量问题总之，企业应在产品前期研究过程中确定大生产的生产处方，如：工艺中是否被吸附，或者是否需要折干折纯投料等等。一般来说，在生产处方和工艺不变的情况下，应严格按 照注册批准的工艺进

55、行生产，如处方工艺有变化，应按要求进行相应的研究、审批或备案 工作。有些企业，为满足市场需求，生产计划部门会将小幅提高计划批量的投料量，来确保成品批量满足市场需求。例如，计划生产 1万片，投料时按照1.02万片的生产处方投料, 这是可以的。.问：我公司生产多种口服固体制剂，现在车间内有一个操作间放置了多台热风循环 干燥炉，为提高生产效率同时又避免交叉污染，我们在同一天分不同时段对不同产品分别 上料和收料生产，这样做是否可行？答：药品生产质量管理规X （2010年修订）第一百八十八条规定：”不得在同一生 产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可 能。”第一百九

56、十七条又列举了多种防止污染和交叉污染的措施。问题中，一个操作间放置了多台热风循环干燥炉，通常情况下干燥工艺的上料和收料 过程尘埃扩散较大，为避免对其他干燥设备（非密闭）的污染或交叉污染，企业采取在同天分不同时段对不同产品分别上料和收料生产的控制措施从一般经验判断，这种控制措施是不够的，产品存在混淆或交叉污染的风险较高。所 以不推荐一个操作间内同时生产不同产品。如果企业坚持采用这种控制方式，应当检查该 方式防止混淆、污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性，例如，是否会与其他产 品混淆，其他产品是否被污染，被污染的水平是否可接受等等。新修订药品GMP实施解答（二十九）1.问：我公司生产中药注射

57、剂（非最终灭菌小容量注射剂），其浓配工序可否放在D级区? 因为制剂所用原料药为非无菌原料（原料药生产级别为 D级），考虑原料药来源级别和浓 配污染风险大，我们拟将浓配布到 D级区，是否可行？答：药品生产质量管理规X （2010年修订）附录一无菌药品中第十三条给出了 无菌药品的生产操作环境示例。C级和D级均为无菌药品生产过程中重要程度较低操作步 骤的洁净区。非最终灭菌产品的无菌生产操作示例中， C级可进行：灌装前可除菌过滤的 药液或产品的配制；产品的过滤。D级可进行：直接接触药品的包装材料、器具的最终清 洗、装配或包装、灭菌。从物料角度来看，如果品种为富营养性的品种，容易长菌，并易形成污染。从微

58、生物 控制角度考虑，企业应该将生产的主要工序至少放在 C级区。从工艺和设备角度来看，如果企业采用密闭程度较高的生产设备，且工艺中有浓配和 稀配，浓配的工艺目的是降低所用原料的微生物、微粒、热原（细菌内毒素）等负荷负， 则可将浓配操作放在D级，但稀配操作应至少放在 C级。总之，企业应当根据产品特性、工艺和设备等因素，综合分析，最终确定无菌药品生 产用洁净区的级别。.问：我公司仅有一个地址，但生产品种较多，受权人可以转受权给其他人吗（长期 或短期）？如果是委托生产，受权人可以转受权给受托方质量人员吗？答：受权人可以转受权给其他人。但是企业必须对转受权人进行相应的培训、考核和 确认工作，以确保其知识

59、和能力，并能有效履行产品放行职责。在委托生产中，委托方质量受权人不可以转授权给受托方质量人员。 产品质量由委托 方负责，委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督，并确保每批产品都已按照 药品 注册的要求完成生产和检验。.问：有些包装材料没有有效期，如何进行操作？有些原 辅料也没有有效期，只注明 复验期是否可以？答：有效期和复验期的确定均依据稳定性试验考察数据而制定。原辅料应当按照有效 期或复验期贮存。对直接接触药品的内包装材料没有有效期的情形，企业应在供应商审计过程中关注内 包材生产商的稳定性考察、留样数据与其历史经验知识，为制定内包材的复验期提供支持。 必要时，可要求内包材生产商对内包材进

60、行相关考察，结合考察数据制定有效期或复验期。对于外包材，药品生产企业关心的往往是包装的牢固程度，以与颜色、字迹等信息， 包材生产商往往没有更多的技术数据，企业可根据历史经验，自行设定相应的有效期或复 验期。对于没有有效期的原辅料，企业应根据物料性质、储存条件、用途、使用的历史情况 来决定该物料的复验期。原辅料复验期原则上应该有稳定性数据支持，也可以根据企业对物料的使用历史经验和相关知识来确定。新修订药品GMP实施解答（二十八）1.问：对于有电子签名日期的自动打印记录、图谱，是否还需要手工签注XX和日期？例如HPLC系统，其系统进入、图谱打印均有权限控制，并经过了确认，该 HPLC图谱还必 须手