高三酰甘油血症性胰腺炎的诊断和降脂治疗策略

1、高三酰甘油血症性胰腺炎的诊断和降脂治疗策略近10余年来，我国居民高三酰甘油血症（hypertriglyceridemia，HTG）的流行率逐年升高，由此而引起的胰腺炎（hyperlipidaemic pancreatitis，HTGP）发病率也随之攀升，已跃升为AP的第二大病因，多个研究显示HTG已占所有AP患者病因的30%。HTGP患者的临床表现和其他病因的AP相似，但病情易重症化和复发，持续性全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和持续性器官功能衰竭的发生率也高于其他病因引起的AP，且发病时血清三酰甘油(triglyc

2、erides, TG）水平与病情严重程度呈正相关。因此，早期降脂治疗可能改善HTGP患者的预后，临床医师应重视早期寻找AP的病因，诊断HTGP后应及时选择合理的降脂方案。一、HTG的流行病学、病因与严重度分级2010年中国一项横断面研究调查了国内不同城市和农村地区的18岁以上居民，发现血脂异常的总体流行率为34.0%，城市和农村地区分别为35.1%和26.3%，男性血脂异常的患病率高于女性（41.9%比32.5%）。2014年一项收集40岁以上人群的横断面调查显示，中国农村和城市成年人血脂异常的患病率达43%，超重、肥胖、中枢性肥胖和糖尿病是血脂异常的常见危险因素。2016年中国东北地区的横断

3、面调查发现，血脂异常的患病率总体达62.1%，其中HTG高达43.9%。上述调查表明中国成人居民的血脂异常和HTG的流行率逐年升高，已超过美国和欧洲的HTG流行率。血清TG的水平受多种环境因素和遗传因素的影响。环境因素和遗传因素可能通过增强TG合成、增加富含TG的脂蛋白的产生以及抑制外周TG脂解和（或）脂蛋白的清除导致HTG。环境因素包括高脂肪饮食、饮酒、活动减少、药物和新陈代谢状态。常见的非遗传性HTG病因包括肥胖、糖尿病或胰岛素抵抗和脂肪营养不良；肝脏疾病，特别是非酒精性脂肪肝；肾病综合征和肾衰竭；内分泌疾病，包括甲状腺功能减退、库欣综合征、肢端肥大、高泌乳素血症和多囊卵巢综合征；妊娠；药

4、物，如噻嗪类利尿剂、受体阻滞剂、非典型抗精神病药、糖皮质激素、雌激素等。遗传性HTG包括单基因遗传性HTG，如家族性异常脂蛋白血症、家族性乳糜微粒(chylomicrons,CM）血症综合征；多基因遗传性HTG，如多因素CM血症综合征、家族性HTG和家族性混合型高脂血症。2012年美国内分泌协会指南将空腹HTG严重度分为正常(TG1.7mmol/L)、轻度(TG 1.72.3mmol/L)、中度(TG 2.322.4mmol/L)。单基因遗传性HTG的血清TG一般轻度升高，中度和重度HTG往往是隐性多基因遗传和环境因素综合影响的结果。二、HTGP的发病机制、临床表现和诊断研究表明，血清TG水平

5、11.3mmol/L的人群中HTGP的患病率约为20%。HTGP发病机制的假说是胰脂肪酶进入胰血管床分解血清TG，产生高浓度游离脂肪酸（free fatty acids，FFAs）引起胰腺腺泡细胞和毛细血管损伤。血液高浓度的CM增加了血液黏度，导致的毛细血管淤积、缺血和酸中毒也损伤胰腺腺泡细胞。笔者所在团队的动物实验研究发现，大颗粒脂蛋白（主要是CM）升高为主的GPIHBP1/小鼠比极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein, VLDL）升高为主的apoc3tg小鼠胰腺坏死更严重，原因是前者血液中的CM比VLDL分解出更多的FFAs，从而引起大面积胰腺坏死。有学者

6、提出血CM过多是诱发HTGP的前提条件，CM持续增多的指标（TG/载脂蛋白B10.6）对识别HTGP发生风险具有很高的灵敏度和特异度。HTGP患者同样急性起病，以持续性上腹痛或全腹痛为主要症状，伴恶心、呕吐等消化道症状。此外血清TG水平越高越易重症化，发生持续性SIRS和持续性器官功能衰竭的风险更高。笔者所在团队的大样本研究发现，HTGP患者的胰腺坏死发生率、持续性器官功能衰竭的发生率和病死率均高于其他病因的AP患者。值得注意的是，32%的HTGP患者出院后会再次复发。笔者所在团队的回顾性研究发现，HTG和酒精病因均是AP复发的危险因素。此外，50%以上的HTGP患者的实验室检查可出现“假性低

7、钠血症”和“假性胰酶正常”。HTGP的诊断首先需符合AP的诊断标准，然后确定AP的病因是否为HTG：当血清TG水平11.3mmol/L时，或血清TG水平5.65mmol/L并排除其他病因后，可判定HTG为病因。三、HTGP的降脂治疗策略HTGP的早期治疗除了液体复苏、镇痛和营养支持等内科综合治疗外，还需快速降脂以阻止HTGP的病情进展。笔者所在团队研究证明，降低血清TG水平可防止HTGP小鼠发生胰腺坏死。快速清除血清TG及过度释放的FFAs可能是HTGP早期治疗的关键靶点，目前的共识是尽快将血清TG降至5.65mmol/L以下。笔者提出需根据患者发病的不同阶段，分别制定HTGP的降脂治疗策略，

8、包括紧急降脂治疗、维持降脂治疗和长期调脂治疗。具体实施策略见图1。1发病72 h内的紧急降脂治疗：由于发病24 h内的血清TG水平与HTGP病情严重程度呈正相关，在发病72 h以内，特别是24 h以内快速降低血清TG水平是阻止病情加重的关键。紧急降脂方案包括药物治疗（胰岛素、肝素等）和血液净化治疗（血浆置换、血液滤过等）两大类。由于72 h内大部分患者有消化道症状或需禁食，而口服药物降脂速度较慢，故此阶段不宜口服降脂药物。胰岛素是所有HTGP患者紧急降脂治疗的一线药物，无论是否合并糖尿病，它都是有效且安全的方案。胰岛素的作用机制是通过上调脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL

9、）的合成及活性，加快LPL分解血清TG为脂肪酸并且被组织氧化利用。研究发现，胰岛素促进胰腺腺泡细胞糖酵解产生ATP，可阻止细胞内Ca2+超载和细胞坏死。肝素促进血管内皮上的LPL释放入血，从而加快血清TG分解，它与胰岛素联合具有协同作用。若无明显禁忌证（如活动性出血、肾功能衰竭等），可短期联合使用治疗重度HTG。低分子肝素比普通肝素出血风险更小，有研究发现它能减少胰腺和全身器官微血栓的形成，改善重症AP的临床预后。笔者所在团队在全球首次开展了一项HTGP降脂治疗的前瞻性随机对照研究，发现胰岛素联合低分子肝素治疗HTGP的降脂速率虽慢于高容量血液滤过，但持续性呼吸衰竭的发生率却显著低于高容量血液

10、滤过，且未发现显著的出血风险和TG水平反弹的不良反应。血液净化包括治疗性血浆置换（therapeutic plasma exchange,TPE）、双重滤过血浆置换(double-filtration plasmapheresis，DFPP)和持续血液滤过。两项病例对照研究显示，使用TPE或DFPP均可以缩短住院时间，特别是针对TG水平56.5mmol/L血液净化包括治疗性血浆置换（therapeutic plasma exchange,TPE）、双重滤过血浆置换(double-filtration plasmapheresis，DFPP)和持续血液滤过。两项病例对照研究显示，使用TPE或DF

11、PP均可以缩短住院时间，特别是针对TG水平56.5mmol/L的HTGP患者。荟萃分析显示TPE和DFPP能有效降低血清TG水平，但尚不确定是否能降低并发症和病死率的发生。最近国内一项倾向性匹配分析发现，DFPP治疗HTGP患者的血清TG下降率快于对照组（使用胰岛素等药物），但持续性呼吸衰竭的发生率却高于对照组。国外有学者认为，DFPP未降低持续性呼吸衰竭发生率的原因是它不能清除有肺毒性的FFAs。血液净化是有创操作，美国血液净化协会(ASFA)建议HTGP患者应个体化应用，而非常规使用。它的不良反应包括导管相关反应（如皮疹、管道堵塞、深静脉血栓形成）、电解质紊乱（如低钙血症、低钾血症）、抗凝

12、剂相关出血和过敏反应。目前建议将血液净化作为二线方案用于胰岛素或联合肝素治疗48 h后血清TG仍持续升高的患者。此外，以下特殊人群血液净化可作为首选方案：TG56.5mmol/L的患者；已知有遗传性HTG（如LPL基因突变）的患者；合并持续性急性肾功能衰竭患者；妊娠期合并重症HTGP的患者。2住院期间的维持降脂治疗：在紧急降脂之后，住院期间仍需持续维持血清TG在5.65mmol/L以下。建议HTGP患者发病3 d内需禁食以加快血清TG水平下降。首次进食或肠内营养时间推迟至发病3 d后，轻症患者可进食低脂肪食物，不能耐受经口饮食者可行肠内营养；肠内营养不耐受的患者，应给予肠外营养，同时监测血清T

13、G水平，当TG升至5.65mmol/L时禁用脂肪乳剂。肝素或低分子肝素使用3 d需停药，因长期使用可导致LPL耗竭和血清TG水平反弹。72 h之后患者消化道症状常得到缓解，可口服降脂药物以维持降脂目标。口服降脂药物包括贝特类、-3脂肪酸和烟酸衍生物。贝特类药物（如苯扎贝特、非诺贝特）通过刺激LPL的释放而降低血清TG水平，对于无LPL基因突变的患者作用显著，但需注意贝特类药物有引起横纹肌溶解或肌病的风险。-3脂肪酸可治疗HTG，它联合贝特类药物比单用贝特类降脂效果更好。-3脂肪酸不良反应较少，孕妇也可安全使用。烟酸类药物如阿昔莫司能使血清TG降低50%，但有皮肤潮红、瘙痒等不良反应。他汀类药物

14、常与贝特类、烟酸或-3脂肪酸联合治疗贝特类药物不能控制的重度HTG。3出院后的长期调脂治疗：HTGP患者出院后容易复发。一项大样本调查研究发现，TG5.65mmol/L的患者发生胰腺炎的风险高于5.65mmol/L的患者。血清TG水平未控制、血糖控制不佳的糖尿病及酗酒是复发常见原因，因此HTGP患者出院后应定期监测血脂，并需长期控制血清TG水平在5.65mmol/L以下，以预防复发。首先改变生活方式，包括限制碳水化合物摄入、进食低脂肪食物、增加体育锻炼、控制体重、戒酒、治疗糖尿病等基础疾病。如血清TG仍持续高于5.65 mmol/L，应服用降脂药，首选贝特类，其次是-3脂肪酸和烟酸衍生物，对于

15、胆固醇升高者服用他汀类降脂药物。如果降脂药物效果不佳应询问家族史，可检测脂质代谢基因以诊断遗传性HTG。新出现的基因疗法为患有遗传性HTG患者提供了长期控制血脂的方案。2012年欧盟批准Glybera用于治疗家族性脂蛋白脂肪酶缺乏症，它是由腺相关病毒载体亚型1（AAV1）携带增强LPL功能的基因，可有效降低血清TG水平和发生AP的风险，但费用高昂。2019年欧盟批准载脂蛋白C-反义寡核苷酸volanesorsen用于治疗家族性CM血症综合征（FCS），在3期临床试验中33例患者每周注射1次volanesorsen，3个月后的TG平均水平下降了77%。依维那单抗（Evinacumab）是一种针对血管生长素样蛋白3的人类单克隆抗体，它于2021年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症患者，使用后血清TG水平可降低76。目前我国尚无上述基因药物，对于确诊的遗传性HTG可考虑服用奥利司他减少肠道脂肪酸吸收来控制血脂。综上所述，临床医师应重视在AP早期寻找病因，当血清TG水平11.3mmol/L时，或血清TG水平5.65mmol/L并排除其他病因后，需考虑HTGP的诊断。HTGP在发病72 h内应给予紧急降脂治疗，胰岛素是一线药物，短期联用低分子肝素可加快降脂速