血液科慢性髓性白血病医学知识

1、慢性髓性白血病Chronic Myelogenous leukemia第1页慢性髓性白血病概述慢性髓性白血病诊断慢性髓性白血病治疗目录123第2页疾病定义疾病特点流行病学发病机制自然病程慢性髓性白血病概述第3页疾病定义什么是慢性髓性白血病慢性髓性白血病是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成恶性肿瘤，亦称慢粒。第4页疾病特点疾病进程慢；外周血粒细胞显著增加伴成熟障碍；嗜碱性粒细胞增多；脾大；绝大多数Ph染色体和/或BCR-ABL基因阳性；多因急变死亡。CML疾病特点第5页流行病学CML占成人白血病15%；全球年发病率为1.6/10万2/10万人；国内流行病学调查显示年发病率为0.36/10万0.55/1

2、0万人；第6页发病机制 费城染色体是由人体第9号和第22号染色体长臂之间，相互交换基因而形成一个截短22号染色体（BCR-ABL融合基因）。基因交换 BCR-ABL融合基因 癌蛋白 激活多条信号通路 造血细胞异常增殖 CML第7页自然病程慢性期（chronic phase，CP）加速期（accelerated phase，AP）急变期（blast phase or blast crisis，BP/BC）6-9个月5-6年3-6个月第8页自然病程慢性期（CP）外周血或骨髓中原始细胞0.10；未到达诊疗加速期或急变期标准。第9页自然病程加速期（AP）符合以下任何一项：外周血或骨髓中原始细胞占0.1

3、00.19；外周血嗜碱粒细胞0.20；第10页自然病程加速期（AP）符合以下任何一项：与治疗不相关连续血小板降低（PLT1 000109/L）；治疗过程中出现Ph+细胞基础上其它克隆性染色体异常（CCA/Ph+）；进行性脾脏增大或白细胞计数增高。第11页自然病程急变期（BP/BC）符合以下任何一项：外周血或骨髓中原始细胞0.20；骨髓活检原始细胞集聚；髓外原始细胞浸润。第12页慢性髓性白血病诊疗诊疗标准临床表现试验室检验预后评定判别诊疗第13页诊疗标准+确诊CML 经典 临床表现 Ph+或 BCR-ABL+第14页临床表现普通症状肝脾大加速期或急变期表现第15页临床表现普通症状CML症状缺乏特

4、异性，患者常见临床表现为乏力、易疲劳、低热、腹部不适、体重减轻等代谢亢进症状。第16页临床表现肝脾大脾大见于90%CML患者，脾大程度与病情、病程、尤其是白细胞计数（WBC）亲密相关，肝大见于40-50%患者。第17页临床表现加速期或急变期表现如出现不明原因发烧、虚弱、骨痛、脾脏进行性肿大、其它髓外器官浸润、贫血加重或出血，以及对原来有效药品失效，则提醒进入急变期。第18页临床表现加速期或急变期表现急变期为CML终末期;多数呈急粒变，其次呈急淋变。第19页试验室检验血象骨髓象中性粒细胞细胞遗传学及分子生物学改变第20页试验室检验血象慢性期，WBC显著升高，多50109/L，可见各阶段粒细胞，晚

5、幼和杆状粒细胞居多，原始细胞2%，嗜酸和嗜碱性粒细胞增多。第21页试验室检验骨髓象增生显著活跃或极度活跃，以髓系细胞为主。慢性期原始粒细胞10%；嗜酸和嗜碱性粒细胞增多。第22页试验室检验骨髓象进展到加速期时原始细胞10%；急变期20%，或原始细胞+早幼细胞50%。骨髓活检可见不一样程度纤维化。第23页试验室检验中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)测定多数慢粒患者NAP缺乏或降低，完全缓解时可恢复正常，复发时又下降。本试验有利于区分类白血病反应及其他骨髓增生性疾病，也可作为估计预后指标。第24页试验室检验细胞遗传学及分子生物学改变Ph染色体是CML主要标志。Ph染色体阴性而临床怀疑CML者，可行荧光

6、原位杂交技术（FISH）或反转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）检测BCR-ABL融合基因。第25页试验室检验细胞遗传学及分子生物学改变实时定量PCR（RQ-PCR）定量分析BCR-ABL融合基因，对微小残留（MRD）动态监测及治疗有指导作用。第26页预后评定当前惯用评分系统包含Skoal、Euro以及EUTOS，当前无明确数据判断三种预后积分系统优劣，不论采取何种预后评定方式，提议对高危患者采取更主动治疗和监测。第27页预后评定许多原因影响CML患者慢性期及生存期。常以临床特征及血液学指标作为预后评分系统。年纪脾脏大小不成熟细胞百分比（%）%血小板计数第28页预后评定Skoal积分公式Exp

7、0.0116（年纪-43.4）+0.0345（脾脏大小-7.51）+0.188（血小板计数700）2-0.563+0.0877（原始细胞-2.1）临床指导意义低危1.2第29页预后评定Euro积分公式0.666（当年纪50岁）+（0.042脾脏大小）+1.0956（当血小板计数1500109/L）（0.0584原始细胞）+0.20399（当嗜碱性粒细胞3%）+（0.0413x嗜酸性粒细胞) x100临床指导意义低危780中危781-1480高危1480第30页预后评定EUTOS积分公式脾脏大小4+嗜碱性粒细胞 7临床指导意义低危87高危87第31页判别诊疗 CML需与类白血病反应、骨髓纤维化（

8、MF）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）及其它原因引发脾大等疾病判别。第32页判别诊疗主要判别依据:CML特征性血象和骨髓象Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因阳性第33页判别诊疗类白血病反应以下特点有利于判别：多有原发病(如感染、恶性肿瘤等)临床表现。中性粒细胞常有中毒颗粒和空泡。主要判别点是类白血病反应NAP反应强阳性，而慢粒常为阴性。第34页判别诊疗骨髓纤维化以下特点有利于判别：骨髓纤维化白细胞计数比慢粒低，大多不超出30 xI09L；血液中幼稚粒细胞百分数较低，NAP反应大多增高，红细胞异形较显著，泪滴形红细胞多见；骨髓活检示纤维组织增生较显著；Ph染色体阴性。第35页判别诊疗慢性

9、粒单核细胞白血病以下特点有利于判别：Ph染色体阴性；骨髓增殖性特点有异常单核细胞增生，且这种细胞有浸润特征。第36页慢性髓性白血病治疗诊疗历史治疗目标疗效评价标准治疗选择 第37页诊疗历史1953199019751865及以后FDA同意达沙替尼、尼洛替尼作为CML-CP患者一线治疗II代TKI达希纳在中国上市伊马替尼临床研发砷剂：历史上第一个CML治疗方法1964 白消安、羟基脲 HSCT1983 干扰素 FDA同意伊马替尼治疗CML19991960s以前，可用治疗方案极少第38页治疗目标CML治疗目标：尽可能降低患者体内白血病细胞（BCR-ABL+）负荷。注：黑点代表患者体内白血病细胞第39

10、页疗效评价标准血液学反应（HR）细胞遗传学反应（CyR）分子学反应（MR）*完全（CHR）血小板450109/L白细胞计数10109/L外周血中无髓系不成熟细胞，嗜碱性粒细胞95%第40页治疗选择干扰素异基因造血干细胞移植靶向治疗化学治疗加速/急变期治疗第41页治疗选择化学治疗1、白消安（马利兰）2、羟基脲（HU）第42页化学治疗白消安（马利兰）烷化剂一个，起效慢，后作用长。用药过量或敏感者小剂量利用会造成严重骨髓抑制，且恢复慢，现已少用。第43页化学治疗羟基脲（HU）是最基础治疗方法，长久维持口服羟基脲，能够保持白白细胞在正常水平，使脾脏缩小，不过不能取得分子生物学缓解。故该药品不能阻止慢粒

11、急变。羟基脲治疗，患者中位生存期为58.2个月。第44页干扰素第一个能使CML患者到达遗传学缓解药品；长久应用可取得细胞遗传学缓解只能缓解不能治愈，需终生不停用药；副作用比较大，患者用干扰素期间可能无法工作；疗效不佳，只对少数患者有效。第45页干扰素适用人群TKI耐药、不耐受且不适合allo-HSCTCML慢性期患者；各种原因暂时无法应用TKI治疗或无法坚持长久使用TKI慢性期患者。第46页异基因造血干细胞移植（allo-hsct）唯一有机会治愈CML治疗方案即使干细胞移植是唯一有机会治愈CML治疗方案，但因为受许多限制原因影响，使得干细胞移植逐步被TKI所取代。第47页异基因造血干细胞移植（

12、allo-hsct）限制性原因：供者起源限制；费用昂贵；移植风险大；移植早期生存质量不高，2-3年内不可工作及正常生活；患者年纪限制（许多中心限制在65岁之前）；第48页异基因造血干细胞移植（allo-hsct）适用人群：1、 新诊疗儿童和青年CML患者；2、慢性期患者假如Sokal评分高危而欧洲骨髓移植登记组（EBMT）移植风险积分2，且有HLA相合供者，可选择一线allo-HSCT治疗；第49页异基因造血干细胞移植（allo-hsct）适用人群：3、对于标准伊马替尼治疗失败慢性期患者，可依据患者年纪和医院考虑行allo-HSCT；4、在伊马替尼治疗中任何时候出现BCR-ABL基因T315I

13、突变患者，首选allo-HSCT；第50页异基因造血干细胞移植（allo-hsct）适用人群：5、对第二代TKI治疗反应欠佳、失败或不耐受全部患者：更换第二代TKI6个月后仍未取得主要遗传学反应者，其12个月取得MCyR以及长生存可能性显著降低，应今早考虑allo-HSCT；6、加速期及急变期患者。第51页靶向治疗甲磺酸伊马替尼（IM）二代TKI第52页靶向治疗甲磺酸伊马替尼（IM）药品介绍：是第一个作用于CML靶向药品。作用机制是经过阻断ATP结合位点选择性抑制BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶活性，抑制细胞增殖并诱导其凋亡。第53页靶向治疗甲磺酸伊马替尼（IM）适用人群：第54页靶向治疗二代TKI主要药品有：尼洛替尼（nilotinib）、达沙替尼（dasatinib），博舒替尼（bosutinib）。第55页靶